GVHD nach allogener Stammzelltransplantation die Zähmung der nützlichen Bestie

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1 GVHD nach allogener Stammzelltransplantation die Zähmung der nützlichen Bestie Prof. Dr. Peter Dreger Innere Medizin V Universitätsklinikum Heidelberg

2 Hämatopoetische Stammzellen Hämatopoetische Stammzellen: - Quelle der Blutbildung - Befinden sich üblicherweise im Knochenmark Hämatopoetische Stammzellen sind nicht zu verwechseln mit Embryonalen Stammzellen!

3 Hämatopoetische Stammzellen

4 Stammzelltransplantation (SZT) = Übertragung blutbildender Stammzellen nach Zerstörung der Knochenmarkfunktion

5 Stammzelltransplantation: wozu?

6 Hämatopoetische Stammzellen: Bedeutung für die Blutbildung Zellen (thrombopoetisch) Vorläuferzellen: (myeloisch) (rot) un Vorläuferzellen Stammzelle

7 Hämatopoetische Stammzellen: Proliferationsaktivität Zellen (thrombopoetisch) Vorläuferzellen: (myeloisch) (rot) un Vorläuferzellen Stammzelle

8 Tumor mit hoher Proliferationsaktivität: Z.B. Standard-Risiko-AML Zellen (thrombopoetisch) Vorläuferzellen: (myeloisch) (rot) un Vorläuferzellen Stammzelle

9 Tumor mit hoher Proliferationsaktivität: Hochdosis-Chemo Zellen (thrombopoetisch) Vorläuferzellen: (myeloisch) (rot) Hochdosis Chemoth. un Vorläuferzellen Stammzelle

10 Tumor mit hoher Proliferationsaktivität: Wirkung von Hochdosis-Chemo Zellen (thrombopoetisch) Vorläuferzellen: (myeloisch) (rot) Chemoth. Hochdosis un Vorläuferzellen Stammzelle

11 Tumor mit mittlerer Proliferationsaktivität: Z.B. Myelom Zellen (thrombopoetisch) Vorläuferzellen: (myeloisch) (rot) un Vorläuferzellen Stammzelle

12 Tumor mit mittlerer Proliferationsaktivität: Hochdosischemo + autologe Transplantation Zellen (thrombopoetisch) Vorläuferzellen: (myeloisch) (rot) un Vorläuferzellen Stammzelle

13 Tumor mit mittlerer Proliferationsaktivität: Hochdosischemo + autologe Transplantation Zellen (thrombopoetisch) Vorläuferzellen: (myeloisch) (rot) un Vorläuferzellen Stammzelle

14 Woher neue Stammzellen nehmen? autologe SZT - Stammzellen kommen vom Patienten selbst

15 Wie kann man Stammzellen für die Transplantation gewinnen? - direkt aus dem Knochenmark - aus dem Blut, nachdem durch Gewebshormone (Neupogen, Granocyte) Stammzellen aus dem Knochenmark ausgeschwemmt wurden

16 Tumor mit mittlerer Proliferationsaktivität: Hochdosischemo + autologe Transplantation Zellen (thrombopoetisch) Vorläuferzellen: (myeloisch) (rot) un Vorläuferzellen Stammzelle

17 Autologe HSCT in Deutschland

18 Aber was tun bei

19 Tumor mit geringer Proliferation / Chemo- Resistenz: MDS, CLL, Hochrisiko-AML, u.a. Zellen (thrombopoetisch) Vorläuferzellen: (myeloisch) (rot) un Vorläuferzellen Stammzelle

20 Tumor mit geringer Proliferation / Chemo- Resistenz: Versagen der auto-sct Zellen (thrombopoetisch) Vorläuferzellen: (myeloisch) (rot) Autologe Chemoth. SCT un Vorläuferzellen Stammzelle

21 Einsatz für die nützliche Bestie!

22 Woher neue Stammzellen nehmen? autologe SZT - Stammzellen kommen vom Patienten selbst allogene SZT - Stammzellen kommen von einem gesunden Spender - auch das Immunsystem wird übertragen!

23 Prinzip der allogenen Stammzelltransplantation Patient Spender Neupogen, Granocyte 4 Tage Leukapherese (1-3x) Hochdosistherapie + Immunsuppression Tieffrieren -196 C SZ-Übertragung Knochenmarksaplasie Erholung der Blutbildung nach 2-3 Wochen

24 Folge der allogenen SCT: Genetischer Chimärismus Chimäre: Fabelwesen der altgriechischen Mythologie Chimäre von Arezzo, 4. Jh. V. Chr. Chimärismus: Vorhandensein von Zellen mit dem genetischen Muster verschiedener Individuen in einem Individuum

25 Folge der allogenen SCT: Genetischer Chimärismus Chimäre: Fabelwesen der altgriechischen Mythologie Chimäre von Arezzo, 4. Jh. V. Chr. Chimärismus: Vorhandensein von Zellen mit dem genetischen Muster verschiedener Individuen in einem Individuum Nützliche Bestie!

26 Wie wirkt die allogene HSCT? - über die Hochdosistherapie und das neue Immunsystem! Spender-Immunzellen TCR / HLA I T CD4 APC TCR / HLA I Cytotoxizität TCR / HLA II Patienten-Tumorzellen TU

27 Tumor mit geringer Proliferation / Chemo- Resistenz: MDS, CLL, Hochrisiko-AML, u.a. Zellen (thrombopoetisch) Vorläuferzellen: (myeloisch) (rot) un Vorläuferzellen Stammzelle

28 Konditionierung-Chemotherapie zur allogenen Transplantation Zellen (thrombopoetisch) Vorläuferzellen: (myeloisch) (rot) Chemoth. Reduzierte Chemotherapie un Vorläuferzellen Stammzelle

29 Allogene Transplantation: Effekt des neuen Immunsystems Zellen (thrombopoetisch) Vorläuferzellen: (myeloisch) (rot) un Vorläuferzellen Stammzelle

30 Allogene Transplantation: Spenderstammzellen übernehmen die Blutbildung Zellen (thrombopoetisch) Vorläuferzellen: (myeloisch) (rot) un Vorläuferzellen Stammzelle

31 Allogene HSCT in Deutschland 2010: Total Allotransplantationen

32 Spender: verwandt vs. unverwandt

33 Allo-HSCT: Indikationen DRST gesamt (n = ) Heidelberg (n = 704) ALL CR1 ALL >CR1 AML CR1 AML >CR1 CML MPS/MDS CLL NHL Myelom

34 Das Problem ist

35 die GVHD

36 Akute GVHD (innerhalb der ersten 3 Monate) Leber Haut Darm

37 Chronische GVHD (v.a. bei Ausschleichen der Immunsuppression) Leber Haut Darm

38 Chronische GVHD: Hautbefall

39 Chronische GVHD (v.a. bei Ausschleichen der Immunsuppression) Tränendrüse Mund Leber Lunge Haut Darm Muskeln und Gelenke

40 Chronische GVHD: Befall der Mundschleimhaut

41 Chronische GVHD: Befall der Zunge

42 Gratwanderung (Steuerung des neuen Immunsystems) Immunsuppressiva ( Bremse ): CSA (Sandimmun) Tacrolimus (Prograf) MMF (Cellcept, Myfortic) Sirolimus (Rapamune) Cortison (Decortin) Immunstimulation ( Gaspedal ): Spenderlymphozyten (DLI) Interferon Lenalidomid (Revlimid)

43 Fallbeispiel (Patientin, 67 Jahre): September 2010: Bis Nov. 2010: Dezember 2010: Dez. 10/Jan. 11: Diagnose AML vom Hochrisikotyp. 2x Chemotherapie, Vollremission. Passender Fremdspender gefunden. Rückfall der AML. Chemotherapie -> alloszt. Bis März 2011: Gute Erholung. Vollremission. 100% Spenderchimärismus. Reduktion CSA. April 2011: Rückfall der AML. Stopp CSA.

44 Fallbeispiel (Patientin, 67 Jahre): Mai 2011: Bis Juni 2011: Jetzt: Akuter Schub einer GVHD (Durchfall, Hautjucken, Schwäche) Start CSA + Cortison. Rückbildung der GVHD-Symptome, Besserung des BB, 100% Spenderchimärismus. Reduktion der Immunsuppression Anhaltende Vollremission, gute Lebensqualität! Bei geringer Immunsuppression.

45 Fallbeispiel AML: Verlauf Immunsuppression SZT GVHD Immunsuppression 100 Patientenmuster Spendermuster 50 0 Monat nach SZT: Thrombo /nl % Eos (GVHD)

46 Fallbeispiel CLL: CLL-Zellen (PCR) 1 CLL-Zellen (FACS) 1E+1 1E-1 CSA cgvhd 1E+0 1E PCR 1E-1 1E-3 1E-2 1E-4 1E-3 1E-5 1E Monate nach mini-allo-szt

47 Zusammenfassung Die allogene Stammzelltransplantation beseitigt die Leukämie durch Aktivität des mit übertragenen Spender-Immunsystems. Immuneffekt zu stark -> GVHD Immuneffekt zu schwach -> Rückfall Entscheidend für den Heilerfolg ist die adäquate Steuerung des neuen Immunsystems v.a. durch geeignete Dosierung der Immunsuppression.

48 HD: Gesamtüberleben AML/MDS Effekt Alter 100 % Überleben (n=94) (n=52) (n=69) Monate

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