GRUNDLAGEN und BAUELEMENTE des IMMUNSYSTEMS Vorlesung 1

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1 Vorlesung Immunologie 6. Semester Humanmedizin 1/6 GRUNDLAGEN und BAUELEMENTE des IMMUNSYSTEMS Vorlesung 1 Einführung 1. Entdeckung des Immunsystems Thukidides Edward Jenner Vakzinierung empirische Immunologie Paul-Ehrlich s Experiment zur Spezifität wissenschaftliche Immunologie 2. Das Nervensystem der Abwehr Vergleichbar dem ZNS kann das Immunsystem ERKENNEN VERARBEITEN ERINNERN REAGIEREN Im Gegensatz zum ZNS ist das Immunsystem aber nicht hierarchisch gegliedert und seine Elemente (Moleküle und Zellen) benötigen für ihre Funktionen meist keine anatomische Fixierung. Dennoch arbeitet es mit höchster Präzision (Spezifität) und Komplexität Grundlagen der Immunologie 1. Immunität und Immunisierung (aktiv/passiv) Immunität kennzeichnet den Schutz gegenüber einer Erregerattacke. Sie wird durch Immunisierung erreicht. Man unterscheidet zwischen aktiver und passiver Immunisierung. Bei der passiven Immunisierung wird das fertige Abwehrsystem in Form von Zellen oder Molekülen übertragen (sofort verfügbar). Bei der aktiven Immunisierung erzeugt der Organismus selbst das geeignete Abwehrsystem (ca Tage Dauer). 2. Die Begriffe Antigen und Antikörper Antigene sind Strukturen (Proteine oder Kohlenhydrate), die von spezifischen Molekülen (Antigenrezeptoren auf Lymphozyten und/oder Antikörper) erkannt werden. Sie besitzen Erkennungsregionen, die als antigene Determinanten oder Epitope (E) bezeichnet werden. Antigene können (müssen) aber nicht) immunogen sein, d.h. eine spezifische Immunreaktion auslösen.

2 Vorlesung Immunologie 6. Semester Humanmedizin 2/6 3. Leistungen des Immunsystems Das Immunsystem unterscheidet spezifisch zwischen Fremd und Selbst und löst eine adäquate Immunantwort aus. Es entwickelt ein Immunologisches Gedächtnis, um besser und schneller reagieren zu können. 4. Angeborene und erworbene Immunität Immunantwort Angeboren Adaptiv Reaktionszeit Sofort/Stunden Tage Spezifität Begrenzt und fixiert Hoch und dynamisch Gedächtnis nein ja Reaktionstyp bei Zweitkontakt Identisch mit Primärantwort Rascher und stärker als Primärantwort Das phylogenetisch ältere angeborene oder natürliche Immunsystem ist sofort verfügbar und wehrt Erreger ab, bis die effektivere spezifische Immunantwort ausgebildet, d.h. erworben und angepasst (adaptiert) ist. Das spezifische Immunsystem interagiert mit vielen unspezifischen (akzessorischen) Abwehrmechanismen der angeborenen Immunität und nutzt sie. 5. Bauelemente des Immunsystems Die wichtigsten zellulären Elemente des spezifischen Immunsystems sind B- und T-Lymphozyten mit ihren Rezeptoren. Sie unterscheiden sich in ihrer Funktion und der Art der Antigenerkennung. Daneben gibt es viele weitere akzessorische Zellen und Funktionsmoleküle. 6. Das Immunsystem als Baukasten Immunzellen Akzessorische Zellen Spezifische Antigenerkennung Steuerung des Immunsystems Produktion spezifischer Antikörper Unterstützung der Antigenerkennung Antigenpräsentation Kostimulatorische Signale Effektorfunktionen Lösliche Moleküle Signalgebung und Effektorfunktionen Antikörper, Zytokine, Hormone, Komplementfaktoren, Abgeworfene Rezeptoren

3 Vorlesung Immunologie 6. Semester Humanmedizin 3/6 7. Funktionsstörungen: Defekte und Überreaktionen Überschießende Reaktion Fehlende/schwache Immunantwort Abwehrdefekt Fehlerhafte Selbsttoleranz Korrekte, aber unerwünschte Reaktion Allergie Infektion Tumor Autoimmunität Transplantatabstoßung 8. Evolution des Immunsystems Ein archaisches zelluläres GALT (gut-associated lymphoid tissue) findet sich bereits beim Neunauge (lamprey). B und T-Lymphozyten und ein adaptives Immunsystem mit Antikörperbildung gibt es allerdings erst bei den frühen Gnathostomata (zahntagende Vertebraten) den Knorpelfischen. Zellen des Immunsystems 1. Stammzellen und Hämatopoese Alle Körperzellen entstehen aus pluripotenten Stammzellen. Viele können bereits in vitro gezüchtet werden. Alle Leukozyten entstehen aus multipotenten hämatopoetischen Stammzellen währen der Hämatopoese. Permanent pluripotente Stammzellen bewirken durch ständige Teilung den Nachschub an lymphatischen und myeloischen Vorläuferzellen (self renewal). Dies geschieht zunächst im embryonalen Dottersack, dann in der fetalen Leber und im Erwachsenenalter im Knochenmark. Hierzu ist ein Mikromilieu von Wachstumsfaktoren und Stromazellen erforderlich. Stammzellen können andere Organe besiedeln und wenige Zellen genügen für die Repopulation. Wichtigster Oberflächenmarker für hämatopoetische Stammzellen ist CD34.

4 Vorlesung Immunologie 6. Semester Humanmedizin 4/6 2. Lymphozyten Größe: Merkmale: Vorkommen: Funktionen: 7-9 mm als ruhende Zelle großer Kern mit dichtem Heterochromatin und schmalem Zytoplasma. Nur B- und T-Zellen tragen spezifische Rezeptoren für Antigen. in allen Geweben (Ausnahme: ZNS) und in der Zirkulation B- und T-Zellen : Spezifische Antigenerkennung und Steuerung der spezifischen Immunantwort durch Antikörper und Zytokine und direkten Zellkontakt über weitere (nicht antigen-spezifische) Rezeptoren. B-Zellen entwickeln sich zu Plasmazellen. B- und T-Zellen können sich zu Gedächtniszellen entwickeln. Natürliche Killer (NK) - Zellen : Wichtige Funktionen im angeborenen Immunsystem, Zerstörung von Tumorzellen, ADCC 3. Mononukleäre Phagozyten (MPS) Größe: Merkmale: Vorkommen: Funktionen: Monozyten 10-20mm Bohnenförmiger plumper Kern, granuläres Zytoplasma mit Lysosomen, phagozytische Vakuolen und Zytoskelettfilamenten In der Zirkulation und nach Übertritt in allen Geweben (Gewebsmakrophagen) Beitrag zur angeborenen Immunität: Phagozytose und Degradation von geschädigten Zellen, Zelltrümmern, Mikroben, Makromolekülen Sekretion von Enzymen, O2-Radikalen, Prostaglandinen - zur örtlichen Kontrolle eingedrungener Erreger (Nebeneffekt: u.u. Gewebszerstörung ) Sekretion von Zytokinen (IL-1, TNFa, IL-6) - Rekrutierung von Entzündungszellen - Anregung von Fibroblasten- und Endothelzellwachstum - systemische Effekte (Fieber) Indirekter Beitrag zur spezifischen Immunität: Antigenpräsentation T-Zellaktivierung (Kostimulation) Teilnahme an Elimination von Immunkomplexen (Ag-Ak) durch Phagozytose 4. Granulozyten und Mastzellen Neutrophile Granulozyten - Phagozyten Eosinophile Granulozyten - Parasitenabwehr, (Phagozyten) Basophile Granulozyten - Freisetzung Histamin/biogene Amine - Allergie Mastzellen - Freisetzung Histamin/biogene Amine - Allergie

5 Vorlesung Immunologie 6. Semester Humanmedizin 5/6 5. Dendritische Zellen (DC) Dendritische Zellen (DC) besitzen eine ähnliche Morphologie, differieren aber in Bezug auf Herkunft, funktionelles Potenzial und im Vorkommen. Langerhans DC und interdigitierende DC sind die potentesten Antigenpräsentierenden Zellen. Follikuläre DC B-Zellregion im LK - CR1 - Langerhans DC Epidermis MHC II CR1 FcγR Interdigitierende DC T-Zellregion im LK MHC II - - Interstitielle CD Myeloide DC Lymphoide DC Organe des Immunsystems 1. Primäre und sekundäre lymphatische Organe Primäre (generative) und sekundäre (periphere) lymphatische Organe sorgen für die Ausbildung der Immunzellen und die Organisation der Immunantwort gegenüber Antigen, das (1) enteral z.b. über die Nahrung (2) dermal über die Haut (3) hämatogen oder lymphogen aufgenommen und transportiert werden kann. 2. Übersicht zum lymphatischen Gewebe Lymphatisches Gewebe besteht aus Lymphozyten, Epithel- und Stromazellen. Lymphatische Organe sind streng organisiert (Thymus, Lymphknoten, Milz); in lymphatischem Gewebe (z.b. in den Schleimhäute) finden sich hingegen nur wenige organisierte Ansammlungen von Lymphozyten. Sie sind über das gesamte Gewebe verteilt. In den primären (zentralen) lymphatischen Organen werden Lymphozyten aus Stammzellen (Lymphopoese) gebildet und differenzieren zu immunkompetenten Zellen. Danach verlassen sie das Organ und wandern in die Peripherie. Thymus T-Zellen Knochenmark (Vögel: Bursa Fabricii) B-Zellen Fetale Leber (nur während der fetalen Entwicklungsphase) In den sekundären lymphatischen Organen in der Peripherie finden spezielle Zellkontakte statt, als Grundlage für antigen-abhängigen Immunantworten und die Differenzierung der Lymphozyten zu Effektorzellen. Milz Lymphknoten BALT bronchial-associated lympoid tissue GALT gut-associated lympoid tissue MALT mucosal-associated lymphoid tissue z.b. Peyer-Plaque vermutlich auch im Knochenmark

6 Vorlesung Immunologie 6. Semester Humanmedizin 6/6 3. Zellreifung und Zellwanderung Im Knochenmark gebildete Stammzellen wandern hämatogen zum Thymus und verlassen diesen als reife, immunkompetente T-Zellen. Reife, immunkompetente B-Zellen wandern aus dem Knochenmark hämatogen aus und verteilen sich im Körper. High Endothelial Venules (HEV) HEVs bilden die periphere Verbindungszone zwischen Gefäßsystem und Gewebe bei der Lymphozytenrezirkulation in den postkapillären Venolen der Lymphknoten (nicht in der Milz). Die Lymphbahnen sammeln afferent Lymphozyten aus dem Gewebe und führen sie über den Ductus thoracicus in die linke A. subclavia und über den Ductus lymphaticus dexter in die rechte A. subclavia. 4. Lymphknoten Antigen erreicht hämatogen oder lymphogen den Lymphknoten. Im Cortex entwickeln sich aus Primärfollikeln (Ansammlung ruhender B-Lymphozyten) nach Antigenstimulation die Sekundärfollikel (sogenannte Keimzentren) mit aktivierten B-Zellen. Zwischen den Follikeln und im Paracortex überwiegen T-Zellen, denen dort Antigen präsentiert wird. In der Medulla bilden sich Markstränge aus Lymphoblasten und Plasmazellen. 5. Mucosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe (MALT) Die Schleimhäute des Gastrointestinal-, Respirations-, und Urogenitalsystems bedecken zusammen eine Fläche von ca. 400 qm. Sie können Eintrittspforten für mannigfache Erreger sein und werden durch das MALT (mucosal-associated lymphoid tissue) geschützt. Häufige Bezeichnungen 1. Abkürzungen für wichtige Moleküle Immunglobuline Ig Interleukine IL Interferone IFN Rezeptoren R z.b.: FcγR = Rezeptor für konstantes (c) Fragment der γ Kette von IgG 2. Cluster of Differentiation (CD) Die CD-Nomenklatur fasst Gruppen monoklonaler Antikörper zusammen, die das gleiche Zelloberflächenmolekül erkennen. Dieses bezeichnet man mit CD und einer fortlaufenden Zahl. Die Verfahrensweise des clustering erlaubt es, durch vergleichende Statistik Moleküle zu erkennen, ehe sie mit molekularbiologischen Methoden eindeutig nachgewiesen werden.