Pädiatrix erscheint mit freundlicher Unterstützung von

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1 Pädiatrix erscheint mit freundlicher Unterstützung von

2 Philipp, Leo/bmp von Dr. Corinna Volz-Zang Abb. 1: Risikofaktoren für die Entstehung der bei Kindern gemäß den Ergebnissen der PDAY- und Bogalusa-Studie Prof. K. O. Schwab, modifiziert nach [1, 2] Nahm man früher an, dass die ein Problem des Alters ist, zeigen verschiedene Untersuchungen der letzten Jahre, dass sie in Wirklichkeit bereits im Kindesalter beginnt. Diesen Schluss legen jedenfalls Befunde der PDAY-Studie ( Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth ) nahe: In 15 US-amerikanischen Instituten für Pathologie wurden Koronararterien, Aorten und andere Gewebe von mehr als Personen im Alter zwischen 15 und 34 Jahren gesammelt, die zwischen 1987 und 1994 aufgrund äußerer Einflüsse verstorben waren [1]. Bei immerhin 60 Prozent der 15- bis 19-Jährigen wurden Fettstreifen und Plaques in der rechten Koronararterie nachgewiesen. Vergleichbare Ergebnisse lieferte die Bogalusa Heart Study [2]. Hier wurden Autopsien bei 204 Personen im Alter zwischen zwei und 39 Jahren durchgeführt, die ebenfalls durch äußere Umstände (meist Trauma) gestorben waren. Bei allen Personen wurden Fettstreifen in der Aorta nachgewiesen. Fettstreifen in den Koronargefäßen nahmen mit zunehmendem Alter zu, in der Gruppe der Zwei- bis 15- Jährigen waren 50 Prozent davon betroffen, in der Gruppe der 21- bis 39-Jährigen waren es bereits 85 Prozent. Risikofaktoren für im Kindesalter In den beiden Studien wurde nicht nur festgestellt, dass die in der Kindheit beginnt, sondern es wurde auch nach Faktoren gesucht, die diesen Prozess beeinflussen. So waren Rauchen sowie erhöhte VLDL- und LDL-Cholesterinspiegel sowohl positiv mit der Zunahme von Fettstreifen in den Gefäßen als auch mit Intimaschädigungen assoziiert, während erniedrigte HDL-Cholesterinspiegel negativ mit diesen Veränderungen assoziiert waren. Erhöhte HbA 1 c-werte waren zudem mit einer starken Zunahme der Fettstreifen und einer Zunahme von Läsionen in den rechten Koronararterien und der Aorta verbunden.

3 9 Zudem war die mit Bluthochdruck und einer Zunahme des BMI assoziiert. Die in der Kindheit wird also durch dieselben Risikofaktoren beeinflusst wie bei Erwachsenen mit koronarer Herzkrankheit. In Abbildung 1 sind die Risikofaktoren für die Entstehung der bei Kindern gemäß den Ergebnissen der Bogalusa- und PDAY-Studie aufgeführt. Früherkennung bei Diabetikern besonders wichtig Eine Methode, um bereits frühzeitig eine zu identifizieren und quantifizieren, ist die Bestimmung der Intima-Media-Dicke (IMD, s. Kasten). Prof. Dr. Karl Otfried Schwab, Oberarzt und Diabetologe am Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin der Universitätsklinik Freiburg, und Kollegen aus der Abteilung für Sportmedizin verglichen die mittleren und maximalen IMD bei 61 Typ-1-Diabetikern und 28 Kontrollen und stellten fest, dass sowohl die maximale als auch die mittlere Intima- Media-Dicke bei den Diabetikern signifikant erhöht war [3]. Auch in einer Untersuchung von Jarvisalo et al. mit 88 Kindern im Alter von 11 (+/- 2) Jahren wiesen Kinder mit Hypercholesterinämie und Diabetes im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine erhöhte Intima- Media-Dicke auf [4]. Das risiko ist also bei diesen Kindern erhöht. Macht man sich dann noch klar, dass der Diabetes rasant zunimmt und diese Zunahme besonders stark bei Kindern unter vier Jahren ist, wird deutlich, dass dieser Patientengruppe große Aufmerksamkeit geschenkt werden sollte. Häufig bereits mehrere Risikofaktoren Im Februar dieses Jahres haben Schwab und Kollegen eine Auswertung anonymisierter Longitudinaldaten von Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (< 26 Jahre) mit Typ-1-Diabetes aus 195 Diabeteszentren in Deutschland und Österreich publiziert [5]. Zur Auswertung wurden die drei Altersgruppen 0,25 bis 11 Jahre, 12 bis 16 Jahre und 17 bis 26 Jahre gebildet und für die einzelnen Gruppen die Häufigkeit der Risikofaktoren untersucht (s. Abb. 3 und 4). Mehr als die Hälfte der Pa- Die Bestimmung der Intima-Media-Dicke (IMD) ist eine Möglichkeit zur Früherkennung einer fortgeschrittenen (s. auch [9]). Hierzu werden beide Aa. carotis communes in drei standardisierten Positionen, von anterior, lateral und posterior, geschallt. Das Gerät zieht automatisch in jeder Position eine Konturlinie zwischen Lumen und Adventitia, wertet jeweils 100 Bilder aus und errechnet eine maximale und eine mittlere Intima-Media-Dicke. Abb. 2: Bestimmung der Intima-Media- Dicke (IMD) modifiziert nach Prof. K. O. Schwab Abb. 3 und 4: Risikofaktoren Copyright 2006 American Diabetes Association; From Diabetes Care, Vol. 29, 2006, ; Reprinted with permission from The American Diabetes Association

4 10 tienten der verschiedenen Altersgruppen wies zumindest einen kardiovaskulären Risikofaktor auf. Zwei Risikofaktoren fanden sich bei 6,2 bis 21,7 Prozent und drei oder vier Risikofaktoren bei 0,5 bis 4,7 Prozent der Studienteilnehmer. Erhöhte Werte für HbA 1 c und totales Cholesterin sowie ein erhöhter BMI waren die häufigsten Risikofaktoren. Bluthochdruck und Rauchen fanden sich am häufigsten bei männlichen, ein erhöhter BMI, erhöhtes totales Cholesterin und LDL-Cholesterin sowie verminderte HDL-Cholesterinspiegel am häufigsten bei den weiblichen Teilnehmern. Mit dem Alter gibt es eine deutliche Zunahme der Risikofaktoren, und es gibt eine sehr hohe Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren unter den Patienten mit einem Typ-1-Diabetes, die mit einer deutlich erhöhten Mortalität verbunden sind. Sie liegt bei Diabetikern drei- bis elfmal höher als bei der Normalbevölkerung. Trotzdem werden die Patienten ganz selten medikamentös behandelt, fasst Schwab die Ergebnisse zusammen. Obwohl 28,6 Prozent der Patienten eine Dyslipidämie aufwiesen, erhielten nur 0,4 Prozent von ihnen eine medikamentöse Behandlung, und von den 8,1 Prozent der Patienten mit Bluthochdruck wurden nur 2,1 Prozent antihypertensiv behandelt. Zudem war häufig der Blutzucker nicht gut eingestellt. Zwischen ca. 53 und 70 Prozent der Studienteilnehmer hatten einen HbA 1 c > 7,5 Prozent und zwischen ca. 18 und 37 Prozent einen HbA 1 c > 9 Prozent. bei Kindern reversibel? Dabei lassen sich im Kindesalter offenbar durchaus noch arteriosklerotische Veränderungen umkehren. Ein Beispiel wurde von Schwabs Arbeitsgruppe im letzten Jahr publiziert [6]. Ein zwölfjähriger kosovoalbanischer Junge, der mit etwa 18 Monaten einen Diabetes entwickelt hatte, der seither schlecht eingestellt war, hatte ein Moya-Moya-Syndrom und in der Folge einen Hirninfarkt mit Hemiparese entwickelt. Bei der Bestimmung der Intima-Media- Dicke wurde festgestellt, dass der Junge den Gefäßstatus eines knapp 60-jährigen Mannes hatte. Der Junge wurde behandelt und bereits nach anderthalb Jahren hatte sich der Gefäßstatus so weit verbessert, dass er nun mit dem eines 20-jährigen Mannes vergleichbar war. Dies spricht nach Einschätzung von Schwab dafür, dass im Kindesalter arteriosklerotische Veränderungen reversibel sind, während im Erwachsenenalter häufig irreversible arteriosklerotische Befunde vorliegen, die auch durch optimale Behandlung nicht mehr rückführbar sind. (siehe weiter S. 12) Tab. 1: Zielspiegel verschiedener Parameter zur Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes modifiziert nach [7] Parameter HbA 1 c (DCCT-Standard) LDL-Cholesterin HDL-Cholesterin Triglyzeride Blutdruck Body Mass Index (BMI) Zielspiegel 7,5% ohne schwere Hypoglykämie a < 2,6 mmol/l > 1,1 mmol/l < 1,7 mmol/l < 90. Perzentile für Alter, Geschlecht und Körpergröße < 95. Perzentile (nicht fettleibig) Rauchen körperliche Bewegung sitzende Tätigkeit gesunde Ernährung > 1 Stunde moderate Bewegung täglich < 2 Stunden pro Tag eine dem normalen Wachstum angemessene Kalorienzufuhr; Fett < 30% der Kalorienzufuhr, gesättigte Fettsäuren < 10% der Kalorienzufuhr, Ballaststoffzufuhr g/tag, verstärkte Aufnahme von frischem Obst und Gemüse a Wenn ein erhöhtes Risiko schwerer Hypoglykämien besteht, können bei Krabbelkindern und Vorschulkindern < 6 Jahren mit HbA 1 c < 8,5% und Schulkindern zwischen 6 und 12 Jahren mit HbA 1 c < 8,5% höhere Zielspiegel sinnvoll sein. DCCT = Diabetes Control and Complications Trial

5 11 Fragen an Prof. Dr. Karl Otfried Schwab, Oberarzt und Diabetologe an der Universitätskinderklinik Freiburg Pädiatrix: Die kardiovaskulären Risiken bei Erwachsenen sind lange bekannt. Bei Kindern scheint weniger danach geschaut zu werden. Warum? Prof. Dr. Schwab: Das liegt möglicherweise daran, dass man in der Kinderheilkunde auf Surrogatparameter für die wie die Intima-Media-Dicke (IMD) angewiesen ist. Wenn ich darüber berichte, dass die schon sehr früh im Kindesalter beginnt und man früh etwas dagegen unternehmen sollte, wird mir entgegengehalten, woher ich wissen will, dass die Kinder mit der erhöhten IMD auch diejenigen sind, die eher einen Schlaganfall und einen Herzinfarkt bekommen. Hierzu gibt es einige Arbeiten, z. B. die von O Leary (N Engl J Med 1999; 340: 14-22), der bei Erwachsenen gezeigt hat, dass es umso mehr Schlaganfälle und Herzinfarkte gibt, je höher die IMD ist. Man muss meiner Meinung nach akzeptieren, das die IMD ein aussagekräftiger Surrogatparameter für die Entwicklung einer ist. Und wenn man es schafft, die IMD zu reduzieren, dann schenken wir den Patienten möglicherweise viele Jahre ihres Lebens. Pädiatrix: Die Ergebnisse der DPV-Studie mit immerhin fast Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes sind erschreckend. Werden die Ergebnisse zu entsprechenden Therapieempfehlungen führen? Prof. Dr. Schwab: Im Rahmen der Auswertung der DPV-Daten möchten wir diese umfangreichen Daten nutzen, um für die unter 18-Jährigen für Gesamtcholesterin, LDL-, HDL-Cholesterin usw. Perzentilenkurven zu erstellen. Wir haben bereits gesehen, dass es hier Geschlechtsunterschiede gibt, so dass es z. B. sinnlos ist, für Jungen und Mädchen genau dieselben Zielgrenzen zu formulieren. Außerdem sind die Werte altersabhängig, so dass es notwendig ist, für die verschiedenen Altersgruppen eigene Grenzwerte zu entwickeln. Wir möchten zudem die Werte auch auf den HbA 1c -Wert beziehen, um Perzentilen für Patienten mit schlechter Diabeteseinstellung abzuleiten, so dass die nationalen Expertengremien dann beispielsweise festlegen können, dass ein Patient mit schlechtem HbA 1c -Wert, der mit seinen Lipidparametern beispielsweise über der 90. oder 97. Perzentile liegt, sofort medikamentös behandelt werden sollte. Natürlich müsste trotzdem auch versucht werden, den HbA 1c -Wert zu verbessern. Pädiatrix: Die Reversibilität der Intima-Media-Dicke bei dem kosovoalbanischen Kind könnte ja die Vermutung nahe legen, dass es ausreichend ist, erst bei älteren Kindern mit einer medikamentösen Behandlung der Risikofaktoren zu beginnen. Wie stehen Sie dazu? Prof. Dr. Schwab: Davon halte ich nichts, da wir nicht wissen, ob man wirklich bei jedem Patienten die IMD so zurückführen kann wie bei diesem einzelnen Patienten. Es muss versucht werden, eine Verdickung der IMD zu verhindern. Wir müssen die Kinder viel früher als Risikopatienten erkennen dies können wir gut über die IMD machen und wenn wir sie erkannt haben, müssen wir sie auch behandeln, weil die Rückführbarkeit der IMD im Kindesalter offensichtlich besser ist als bei Erwachsenen. Pädiatrix: Wie behandeln Sie Kinder mit erhöhten Risikofaktoren? Prof. Dr. Schwab: Die Diabeteseinstellung sollte optimiert und ein Bluthochdruck bzw. erhöhte Cholesterinwerte müssen behandelt werden. Wenn Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen nicht ausreichen, ist es meiner Meinung nach unerlässlich, auch medikamentös zu behandeln. Seit März 2004 steht für Kinder ab acht Jahren als HMG-CoA-Reduktase-Hemmer das Pravastatin zur Verfügung. Atorvastatin hat in Deutschland zwar keine Zulassung, jedoch eine FDA-Empfehlung ab zehn Jahren in einer Dosierung von 10 mg. Diese 10 mg haben in etwa dieselbe Potenz, Cholesterin zu senken, wie 40 mg Pravastatin. Für Kinder, die eine stärkere HMG-CoA-Reduktase-Senkung benötigen, ist Atorvastatin sicherlich ein wirksames Präparat. Eine gute Alternative zu den Austauscherharzen ist meiner Meinung nach der Cholesterin-Aufnahmehemmer Ezetimib. Er ist besonders gut für die Kombination mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern geeignet, weil er nahezu die Wirkung verdoppelt, so dass Statine eingespart werden könnten und man in Dosisbereichen bleibt, die für Kinder ungefährlich sind. Ezetimib ist ab dem 10. Lebensjahr zugelassen.

6 12 Unbedingt behandeln Literatur Diese Ergebnisse lassen eigentlich nur einen Schluss zu: Die Risikofaktoren von Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes sollten konsequent behandelt werden. Wie Prof. Knut Dahl-Jorgensen im letzten Jahr in Diabetologia schrieb, gehören zu einer wirksamen Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen sowohl Lifestyle-Modifikationen als auch die vollständige Umsetzung bestehender Behandlungsleitlinien [7]. In Tabelle 1 und 2 sind Zielspiegel verschiedener Parameter zur Verhinderung kardiovaskulärer Erkrankungen sowie Grenzwerte verschiedener Parameter zur Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes aus dieser Arbeit gezeigt. Ebenfalls 2005 wurde ein Statement der American Diabetes Association zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes publiziert [8]. Nachdem deutlich geworden ist, dass wie auch bei Erwachsenen unbehandelte Risikofaktoren bei Kindern zu einer fortschreitenden führen, sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um bei Kindern und Jugendlichen Risikofaktoren frühzeitig zu erkennen und zu behandeln. Besondere Aufmerksamkeit müsste dabei Kindern mit Diabetes mellitus geschenkt werden gerade bei ihnen sollte man früher an später denken, da sie von vorneherein ein erhöhtes Risiko für eine besitzen. 1. Zieske A W et al.: Natural history and risk factors of atherosclerosis in children and youth: the PDAY study. Pediatr Pathol Mol Med Mar-Apr; 21(2): Review 2. Berenson GS et al.: Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. The bogalusa Heart Study 3. Schwab KO et al.: Risikofaktoren für eine bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes mellitus. Pädiatrische Praxis (2005); 66: Jarvisalo MJ et al.: Increased aortic intima-media thickness: a marker of preclinical atherosclerosis in high-risk children. Circulation Dec; 11; 104/(24): Schwab KO et al.: Spectrum and prevalence of atherogenic risk facotrs in 27,358 children, adolescents, and young adults with type 1 diabetes: cross-sectional data from the German diabetes documentation and quality management system (DPV). Diabetes Care Feb; 29(2): Krebs A et al.: Adult-like but regressive increase of intima-media thickness and roughness in a child with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes Sep; 6(3): Dahl-Jorgensen K et al.: Atherosclerosis in childhood and adolescent type 1 diabetes: early disease, early treatment? Diabetologia Aug; 48(8): Silverstein J et al.: Care of children and adolescents with type 1 diabetes: a statement of the American Diabetes Association. Diabetes Care Jan; 28(1): Review 9. Schmidt-Trucksass A et al.: Computerized analysing system using the active contour in ultrasound measurement of carotid artery intima-media thickness. Clin Physiol Sep; 21(5): Tab. 2: Vorgeschlagene Grenzwerte für verschiedene Parameter, ab denen zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen Kinder und Jugendliche mit Typ-1-Diabetes behandelt werden sollten modifiziert nach [7] Grenzwert Blutdruck > 90. Perzentile gemäß Alter, Geschlecht und Größe Blutdruck > 90. Perzentile trotz Lebensstil-Intervention Blutdruck > 95. Perzentile LDL-Cholesterin > 2,6 mmol/l LDL-Cholesterin > 4,1 mmol/l und keine weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren LDL-Cholesterin > 3,4 mmol/l und ein oder mehrere weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren Art der Behandlung Lebensstil-Intervention ACE-Inhibitoren a Lebensstil-Intervention und ACE-Inhibitoren Ernährungs-Intervention Statine Statine a ACE-Inhibitoren gelten als Mittel der ersten Wahl, jedoch können auch Angiotensin-II-Rezeptorenblocker, Diuretika oder Betablocker indiziert sein.