Pathogenese hämorrhagischer Fieber

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1 Molekulare Mechanismen der Pathogenese bei Infektionskrankheiten Pathogenese hämorrhagischer Fieber Ralf Bartenschlager Abteilung Molekulare Virologie, Hygiene Institut INF 345, 1.OG

2 Was sind hämorrhagische Fieber? Hämorrhagie = Austritt von Blut aus den Gefäßen in das umgebende Gewebe hämorrhagisches Fieber = mit Blutungen einhergehende fieberhafte Infektionskrankheit hämorrhagisches Syndrom = das mit der Hämorrhagie einhergehende klinische Bild Nierenbeteiligung (HF mit renalem Syndrom) Lungenbeteiligung (HF mit pulmonärem Syndrom) charakteristische Symptome Gesteigerte Gefäßpermeabilität Blutdruckabfall Gerinnungsstörungen Zytokinsturm Schocksyndrom

3 Virus-induzierte hämorrhagische Fieber (vhf) beim Menschen Virus Vertreter Vorkommen Nat. Wirt Übertragung Arenaviren Lassa, Junin, Machupo Afrika, Süd- Amerika, USA Nagetiere Nagerexkrete Bunyaviren Rift Valley Fieber, Sandfliegenfieber, Krim-Kongo HF Nach Verbreitung von Vektor (Fliegen, Zecken) Nagetiere Arthropodenbiss Bunyaviren Hantaan, Puumala, Dobrava, Sin Nombre Nach Verbreitung von Wirt (auch Europa) Nagetiere Nagerexrete Filoviren Marburg, Ebola Afrika Affen, persistentes Reservoir unbekannt Kontakt, parenteral Flaviviren Dengue, Gelbfieber Weltweit, bes. Tropen Mensch/Affe Moskito Stechmücken

4 Dengue Virus Struktur Nichtstruktur 5 NS2 NS2 a b C P M E NS1 NS3 NS4 NS4 a b NS5 3 M E Homodimer DEN-Serotypen 1-4 M RNA Genom Nukleokapsid Lipidhülle

5 Dengue Abgeleitet aus dem Afrikanischen ki denga pepo ( Knochenbruch-Fieber ) Verbreitung durch Stechmücken der Gattung Aedes (Aedes aegypti, Aedes alpopictus) häufigste Arbovirose 100 Mio. klinisch manifeste Infektionen/Jahr ca DHF-Fälle/Jahr 40% der Weltbevölkerung lebt in Aedes-endem. Gebiet

6 Transmissionszyklus des Dengue Virus 1. Virusübertragung durch Speichel 1 2. lokale Vermehrung (DCs); Transport in lokale Lk 3. Infektion der Leukozyten und lymphatischen Gewebe 4. hämatogene Streuung (Virämie) Virusaufnahme und Replikation im Darm 6. Infektion der Speicheldrüsen, Replikation und Übertragung 3 4 Erkrankung

7 Klinisches Bild der Dengue Virus-Infektion Akute DV-Infektion primär asymptomatisch Klassisches Dengue Fieber (DF): IZ 3 14 Tage schneller Fieberanstieg (40 C) schwere Myalgien, Arthralgien ( Knochenbruch Fieber ) milde hämorrhagische Symptome (Petechien, GI-Blutungen, Menorrhagien) Tournique Test WHO/TDR/Crump

8 Schwere Verlaufsformen der DV-Infektion: DHF Dengue hämorrhagisches Fieber (DHF): initial ähnlich DF, aber schnelle Verschlechterung, hohes Fieber, vergrößerte Leber, Ascites stark erhöhte vaskuläre Permeabilität hämatologische Auffälligkeiten (Thrombozytopenie; Hämatokritzunahme >20%) vorwiegend bei Zweitinfektion mit heterologem Serotyp 0.2% vs. 2% bei primärer vs. sekundärer Infektion DHF mit Dengue Schocksyndrom (DHF/DSS): ähnlich zu DHF, aber niedriger Blutdruck, Kreislaufversagen WHO/TDR/Crump

9 Pathogenese des DHF/DSS Charakterisiert durch: zumeist hohe Virämie hohe T-Zellaktivierung hohe T-Zellzytokinspiegel (insbes. vasoaktive Mediatoren wie TNF-α) schwere Symptome dominant bei Sekundärinf. mit heterologem Serotyp Mechanismen der Dengue Virus-vermittelten HF Virale Virulenzfaktoren Zelluläre Resistenz Antiköper-vermittelte Steigerung der Infektion Original antigenic sin

10 Virale Virulenzfaktoren Kuba: vor 1981 mehrere Serotypen, kein DHF/DSS 1981 Epidemie mit DHF/DSS: DEN-2 Isolat, vermutlich aus Südost Asien eingeschleppt Venezuela: 1989 Epidemie mit DEN-1, 2, 4; DHF/DSS nur mit DEN-2 Struktur Nichtstruktur 5 NS2 NS2 a b C P M E NS1 NS3 NS4 NS4 a b NS5 3 NT Translation? AS 126 AS 390 Rezeptorwechsel? gesteigerte Rezeptorbindung? Neurovirulenz? Replikation?

11 Zelluläre Resistenz DHF/DSS-Ausbrüche auf Kuba, 1981 und 1997; Senegal 1986: Schwarze deutlich seltener mit schweren Verläufen als Weiße bei gleicher Infektionsrate Haiti Studie, /210 (85%) Schulkinder aus Port-au-Prince mit DEN-Mehrfachinfektionen kein Fall von DHF/DSS aber: hohe Inzidenz (ca. 30%) von DHF/DSS bei US-/UN-Militärpersonal DEN-Virus Resistenzgen bei der schwarzen Bevölkerung? HLA-Polymorphismen?

12 Antikörper-vermittelte Steigerung der Infektion (ADE) DV2 DV4 DV4 DV4 DV2 DV2 Primärinfektion Sekundär infektion vasoaktive Mediatoren (z.b. TNF-α) DEN-2 Ak Monozyten Makrophagen, DCs Schwere Verlaufsformen (DHF, Schock)

13 Antikörper-vermittelte Steigerung der Infektion (ADE) eine durchgemachte DEN-Infektion prädisponiert für DHF mit einem heterologen Serotyp Abfall der maternalen Antikörper korreliert mit geringerem Risiko für DHF zirkulierendes anti-den IgG ist Risikofaktor für DHF DEN-spezifisches IgG kann Infektion in vitro und in exp.-inf. Affen steigern

14 Original Antigenic Sin Dominante Immunantwort gegen Erstinfektion auch bei Sekundärinfektionen Influenza Variante 1 Influenza Variante 2 A B C D Epitop A B C D E F Epitop

15 Welsh & Rothman, Nature Med., 2003 T-Zellantwort nach Primärinfektion

16 T-Zellantwort nach Sekundärinfektion Zweitinfektion mit heterologem Serotyp Expansion wegen Kreuzreaktivität ineffiziente Viruselimination gesteigerte Immunpathogenese (DHF) Inhibition wegen Aktv.-verm. Zelltod Welsh & Rothman, Nature Med., 2003

17 Modell der DEN-Immunpathogenese bei Zweitinfektion DV2 memory DV T8 DV2 Mo Lyse X memory IFN-γ IL-2 TNF-α TNF-β Endothelzellen (Störung der Zell- Zellkontakte) T4 Nach Rothman und Ennis, Virology, 1999 DV DV DV Aktivierung Mo/DC TNF-α TNF-α Komplement DV2 Immunkomplexe

18 Congo,, 2002 Hämorrhagische Fieber ausgelöst durch..

19 Filoviren: Marburg und Ebolavirus Ebola Kindly provided by Dr. Feldmann, Winnipeg, Kanada

20 Eigenschaften des filoviralen HF Filoviren verursachen schwerste Formen des HF Extrem hohe Letalität (bis zu 88%) Infektion charakterisiert durch: Hohe Virusreplikation Gerinnungsstörungen (Thrombozytopenie; Fibrinablagerungen) ausgeprägte Nekrosen vieler Organe (Leber, lymphat. Organe) Störungen des Immunsystems Bevorzugte Infektion von: mononukleären, phagozytären Zellen Endothelzellen Fibroblasten Virusinfektion ist häufig lytisch

21 Faktoren der Pathogenese des filoviralen HF Störungen des Immunsystems ausgeprägte Nekrosen der parafolikulären Regionen in Milz und Lymphknoten Replikation in mononukleären, phagozytären Zellen Induktion der Apoptose von Lymphozyten ohne Infektion ( bystander Effekt ) Verlust von CD8 + T-Zellen Hemmung der innate immunity (VP35) Beeinträchtigung der Endothelzellfunktion durch direkte Infektion und evtl. lytische Replikation durch Freisetzung vasoaktiver Mediatoren

22 Aktivierung von Monozyten und Makrophagen Monocytes Macrophages TNFα TNFα IL IL Kindly provided by Dr. Feldmann, Winnipeg, Kanada EBO Z EBO Z UV MBG MBG UV IL8 gro α MOCK MOCK UV EBO Z EBO Z UV MBG MBG UV IL8 gro α MOCK MOCK UV

23 Freisetzung vasoaktiver Mediatoren aus Filovirus-aktivierten Makrophagen Meerrettich-Peroxidase (upper compartment) hu Endothelzellen lower compartment UV-MBGV 0.35 MBG MBG + anti-tnf-alpha MOCK Mock+ anti-tnf-alpha TNF-α, ng/ml Mock OD hours hours

24 Modell der Filovirus-Pathogenese? Feldmann, Jones, Klenk, Schnittler, Nat.Rev.Immunol,2003, 3: