Überfunktion von Hypophyse oder Nebennieren. Medikamentöse Therapie. Dr. Oswald Ploner Diakonie-Klinikum Stuttgart 22.

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1 Überfunktion von Hypophyse oder Nebennieren Medikamentöse Therapie 22. September 2012

2 Hypophyse als Steuerzentrale Schilddrüse Wasserhaushalt TSH ADH Wachstum GH ACTH LH, FSH Prolaktin Gonaden Nebennieren 2

3 Hypophysenadenome - Funktionelle Klassifikation ACTH GH Prolaktin inaktiv Stalla, Uni-Med

4 Medikamentöse Therapie: Behandlungsziele Normalisierung des Hormonspiegels Rückbildung der Symptome Verkleinerung des Adenoms 4

5 Prolaktinom Schilddrüse Wasserhaushalt TSH ADH Wachstum GH ACTH LH, FSH Prolaktin Gonaden Nebennieren 5

6 Prolaktinom: Fallvorstellung Makroprolaktinom Pat. R.S., w, 50 Jahre Sekundäre Amenorrhoe Estradiol 20 ng/l LH < 0,1 U/l FSH 2,2 U/l Prolaktin 1956 µg/l 6

7 Prolaktinom - Therapieoptionen 1. Wahl: Medikamentöse Therapie Dopaminagonisten - Senkung Prolaktinspiegel - Tumorverkleinerung Operation bei - Medikamenten-Resistenz - Medikamenten-Unverträglichkeit 7

8 Hemmung der Prolaktinbildung durch Dopamin Dopamin 8

9 Prolaktinom Dopaminagonisten 1. Generation: - Bromocriptin ( Pravidel ) - Lisurid ( Dopergin ) 2. Generation: - Cabergolin ( Dostinex ) - Quinagolid ( Norprolac ) 9

10 Dopaminagonisten - 1. Generation Bromocriptin - Beginn 1,25 mg - nach dem Abendessen / vor Schlafen - nach 1 Woche 2 x 1,25 mg - Prolaktin-Kontrolle nach 1 Monat - ggf. langsame Dosiserhöhung - ED 2 x 5 mg / Tag (bis mg / Tag) - bevorzugt bei Kinderwunsch 10

11 Dopaminagonisten - 2. Generation Cabergolin - Beginn 0,25 mg 2 x / Woche - Einnahme mit dem Essen - ggf. Steigerung nach 1 Monat um 0,5 mg / Woche - ED bis 2-3 x 1,5 mg / Woche 11

12 Effekt von Bromocriptin % Uptodate

13 Cabergolin wirkt stärker als Bromocriptin 52% 83% Webster et al., NEJM

14 Größenabnahme bei Makroprolaktinom durch Dopaminagonisten % der Patienten Schopohl, Uni-Med

15 Dopaminagonisten Nebenwirkungen NW führen zu Therapieabbruch oder Dosisreduktion in 5 10 % 15

16 Herzklappenerkrankung durch Cabergolin? Beobachtet bei Morbus Parkinson - hohe Dosen über 3 mg / Tag Risiko dosisabhängig Hyperprolaktinämie / Prolaktinom - keine eindeutigen Hinweise - unklar bei hohen Dosen über lange Zeit Empfehlung: - bei Cabergolin-Dosis über 2 mg / Woche - Herzultraschall alle zwei Jahre Clinical Practice Guideline JCEM

17 Bromocriptin versus Cabergolin Bromocriptin Cabergolin Besser verträglich (weniger Übelkeit) Stärkere Wirkung Einnahme täglich erforderlich kostengünstig längere Erfahrung (Schwangerschaft) Einnahme seltener möglich teuer weniger Erfahrung (Schwangerschaft) Geringere Rezidivrate nach Absetzen 17

18 Therapiedauer Auslassversuch Langsame Dosisreduktion im Verlauf - Prolaktin bleibt normal unter niedriger Dosis (z.b. Cabergolin 0,25 mg/woche) - stabil über mindestens 2 Jahre Kein Adenom mehr sichtbar (MRT) Auslassversuch möglich Kontrollen - Prolaktin alle drei Monate, dann jährlich - MRT wenn Prolaktin über 100 ng/ml Clinical Practice Guideline JCEM

19 Prolaktinom und Schwangerschaft Bromocriptin ist 1. Wahl Cabergolin weniger Erfahrung Medikation beenden sobald SS bekannt Adenom > 2 cm: Operation vor SS? Makroadenom kann in SS wachsen (MRT) - dann ggf. Bromocriptin oder Operation Stillen möglich, wenn Adenom in SS nicht gewachsen Clinical Practice Guideline JCEM

20 Makroprolaktinom, Pat. w, 50 J Prolaktin ng/ml Bromocriptin 7,5 mg Prolaktin Bromocriptin 5 mg 0 Jul 06 Sep 06 Nov 06 Jan 07 Mrz 07 Mai 07 Jul 07 Sep 07 20

21 Makroprolaktinom, Pat. w, 50 J

22 Akromegalie Schilddrüse Wasserhaushalt TSH ADH Akromegalie GH ACTH LH, FSH Prolaktin Gonaden Cortisol 22

23 Akromegalie Medikamentöse Therapie Dopaminagonist - Cabergolin Somatostatinanaloga - Octreotid - Lanreotid Wachstumshormon-Antagonist - Pegvisomant 23

24 Cabergolin bei Akromegalie GH-Spiegel < 2 ng/ml 46 % IGF-1 < 300 ng/ml 39 % Cabergolin 750 Abs et al., JCEM

25 Regulation der Wachstumshormonproduktion GHRH GH-Releasing-Hormon - stimuliert die GH-Produktion SMS Somatostatin - hemmt die GH-Produktion Renner U., Uni-Med

26 Somatostatin wirkt durch Bindung an Somatostatin-Rezeptoren (sst-1 - sst-5) Somatostatin sst-1 sst-2 sst-3 sst-4 sst-5 GI-Trakt Leber Pankreas Nebenniere Gehirn Hypophyse Nebenniere GI-Trakt Pankreas Gehirn Hypophyse GI-Trakt Gehirn Herz Pankreas GI-Trakt Lunge Gehirn Hypophyse GI-Trakt GI-Trakt = Gastrointestinaltrakt 26

27 Somatostatin-Analoga bei Akromegalie Substanz Applikation Biochemische Remission Octreotid s.c. 3 x tgl % - Sandostatin µg Octreotid depot i.m. alle 28 d % - Sandostatin LAR mg Lanreotid s.c. alle 28 d % - Somatuline Autogel mg Chanson et al.,clin Endocrinol

28 Somatostatinanaloga klinische Effekte Verbesserung von - Weichteilverdickung - Karpaltunnel-Syndrom - Schnarchen - Schlafapnoe - Glukose-Stoffwechsel - LV-Hypertrophie Freda, JCEM

29 Somatostatinanaloga Adenomgröße 20 Patienten mit Makroadenom unter Octreotid Bevan et al.,clin Endocrinol

30 Akromegalie Somatostatinanaloga Nebenwirkungen - Übelkeit - Abdominalbeschwerden - Diarrhoe (initial) - Fettresorption im Darm gestört - Blutzuckeranstieg - Gallensteinbildung (25 %) Freda, JCEM

31 Wachstumshormon Antagonist Pegvisomant (Somavert ) Melmed S.,NEJM

32 Pegvisomant (Somavert ) Dosierung mg 1 x tgl. s.c. Normalisierung IGF-1 in 97 % GH-Anstieg ( im Mittel 12,5 µg/l) Größenzunahme HVL-Adenom? (MRT) Anstieg der Leberwerte 32

33 Übersicht Akromegalie Keine Kontrolle Somatostatin-Analogon - Octreotid - Lanreotid Keine Kontrolle Kombinationstherapie Monotherapie Somatostatinanalogon + Cabergolin Pegvisomant Somatostatinanalogon + Pegvisomant 33

34 Morbus Cushing Schilddrüse Wasserhaushalt TSH ADH Wachstum GH ACTH LH, FSH Prolaktin Gonaden Cushing 34

35 Medikamentöse Therapie Morbus Cushing Zielorgan Hypophyse - Dopaminagonisten (Bromocriptin, Cabergolin) - Senkung Cortisolproduktion in % - Somatostatin-Analogon: Pasireotid Zielorgan Nebennieren - Hemmung der Cortisolproduktion (Enzymhemmer / Adrenolytika) 35

36 Pasireotid (Signifor ) bindet stark an SST-5 36

37 Effekte von Pasireotid Senkt ACTH- und Cortisolproduktion Bessert klinische Symptome - Körpergewicht nimmt ab - Blutdruck sinkt - Blutfette sinken - Lebensqualität bessert sich Adenomgröße nimmt um 9,1 % - 46,3 % ab Colao et al, NEJM

38 Colao et al, NEJM

39 Pasireotid - Nebenwirkungen Colao et al, NEJM

40 Pasireotid - Dosierung Beginn mit 2 x 600 µg tgl. subcutan Nach 2 Monaten ggf. steigern auf 2 x 900 µg tgl. Bei Nebenwirkungen Senkung auf 2 x 300 µg tgl. Wenn keine Wirkung nach 2 Monaten, Therapie beenden FachInfo Signifor April

41 Hormonsynthese in der Nebennierenrinde 41

42 Medikamentöse Therapie Cushing Zielorgane Nebennieren Enzymhemmer hemmen Hormonsynthese in NN-Rinde - Ketoconazol (Nizoral ) effektiv in % - Metyrapone (Metopirone ) effektiv in % - Etomidate (Hypnomidate ) rasch und gut wirksam intravenöse Verabreichung nur zur Akuttherapie 42

43 Medikamentöse Therapie Cushing Zielorgane Nebennieren Adrenolytikum Enzymhemmung und direkte Schädigung der NN-Zellen - Mitotane (Lysodren ) effektiv in 80 % bei Cushing nicht besser als Ketoconazol Einsatz v.a. beim NNR-Karzinom Drugmonitoring erforderlich 43

44 Nebennieren - Hormone Cortisol Aldosteron DHEA Rinde Adrenalin Mark 44

45 Hyperaldosteronismus (CONN-Syndrom) 1. Wahl: Operation (Adrenalektomie) Hemmung der Hormonwirkung Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten - Spironolacton (Aldactone ) - Eplerenon (Inspra ) Kalium-sparendes Diuretikum - Amilorid 45

46 Nebennieren - Hormone Cortisol Aldosteron DHEA Rinde Adrenalin Mark 46

47 NN-Adenom mit Adrenalin-Produktion: Phäochromozytom 1. Wahl: Operation (Adrenalektomie) Medikamentöse Vorbehandlung zwingend! - Senkung Blutdruck - Ausgleich Volumenmangel Alpha-Rezeptor-Blocker - Phenoxybenzamin (Dibenzyran ) Viel trinken, viel Kochsalz Beta-Rezeptor-Blocker 47

48 Nebennieren - Hormone Cortisol Aldosteron DHEA Rinde Adrenalin Mark 48

49 La mujer barbuda - Die bärtige Mutter Magdalena Ventura, 52 J Ehemann Felici de Amici Königreich Neapel Gerücht: Bartwuchs in Hochzeitsnacht Historie: Vermännlichung ab 37. LJ Jusepe de Ribera,