Genetische Aspekte bei ZNS-Anomalien

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1 Dr. Max Mustermann Referat Kommunikation & Marketing Verwaltung Odilon Redon, (Ovid Met. XIII, ) Genetische Aspekte bei ZNS-Anomalien PD Dr. med. Ute Hehr Zentrum und Institut für Humangenetik FAKULTÄT FÜR MEDIZIN

2 Walker-Warburg-Syndrom POMT1: p.r514x homozygot Eur J Paediatr Neurol 2007 Pränataler Hydrozephalus + Pflasterstein-Lissenzephalie Balkenagenesie Hirnstamm- und Kleinhirnhypoplasie Augenfehlbildungen Schwerste psychomotor. + mentale Retardierung Epilepsie Letal in ersten 2 Lebensjahren Chang et al., 2009: WWS 26. SSW bei Fukutin-Mutationen

3 Pränatale genetische Diagnostik WARUM? 1. Differentialdiagnostik? Prognose Therapieentscheidungen 2. Individuelle genetische Beratung zu Erkrankungsrisiko und klinischem Spektrum für weitere Kinder Möglichkeiten Pränataldiagnostik oder Präimplantationsdiagnostik Chromosomenanalyse ist nicht genug!

4 COL4A1-assoziierte ZNS-Anomalien postnatal 23. SSW 32. SSW 32. SSW 31. SSW autosomal dominant fakultativ auch Balkenhypoplasie asymmetrische Ventrikulomegalie Porenzephalie/Schizenzephalie Verkalkungen

5 Genetik bei pränatalem Hydrozephalus ca. 1/2000 Geburten assoziierte Fehlbildungen >80%: > 1/3 intracraniell > 2/3 extracraniell Infektionsdiagnostik /Blutung Chromosomenanalyse auffällig ca. 12% Bis zu 25% des isolierten HC bei 46,XY X-chrom. L1CAM-Gen Syndromdiagnostik, z.b. Walker-Warburg-Syndrom Isoliert und unauff. FA Empir. Wiederholungsrisiko 1-4% Bianchi, 2010

6 Neuronale Migrationsstörungen Gestörte Wanderung neuronaler Vorläuferzellen Häufigkeit: 1: Bildgebung: fehlende oder reduzierte Gyrierung, verdickter Cortex Klinik: Epilepsie, mentale Retardierung Pränatal bedeutsam: PVNH Double cortex Klass. Lissenzephalie Pflasterstein-Liss.

7 Fallbeispiel X-chromosomale Lissenzephalie bei DCX-Mutation X-chromosomal dominant (Xq23) Töchter: 50% Double cortex Söhne: 50% klassische Lissenzephalie Cave X-chromosomal dominante Erkrankungen: milde klinische Manifestation bei heterozygoten Müttern

8 Genetik bei klassischer Lissenzephalie frontal betont generalisiert occipital betont XY DCX-Mutationen ca % LIS1-Mutationen ca % TUBA1A-Mutationen ca. 4%

9 De novo-mutationen Tubulin-Gene Tubuline TUBB2B Eigene Kohorte TUBB5 Breuss 2012 TUBG1 Porier, 2013 TUBB3 Porier, 2010

10 Fetale Tubulinopathien Boston, Oktober 2013 Bahi-Buisson et al., Feten mit TOP SSW N=60 TUBA1A TUBB2B TUBB3 Mutationen gesamt MicroLISS + ACC + PCH LISS/LCH ohne Mikrozephalie PMG + ACC ohne Mikrozephalie Schwere Mikrozephalie + Pachygyrie + Kleinhirnhypoplasie > Tubulin-Diagnostik

11 Primäre Mikrozephalie autosomal rezessiv (MCPH) Klinik: OFC < 2SD, pränatal erkennbar 32. SSW (ab 24.SSW) Milde bis schwere kognitive Defizite Fakultativ Epilepsie leicht reduzierte Körpergröße (bis -3SD) Keine extrazerebralen Fehlbildungen Genetik heterogen: Derzeit 7 MCPH-Loci >50% Mutationen in ASPM und WDR62 Passemard et al., 2009, Mahmood et al., 2011 MCPH5 30. SSW (Desir, 2008)

12 Primäre Mikrozephalie, autosomal-rezessiv MCPH1 WDR62 CDK5RAP2 CASC5 ASPM CENPJ vereinfachte Hetero- HCC PMG Schiz Gyrierung topien

13 Wiederholungsrisiko bei Holoprosenzephalie Wiederholungsrisiko Geschwister sporadischer Fall: ca. 13% Odent et al., 1998 Chromosomenaberration 15% 12% 30-50% Syndrom Monogen unklar Cave: immer individuell abhängig von Ätiologie Bei Nachweis genetischer Ursache kann ggf. genetische PND/PID angeboten werden Croen et al., 1996

14 Aneuploidien bei Holoprosenzephalie ~ 31% aller HPE bei Trisomie 13 Dysmorphologie Prenatale Sonographie Gorlin/Cohen, 2010 Bianchi, 2012 T13 T18 T13 T18 Holoprosenzephalie 70% 20% 39% CL/P 63% 36% Micrognathie 66% 96% Microphthalmie 88% 82% Wachstumsretard. 87% 96% 48% 51% Herzfehler 94% 93% 48% 38% Polydaktylie 78% 21% Klumpfuß 89% 9% 21%

15 Strukturelle Chromosomenanomalien bei Holoprosenzephalie 2p21-Deletionen Human Molec Genet 1996 Unbalancierte Translokation 7q Cave Elternuntersuchung Bei elterlicher balancierter Translokation/ struktureller Aberration PND/PID anbieten!

16 Genetik bei Holoprosenzephalie 1. Chromosomenanalyse (24-45% der Lebendgeborenen) 2. Bei nl. Chromosomen Genanalyse Basis: SHH, SIX3, ZIC2, TGIF und MLPA (ca. 26%) oder Array-CGH ggf. weitere incl. Gli2, PATCH1 oder NGS-Panel 3. Humangenetische Beratung zum Wiederholungsrisiko und Familienanamnese sowie Elternuntersuchung incl. Minorzeichen (!) > ggf. hohes Wiederholungsrisiko! Syndromdiagnostik (z.b. Smith-Lemli-Opitz-Syndrom)

17 Wiederholungsrisiko bei Holoprosenzephalie * * * * * * * SIX3:p.Val250Ala heterozygot autosomal-dominant vererbt! Whr Geschwister Genetische Pränataldiagnostik Isolierte HPE, Genetik opb 6-13% Nicht möglich Elterliche Translokation deutlich erhöht Karyotypisierung de novo Gen-Mutation leicht erhöht, <1% auf Wunsch Mutationsausschluss 1 Elternteil Mutation het. hoch: ~20% HPE + Mutationsanalyse + Ultraschall ~15% Mikroform

18 Leuchtende Zukunft NGS-Panelanalyse?? Problem: hohe Häufigkeit von unklassifizierten Varianten in jeder Probe, Für die Vorhersagen zu klinischen Auswirkungen nicht möglich sind!

19 Genetische Abklärung fetale Hirnfehlbildungen 1. bei invasiver Diagnostik immer auch fetale Karyotypisierung 2. Relevanter Anteil praktisch aller fetaler Hirnfehlbildungen ist monogen > bei normalem Karyotyp individuell und befundabhängig Einzelgen-Analyse Ja kurzfristig gezielte Einzelgen-Analyse Prognose- oder Therapierelevant? Nein zunächst Befunde + fetale DNA asservieren 3. Genetische Beratung durch FA/FÄ Humangenetik anbieten 4. Zukünftig zunehmend NGS, ersetzt aber medizinischen Sachverstand nicht!

20 Herzlichen Dank Interdisziplinäre AG Hirnfehlbildungen Regensburg Humangenetik: Pränatalmedizin: Neuropädiatrie: Neuroradiologie: S. Herbst T. Rödl S. Schirmer G. Uyanik (jetzt Wien) U. Germer T. Geis (Kinderklinik Regensburg) U. Schara (Essen) G. Schuierer Selbsthilfegruppe: Lissenzephalie e.v.