Schilddrüsenerkrankungen Schilddrüsenknoten

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1 Vorlesung Innere Medizin / Endokrinologie 27. Mai 2011 Schilddrüsenerkrankungen Schilddrüsenknoten Matthias Schott Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

2 Epidemiologie Knotenstruma ~ Neuerkrankungen/Jahr in USA, in Europa, in Deutschland (entspricht ~30 Fälle pro 1 Mio Einwohner)

3 Diagnostische Möglichkeiten Anamnese Untersuchung Sonographie Labordiagnostik Szintigraphie Feinnadelpunktion Röntgen Thorax Trachea Zielaufnahme Computertomographie...

4 Ultraschallkriterien Beurteilung: Echotextur Begrenzung Kalzifikation Knotenanzahl Grösse Durchblutung Lymphknoten

5 Farbduplex Sonographie Typ 0: kein sichtbarer Blutfluß Typ 1: geringer intranodulärer Blutfluß Typ 2: Ausgeprägter zirkulärer Blutfluß Typ 3: wie Typ 2 + wenig intranodulärer Blutfluß Typ 4: ausgeprägter intranodulärer Blutfluß mit und ohne a v Fistel

6 Feinnadel Aspirationsbiopsie

7 Schilddrüsenkarzinome Arten: differenzierte Schilddrüsenkarzinome papilläres Schilddrüsen Ca follikuläres Schilddrüsen Ca entdifferenziertes / anaplastisches Schilddrüsen Ca medulläres Schilddrüsen Ca

8 Differenzierte Schilddrüsenkarzinome Therapie Operation: Hemithyreoidektomie bei pt1a Stadium ausreichend ansonsten komplette Thyreoidektomie nachfolgend Radiojodtherapie: Zerstörung von Resttumorzellen mit Ausnahmen von pt1a Tumoren TSH suppressive Therapie mit L Thyroxin: mit Ausnahmen von pt1a Tumoren

9 Assoziation zwischen TSH Spiegel und kardiovaskulärem & Fraktur Risiko Kardiovaskuläre Erkrankungen relatives Riskiko (log) TSH Osteoporotische Frakturen Retrospektive Analyse ( ) schottische Studie N = Personen Hazard Ratio: CV Fraktur >TSH Wert <TSH Wert CV: kardiovaskuläres Risiko Fraktur: osteoporotische Fraktur für niedrig normale TSH Werte kein erhöhtes Risiko nachgewiesen TSH Flynn RW et al., JCEM 2009

10 Prinzipielle Therapieoptionen beim Metastasierten entdifferenzierten SD Ca (Ent )Differenzierte Schilddrüsenkarzinome Frage nach der Radiojod Speicherung Redifferenzierung prinzipiell möglich Chemotherapie bei rasch progredienten Tumoren Multikinase Inhibitor Therapien (Sorafenib)

11 Prognose der metastasierten (ent )differenzierten Schilddrüsenkarzinome Gesamtüberleben Gesamtüberleben in Abhängigkeit der Histologie Gesamtüberleben in Abhängigkeit der Metastasierung Haq M et al., Clin Endocrinol 2005

12 Redifferenzierungstherapie bei fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinomen Patientin: G., I. * Diagnose: follikuläres SD-Ca (02/04) Z.n. 4 x RJT CT: multiple Lungenmetastasen I-131-Teilbereich vom , 48 h n. Appl. Von 3700MBq I-131-NaI; Sicht von anterior Quelle: Dr. H. Hautzel; Forschungszentrum Jülich

13 Redifferenzierungstherapie bei fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinomen Patientin: G., I. * Redifferenzierungstherapie mit Roaccutan über 6 Wochen I-131-Ganzkörper / Teilbereich vom , 72 h n. Appl. von 3700MBq I-131-NaI Quelle: Dr. H. Hautzel; Forschungszentrum Jülich

14 Chemotherapie bei entdifferenzierten Schilddrüsenkarzinomen Therapieart Protokoll Dosis Tag Monotherapie Doxorubicin 75mg/m 2 d1; Wdhl.d22 Doxorubicin 15mg/m2 d1; Wdhl.d8 Komb.-therapie Doxorubicin 60mg/m2 d1; Wdhl.d22-29 Cisplatin 40mg/m2 d1; Wdhl.d22-29 Monotherapie Paclitaxel mg/m2 kont.96h; Wdhl.d22 Komb.-therapie Paclitaxel 90mg/m2 d1,8; Wdhl.d22 Gemcitabine 1000mg/m2 d1,8; Wdhl.d22 Ansprechraten gering (ca %)

15 Multikinaseinhibitoren zur Therapie von entdifferenzierten Schilddrüsenkarzinomen MTK-Typ Ziel Imatinib Sunitinib AMG 706 Sorafenib Vatalanib Pazopanib Vandetanib XL184 etc. KIT, PDGF, BCR-ABL KIT, PDGF, VEGF1-3, FLT3, RET KIT, PDGF, VEGF1-3, FLT3, RET KIT, PDGF, VEGF1-3, Raf, B-Raf KIT, PDGF, VEGF2, EGF, FLT3 KIT, PDGF, VEGF1-3 RET, VEGFR, EGFR KIT, VEGF2, RET, MET

16 Motesanib Diphosphate beim metastasiertem differenzierten SD Ca Maximale prozentuale Veränderung der Summe aller längsten Tumordurchmesser (RECIST Kriterien) (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) mediane Zeit für PR: 15 Wochen; durable SD (mind.) 24 Wochen in 35% Sherman SI, N Engl J Med 2008

17 Sorafenib beim metastasierten differenzierten & medullären SD Ca Patient, 60 Jahre, FTC, 16 Wochen Sorafenib Patientin, 59 Jahre, PTC, 33 Wochen Sorafenib Gupta-Abramson al., J Clin Oncol 2008

18 Typische Nebenwirkungen von vielen Multikinaseinhibitoren (Sorafenib) Gesichtserythem (15%) Hand-Fuß-Hautreaktion (19%) papulöses & vesikulöses Exanthem (bis 28%)

19 Medulläres Schilddrüsenkarzinom Charakteristika gehört zur Gruppe der neuroendokrinen Tumore: wie z.b. Karzinoid Tumore, Phäochromozytom, Nebenschildrüsen Ca s etc. stammt von den C Zellen der Schilddrüse ab sezerniert das Polypeptidhormon Calcitonin Calcitonin Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-NH 2 Normale Schilddrüse Medulläres Schilddrüsenkarzinom Chromogranin A MTC Calciumablagerungen Calcitonin- Färbung (MTC) Calcitonin- Färbung (MTC) Calcitonin- Färbung (MTC)

20 Medulläres Schilddrüsenkarzinom Einteilung & Pathogenese Medulläres Schilddrüsenkarzinom RET-Proto-Onkogen sporadisch hereditär (~50%) (~50%) familiäres medulläres Schilddrüsen Ca multiple endokrine Neoplasie MEN2: MTC Phäochromozytom Primärer Hyperparathyreoidismus Eng, C. N Engl J Med 1996;335:

21 Calcitonin Bestimmung SD-Knoten Calcitonin normal > 10 pg/ml Pentagastrin-Test > 100 pg/ml pg/ml MTC WDH RET- Diagnostik Totale TE + Empfehlung der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE)

22 Prinzipielle Therapieoptionen beim medullären Schilddrüsenkarzinomen einzig kurative Therapieoption: Chirurgische Therapie alternativ: Chemotherapie Multikinase Inhibitoren Nuklearmedizinische Therapieverfahren Immuntherapien

23 Calcitonin und CEA Verdopplungszeiten beim medullären Schilddrüsenkarzinom Metaanalyse Calcitonin CEA von Calcitoninund CEA- Verdopplungszeiten kumul.rezidivfreies Überleben kumul.rezidivfreies Überleben kumulatives Überleben kumulatives Überleben Meijer JAA et al., Clin Endocrinol 2010

24 Vandetanib (Zactima ) beim metastasierten medullären Schilddrüsenkarzinom inhibiert RET, VEGFR, EGFR Phase II Studie n = 30 Patienten progrediente, hereditäre MTC Vandetanib 300 mg/d p.o. 6/20 Patienten mit PR (20%) (Median 10,2 Monate) 16/20 Patienten mit SD (53%) (Median >24 Monate) insgesamt: 73% Ansprechen Wells, S. A. et al. J Clin Oncol 2010

25 Transgenes Tumormausmodell für das medulläre Schilddrüsenkarzinom (MTC) Ret/Cal-Maus RET-Proto-Onkogen , 611, 616, MEN-2A, famil. MTC MEN-2A, famil. MTC famil. MTC famil. MTC MEN-2B Michiels FM et al., PNAS 1997 Histologie (Calcitonin-Färbung) Ret/Cal-Maus (6 Monate alt) C57BL/6 (6 Monate alt) Ösophagus Ösophagus Trachea Trachea

26 Zelltherapie mit Calcitonin als Antigen im transgenen MTC Tiermodell % Tetramer-positive CD8 + T Zellen Tetramer Analysen >6% Tumor Infiltrate mit CD8+ T Zellen Calcitonin-immun. Ret/Cal-Maus anti-calcitonin anti-cd8 0 T1 T2 T3 anti-cd8 Zytotoxizitäts Assay (Cr 51 Freisetzung) 40x Prozent spezifische Lyse Calcitonin-immunis. Mäuse Kontrollprotein-immunis. Mäuse ** 50:1 50:1 5:1 5:1 Effektor- / Tumorzell-Verhältnis Kontollprotein-immunis. Ret/Cal-Maus anti-calcitonin anti-cd8 40x Papewalis C Schott M, Clin Canc Res 2008

27 Zelltherapie im transgenes Tiermodell für das medulläre Schilddrüsenkarzinom Tumorgröße (um) Tumorgröße -74,3% (p < ) Serum-Calcitonin-Spiegel (pg/ml) Serum Calcitonin 6 Spiegel (p = 0.019) 0 Kontrollprotein Calcitonin 1 Kontrollprotein Calcitonin Messung der Tumorgröße (Leica QWin V3) Papewalis C Schott M, Clin Canc Res 2008

28 Zelluläre Immuntherapie bei MTC Patienten Klinische Verlaufsbeobachtung Serum Calcitonin (pg/ml) Serum Calcitonin [pg/ml] ,8% Monate vor Therapiebeginn Serum CEA (ug/l) Serum CEA [µg/l] Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Patient 6 Patient 7-69,7% Monate 13 Monate nach Therapiebeginn

29 Vorlesung Innere Medizin / Endokrinologie 26. Mai 2011 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Vorlesungsmaterial: duesseldorf/endokrinologie bei Rückfragen: matthias.schott@med.uni duesseldorf.de