Demenz Medikamentöse Therapie. Zercur Hannover, 2013 K. Hager

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1 Demenz Medikamentöse Therapie Zercur Hannover, 2013 K. Hager

2 Therapie Therapiekonzepte bei Demenz medikamentöse Therapie der (internistischen ) Grundkrankheiten der kognitiven Symptome (Antidementiva) leichte bis mittelschwere Alzheimer-Demenz ChEI moderate bis schwere Alzheimer-Demenz - Memantine der nicht-kognitiven Symptome (Neuroleptika, Antidepressiva) nicht-medikamentöse Therapie Aufklärung und Information von Patient, Angehörigen und Bezugspersonen Hinweis auf Institutionen und soziale Hilfen Selbsthilfegruppen, Betreuung, Spezialheime Milieutherapie, konstanter Tagesablauf, gleiche Bezugspersonen Therapieziel konkret formulieren: Zuwendung im fortgeschrittenen Stadium oft wichtiger als Fokussierung auf den kognitiven Leistungsaspekt Ernährung, PEG,. Hager 2

3 Verschlechterung Differentialtherapie nach dem Krankheitsstadium unterschiedliche Symptome, Schweregrade und Therapieschwerpunkte Verlauf über ca. 10 Jahre, je nach Diagnosezeitpunkt Antidepressiva Verbesserung der Kognition Cholinesteraseinhibitoren Neuroleptika Pflege Stimmung Kognitive Funktion Verhalten große individuelle Unterschiede Mobilität Zeit Gauthier (1999); Feldman, Hager Kertesz (2001); Auer et al. (1996); Reisberg et al. (1996); 3 Barclay et al. (1985)

4 MMSE Verlauf bei Demenz Anfangsstadium mittlere Demenz schwere Demenz 24 Kognitive Defizite 20 Verlust der Selbständigkeit Verhaltensauffälligkeiten absolute Pflegebedürftigkeit Jahre nach Gauthier 1996 Hager 4

5 Behandlungsstrategien der Kognition bei Alzheimer-Demenz (AD) Combination MCI Disease Modification Mild AD Symptomatic Moderate AD Severe AD Hager 5

6 Nachweis der Wirksamkeit von Antidementiva: ABC-Analyse activities of daily living CDR-SB-ADL IDDD-CT, DAD cognition ADAS-cog MMSE behaviour CIBIC-plus CDR-SB, NPI Medikamente zur Demenzbehandlung nötig, realistische Messlatte wiss. Anerkennung durch konsentierte Wirksamkeitskriterien kalkulierbare Zulassungskriterien Einbindung von Kompetenzzentren in die Diagnostik und Therapie (NICE) andere medikamentöse Therapiebereiche mit Fortschritten, z.b. neuere Neuroleptika Hager 6

7 Medikamentöse Differentialtherapie nach Ätiologie der dementiellen Erkrankung sekundäre Formen - kausal vaskuläre Demenzen - Risikofaktoren - ASS (vask. Ereign.) neurodegenerative Demenzen Alzheimer-Demenz (AD) leicht bis mittelschwer moderat bis schwer - alle ChEI - Memantine Parkinson-Demenz-Komplex - Rivastigmin (ab ) Lewy-body-Demenz (LBD) - ChEI frontotemporale Demenz (FTD) - SSRI, Neuroleptika, sympt. Mischformen (ca. 8%) - evtl. ChEI? Hager 7

8 Medikamente Aricept 5 mg für 4 Wochen in der Regel abends, bei Bedarf aber auch morgens danach auf 10 mg steigern Aricept evess Reminyl Reminyl retard, 1x8 mg/tag, nach 4 Wochen auf 1x16 mg/tag steigern, ggf. 24 mg/tag Starterpackung: 28x8 + 28x16 mg Reminyl Lösung 4mg/ml Axura, Ebixa mg/tag Starter-Pack Exelon initial 2x1,5 mg alle 2 Wochen 1,5 mg mehr oder alle vier Wochen 3,0 mg mehr Dosen von 6-12 mg/tag wirken besser als 3 mg/tag Exelon Pflaster, 4,6 und 9,5 mg Hager 8

9 Pathophysiologie Wirkungsweise der Cholinesteraseinhibitoren Donepezil: Galantamin: Rivastigmin: Präsynapse AChEI AChEI + Nikotinrezeptoragonist AChEI und BChEI Acetyl CoA + Choline CAT Acetylcholine AChE = Acetylcholinesterase CAT = Choline Acetyltransferase = Acetylcholine N = nicotinisch M = muskarinisch M Rezeptor N Rezeptor B AChE Postsynapse AChE M Rezeptor N Rezeptor Hager 9

10 P A T H O P H Y S I O L O G I E U N D U R S A C H E N Gestörte glutamaterge Neurotransmission 10 Pathologische Aktivierung von NMDA Rezeptoren Auftreten von Demenzsymptomatik Chronische Neurodegeneration Ruhezustand Lernsignal Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ keine Signalwahrnehmung Zerstörte Neurone Erhöhtes Rauschen Signal Rauschen Glutamat Magnesium Hager NMDA-Rezeptor 10

11 Therapie Mittlere Veränderungen vom Ausgangswert* (±SE) *LS mean change NORDIC-Studie (1-Jahresstudie zum Vergleich Donepezil vs. Placebo) - Kognition (MMSE) p=0.053 Donepezil Placebo 12 P< p= Studienwochen p=0.001 Donepezil n = (135) Placebo n = (137) 52 P<0.001 Endpunkt Klinische Verbesserung Ausgangswert Klinische Verschlechterung Hager 11

12 1-Jahresdaten Memantine (CIBIC-Plus: Clinician s Interview Based Impression of Change - plus) Quelle: Information der Firma Hager 12

13 Kontraindikationen und Anwendungsbeschränkungen Nach Fox et al. 2001, Handbuch der Arzneimitteltherapie I Epilepsie Epilepsie KI KI Sick - Sinus - Syndrom Sick-Sinus-Syndrom Schwere Schwere Herz Herz-Kreislaufstörungen - Kardiale Arrhythmien Kardiale Arrhythmien Asthma Asthma / / obstruktive Lungenerkr.. Schwere Störung der Leberfunktion Leberfkt. KI KI KI Eingeschränkte Nierenfunktion Eingeschränkte Nierenfunktion /KI Eingeschränkte Leberfunktion Eingeschränkte Leberfunktion /KI keine Einschränkungen; Anwendungsbeschränkung; KI Kontraindikation Hager 13

14 Beurteilung der Therapie (mod. nach Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, 3. Auflage, 2004) Therapiekontrolle: - nach 12 Wochen Kriterien: - subjektive Angaben des Patienten - Informationen der Bezugspersonen - klinische Einschätzung - Testergebnisse (MMSE etc.) Besserung: - Fortsetzen der Behandlung, - Bewertung nach weiteren 12 Wochen keine Besserung - Absetzen, Wechsel oder Kombination Eine ausbleibende Verschlechterung über einen längeren Zeitraum gegenüber dem Ausgangsbefund kann ein deutlicher Hinweis für die Wirksamkeit sein Anm.: Objektivieren (Tests oder alltagspraktische Handlungen) Hager 14

15 Frau, 80 Jahre, seit 2 Jahren Gedächtnisstörungen, verlegt viel, kann den Haushalt nicht mehr ohne Hilfe erledigen, abstrakte Sachinhalte werden nicht mehr verstanden; seit der Diagnosestellung Exelon Lösung 2mg/ml 3-1,5-3 ml = mg ein. Test Datum Ref.bereich MWT-B (praemorbider IQ) KAI (Informationsverarbeitung, IQ) Uhrzeichentest (Score) Score 1 Zahlensymboltest (Zeichen...) von 67 Zeichen Zahlenverbindungstest (IQ bzw. Sekunden) altersabhängig Benton-Test (richtige Wiedergaben) von 10 Syndrom-Kurztest SKT (Fehlerpunkte) Fehlerpkte SPM (richtige Aufgaben...) n.m. --- n.m. 12 Aufgaben MMSE (Punkte) Punkte DemTect (Punkte) Punkte D 2 (Aufmerksamkeit/Belastung) Prozentrang Word fluency Test (Zahl der Worte) Norm 42 Hager 15

16 Kontrollen sinnvoll (Frau, auf einen ChEI eingestellt, zwischen 2004 und 2006 keine Kontrolle) Test Datum Referenzbereich MWT-B (praemorbider IQ) KAI (Informationsverarbeitung, IQ) Uhrzeichentest (Score) 3 5 Score 1 Zahlensymboltest (geteilte Aufmerksamkeit, Zeichen...) von 67 Zeichen Zahlenverbindungstest (IQ bzw. Sekunden) 120 sec 117 sec altersabhängig Benton-Test (räuml.-konstr., richtige Wiedergaben) Abbruch Abbruch 10 von 10 Syndrom-Kurztest SKT (Fehlerpunkte) Fehlerpunkte SPM (logisch analytisches Denken, richtige Aufgaben...) Abbruch Abbruch 12 Aufgaben MMSE (Punkte) Punkte DemTect (Punkte) Punkte D 2 (Aufmerksamkeit/Belastung) Prozentrang Word fluency Test (Zahl der Worte) 22 9 Norm 42 Wörter Basisaktivitäten, ADL 0-24 Punkte Instrumentelle ADL 0-30 Punkte Hager 16

17 APP, Sekretasen und die Entstehung von amyloiden Plaques richtig Secretase A P P falsch Secretase Amyloid Extrazellul zellulärraum Aβ 40, Aβ 42 Zell-membran Intrazellul zellulärraum Secretase Gamma-Sekretase spaltet innerhalb der Membran Hager 17

18 Hemmung der Amyloidablagerung Aktive Immunisierung 2002: AN-1792 wurde gestoppt, da es zu Meningoenzephalitiden kam, April 2008: ACC-001 in der Phase II gestoppt, da bei einem Patienten Hautläsionen auftraten. Hager 18

19 Gamma-Sekretase-Hemmer Inhibierung der Gamma- Sekretase derzeit in Erprobung Phase III-Studie Patienteneinschluss in der Gedächtnissprechstunde abgeschlossen Dauer 2 Jahre, Ergebnisse in 2012 zu erwarten Protease complex: APH1, nicastrin, PS1 or PS2 und PEN2 Spaltstelle variabel: ABeta38, 40 oder 42 Die Spaltstelle bestimmt die Pathogenität (Haass C, Selkoe DJ. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(2): ) Hager 19

20 Passive Immunisierung Bapineuzumab monoklonaler Antikörper gegen Beta Amyloid (Wyeth, Elan, Pfizer) Solanezumab - monoklonaler Antikörper gegen Beta Amyloid (Eli Lilly) in Phase II-Studie mit Bapineuzumab kein Effekt bei 234 Alzheimer-Patienten (Wyeth/Elan/Johnson&Johnson), aber in einer post hoc Auswertung positiver Effekt bei Patienten ohne ApoE4-Allel Phase III-Studien für beide Ak starten derzeit auch in der Gedächtnissprechstunde Hannover Infusion alle drei Monate bzw. jedes Monat, Dauer 2 Jahre, Ergebnisse zirka 2013 NW: Hirnschwellung, Mikroblutungen, Allergien Hager 20

21 Besten Dank für Ihre Geduld