Bedingte Wahrscheinlichkeit und diagnostische Tests

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1 Bedingte Wahrscheinlichkeit und diagnostische Tests In diesem Abschnitt wird eine Möglichkeit zur Konstruktion und Bewertung von diagnostischen Verfahren beschrieben. Wichtige Grundlage dabei ist der Begriff der bedingten Wahrscheinlichkeit. Zunächst wird festgelegt, dass die bedingte Wahrscheinlichkeit des Ereignisses unter der Bedingung von als zu berechnen ist. Sind alle Elementarereignisse gleichwahrscheinlich, so gilt ö ö ACHTUNG: Wenn im folgenden Wahrscheinlichkeiten als Quotient zweier Anzahlen eingeführt werden, muss man beachten, dass der Zahlenwert als Schätzung zu verstehen ist. Die Ergebnisse einer Studie zur Begutachtung eines diagnostischen Testes können in der folgenden Vier Felder Tafel zusammengefasst werden: Aufteilung bei der Bewertung eines diagnostischen Tests Test ist positiv Test ist negativ Σ Krankheit liegt vor K a b falschnegativ Anzahl der Kranken a+b Krankheit liegt nicht vor K c falschpositiv d Anzahl der nicht Erkrankten c+d Σ Anzahl der positiven Testergebnisse a+c Anzahl der negativen Testergebnisse b+d a+b+c+d Anzahl aller Beteiligten

2 Zunächst werden die Begriffe zur Charakterisierung eines solchen diagnostischen Testes erklärt: Sensitivität: Ist die bedingte Wahrscheinlichkeit P(T + K) = a/(a+b) Spezifität: Ist die bedingte Wahrscheinlichkeit P(T K ) = d/(c+d) Die Sensitivität, also Empfindlichkeit, des Testes gibt an, welchen Anteil der als krank bekannten Probanden der Test als solche erkennt. Die Spezifität beschreibt, wie spezifisch der Test auf gerade diese, im Blickpunkt der Untersuchung stehende Krankheit reagiert. Es nützt nicht viel, wenn der Test zwar alle Kranken erkennt, er aber auch ein Symptom anzeigt, das bei vielen anderen Befunden vorliegt. Die Summe aus Sensitivität und Spezifität wird als Testeffizienz oder Resultatsvalidität bezeichnet. Da es sich um die Summe zweier (bedingter) Wahrscheinlichkeiten handelt, ist ihr Wert immer kleiner oder höchstens gleich Zwei. Dass die Begriffe Akrank@ und Anicht krank@ nicht zu eng gesehen werden dürfen, zeigt Beispiel Bei der abschließenden Bewertung eines neuen Schwangerschaftstestes waren 1000 Frauen beteiligt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst: K (schwanger) K (nicht schw.) Σ Σ Damit ergibt sich eine Sensitivität von 940/ und eine Spezifität von 30/ Bis zu diesem Punkt befindet man sich in der Position des Forschenden oder Gutachters, der die Eigenschaften des Testes beurteilen soll. Es ist durchaus möglich, dass diese Aufgabe an zwei unterschiedliche Kliniken

3 vergeben wird. Die erste, die sich mit der Bestimmung der Sensitivität beschäftigt, benötigt nur eine Gruppe von Kranken, während die Ermittlung der Spezifität an eine Stichprobe von nicht an der interessierenden Krankheit Leidender gebunden ist. Der Arzt in der Praxis befindet sich in einer anderen Situation. Sein Vorwissen ist nicht das über die Krankheit, sondern das über das Testergebnis. Mit diesem Wissen möchte er auf die Krankheit schließen können oder den Patienten beruhigen. Die entsprechenden Vorhersagewerte sind Positiver prädiktiver Wert: Wahrscheinlichkeit dafür, dass man wirklich krank ist, wenn der Test positiv ausfällt:. Negativer prädiktiver Wert: Die Wahrscheinlichkeit nicht krank zu sein, unter der Bedingung eines negativen Testes:. Für die Untersuchungspopulation von Beispiel 0.1 gilt 940/ und 30/ Viele Anwender sind sich über diese neue Situation nicht im Klaren. Von ihnen wird bei einer Sensitivität von im Umkehrschluss angenommen, dass bei Vorliegen eines positiven Testergebnisses mit einer ähnlich hohen Wahrscheinlichkeit auf das Vorhandensein der Krankheit geschlossen werden kann. Das ist aber falsch. Die beiden Vorhersagewerte werden vom Verhältnis der Kranken zu den Gesunden in der betrachteten Population beeinflusst. Das angesprochene Problem hängt schon von der Art und Weise der Darstellung ab. Soll zum Beispiel ein Gewaltverbrecher anhand einer DNS Analyse überführt werden, verleitet die Aussage, dass bei entsprechenden Untersuchungen nur in einem von Fällen eine zufällige Übereinstimmung zustande kommt, zur spontanen Vermutung, dass ein positiver Befund bei solch kleiner Wahrscheinlichkeit auch auf den Täter schließen läßt. Wird der gleiche Sachverhalt durch die Bemerkung "von je Menschen zeigt einer diese Übereinstimmung" dargestellt, erscheint die Situation in einem anderen Licht. Wurden zur Überführung des Täters z.b. alle Bewohner einer Millionenstadt untersucht, sind neben dem Befund des Gesuchten auch 10 andere positiv. Die Wahrscheinlichkeit, den Schuldigen ohne weitere Argumente herauszufinden, liegt

4 also unter 10 Prozent. Für die weiteren Betrachtungen wird der Begriff der Prävalenz benötigt: Prävalenz: Die Prävalenz einer Krankheit ist die Wahrscheinlichkeit dafür, dass ein zufällig ausgewähltes Individuum an leidet. Sie wird durch den Anteil der Kranken in einer Stichprobe geschätzt. Um die Abhängigkeit der Vorhersagewerte von der Prävalenz noch weiter zu veranschaulichen, wird folgender angewendet: Bei jedem Individuum wird die Krankheit postuliert, also der Test fällt immer positiv aus. Dann ergibt sich. Die Spezifität dieses ist zwar immer Null, aber die Sensitivität ist Eins. Der positive prädiktive Wert für die beteiligten Frauen im Beispiel 0.1 beträgt Ist andererseits der verwendete die immer wiederkehrende Aussage ASie sind nicht ist die Sensitivität Null, Spezifität Eins, aber bei seltenen Krankheiten ergibt sich ein hervorragender negativer Prädiktiver Wert von 1. Die Erkenntnis, dass die Vorhersagewerte von der Prävalenz abhängig sind, hat eigentlich die Konsequenz, dass aus jeder Population, in der ein diagnostischer Test angewendet werden soll und in der eine gewisse Prävalenz gegeben ist, eine Stichprobe entnommen werden muss. An dieser wird in den Teilgruppen der Gesunden bzw. Kranken der Test angewendet und aus den Ergebnissen die Vorhersagewerte geschätzt. Dieses Vorgehen ist aber unmöglich und unnötig. Die Testcharakteristiken Sensitivität und Spezifität enthalten auch die Informationen zur Berechnung der Vorhersagewerte in einer beliebigen Population. Angenommen der in Beispiel 0.1 beschriebene Schwangerschaftstest wird in einer Gruppe von 1000 Frauen angewendet, in der sich nur 100 Schwangere befinden. Dann ergibt sich ein Verhältnis von 100 zu 900 in den Spaltensummen der entsprechenden Tafel. Aufgrund seiner Sensitivität würde der Test nur = 98.9 Schwangere erkennen und 1.1 falschnegative Testresultate liefern. In analoger Weise erhält man über die Spezifität, dass von den 900 Nichtschwangeren richtig erkannt werden und die restlichen 360 falschpositive Ergebnisse sind. Die entstandene Tabelle

5 K (schwanger) K (nicht schw.) Σ Σ erlaubt nun das direkte Ablesen der Vorhersagewerte: 98.9/ und 540/ Die beschriebene Berechnungsmethode ist in der Formel von BAYES zusammengefasst. Angewendet auf den positiven prädiktiven Wert lautet sie ä ä. ä 1. 1 ä und für den negativen Vorhersagewert ergibt sich ä 1 ä. 1 ä 1. ä Eine gute Möglichkeit, sich die Formel von BAYES zu merken, ist für den Fall des positiven prädiktiven Wertes die Benutzung des Wahrscheinlichkeitsbaumes

6 Mit der Definition der bedingten Wahrscheinlichkeit kann die Formel durch Benutzung der entsprechenden Wege abgeleitet werden. Die Wahrscheinlichkeiten längs eines Pfades werden dabei multiplikativ verknüpft. Mit den im Beispiel 0.1 ermittelten Werten für die Sensitivität und Spezifität des betrachteten Schwangerschaftstestes sollen die Vorhersagewerte für eine Population bestimmt werden, in der jede 100. Frau schwanger ist. Mit der Formel von BAYES gilt und Ist in der interessierenden Bevölkerung nur jede tausendste Frau schwanger, reduziert sich der positive prädiktive Wert auf In Abbildung 1 sind die Vorhersagewerte in Abhängigkeit von der Prävalenz dargestellt. Die Kurven sind gültig für eine Sensitivität und eine Spezifität von jeweils 0.9. P(K T + ) P(K T ) Abbildung 1 Positiver und negativer prädiktiver Wert in Abhängigkeit von der Prävalenz. Diese auf den ersten Blick nicht vermuteten Resultate könnten den Di

7 agnostiker zunächst entmutigen, denn auch die Durchführung mehrerer unabhängiger Tests liefert scheinbar nur eine kleine Wahrscheinlichkeit, die Krankheit richtig zu diagnostizieren. Der tiefere Grund für das praktische Funktionieren liegt aber nicht in der Summierung vieler (in der Regel sehr kleiner) Vorhersagewerte, sondern in der schrittweisen Erhöhung der Prävalenz. Ist der erste angewendete Test positiv, so ist im Allgemeinen klein, weil auch die Prävalenz vieler Krankheiten klein ist. Wird ein zweiter Test durchgeführt, ist in der BAYES=schen Formel nicht mehr die ursprüngliche Population und damit die kleine Prävalenz zu verwenden. Der neue Test wird nun in der Menge aller Objekte oder Individuen ausgeführt, die auf den ersten Test positiv reagieren. Die Anwendung eines weiteren diagnostischen Verfahrens vergrößert dann den positiven prädiktiven Wert PPW. Um diese Aussage mathematisch zu begründen, wird zunächst festgestellt, dass in der Menge, der auf den ersten Test positiv Reagierenden, die Prävalenz der betrachteten Krankheit K dem PPW des Testes entspricht. Das läßt sich leicht aus der folgenden Tabelle ablesen. Wahrscheinlichkeiten bei diagnostischen Tests K K Σ P(T + K)= Sens P(K) P(T + K )= (1 Spez) P( ) P(T + )= Sens P(K)+(1 Spez) P( ) P(T K)= (1 Sens) P(K) P(T K )= Spez P( ) P(T )= Spez P(K )+(1 Sens) P(K) Σ P(K) P(K ) 1 Weiter ist die Ableitung ä 1 ä 1 ä. ä ä 1 für alle Kombinationen von Sensitivität und Spezifität aus dem offenen Intervall ]0, 1[. Damit ist PPW als Funktion der Prävalenz streng monoton wachsend. Mit anderen Worten verbessert man den positiven Vor

8 hersagewert, wenn die Prävalenz erhöht wird. Diese Tatsache allein genügt jedoch nicht. Die Durchführung eines diagnostischen Testes ist sicher nur gerechtfertigt, wenn damit ein Informationsgewinn einhergeht. Dieses ist im hier diskutierten Beispiel nur der Fall, wenn 1 1 ist. Da 0 vorausgesetzt werden kann, folgt nach Division durch die Prävalenz ) oder Da auch angenommen werden kann, ergibt sich nach Division durch diese Größe 1 0 oder 1. Durch wiederholte Anwendung neuer Tests, deren Summe aus Sensitivität und Spezifität größer als Eins ist, entsteht somit eine streng monoton wachsende Folge von positiven Vorhersagewerten, die konvergieren muss. Da die Fixpunktgleichung 1 1 nur für 0 und 1 erfüllt werden kann, ist der Grenzwert der PPW notwendigerweise Eins. Ein diagnostischer Test ist also nur sinnvoll, wenn 1 ist. In diesem Sinne kann es aber auch keine sinnlosen Tests geben. Ist nämlich 1, ist nur die Testentscheidung umzukehren. Was vorher "positiv" genannt wurde ist mit "negativ" zu bezeichnen und umgekehrt. Dann ist Viele Testergebnisse beruhen auf (stetigen) Messungen einer Größe x im Labor, bei denen nicht, wie bisher, eine alternative Aussage möglich ist. Um den Sachverhalt auf eine binäre Entscheidung zurückzuführen, wird

9 eine Trenngröße x0 festgelegt. Dieser Schwellenwert soll die pathologischen von den physiologischen Werten trennen. Die Testentscheidung für einen Patienten ist positiv, wenn sein Laborwert x > x0 ist und ansonsten negativ. Es ist leicht einzusehen, dass bei der Festlegung von x0 nicht allein die Sensitivität berücksichtigt werden darf. Wird nämlich x0 sehr klein festgesetzt, erhält man eine Sensitivität nahe bei Eins. Allerdings ist die Spezifität dann nahe bei Null und die Wahrscheinlichkeit einer falschpositiven Entscheidung entsprechend groß. Das gleiche gilt für die alleinige Betrachtung der Spezifität. Wird der Schwellenwert sehr groß gewählt, geht die Spezifität gegen Eins, während gleichzeitig die Sensitivität gegen Null konvergiert. Ein für alle Situationen gültiges Verfahren zur Bestimmung eines optimalen x0 ist nicht möglich. Die Wahl hängt von einem geeigneten Optimalitätskriterium ab. Dieses wiederum wird nach den Zielen gewählt werden, die mit der Diagnose erreicht werden sollen. Dabei können Nebenwirkungen, Heilungschancen oder finanzielle Überlegungen eine Rolle spielen. Beispiel In der Population aller Männer mit Prostatakarzinom soll die Konzentration des Prostata spezifischen Antigens (PSA Konzentration) als Marker für die Schwere des Leidens herangezogen werden. In einer Gruppe G1 von Patienten mit einem geringen Grading und in einer anderen Gruppe G2 mit schwererem wurde die PSA Konzentration bestimmt. Die Daten sind G1: 2, 3, 5, 12, 32, 34, 41, 97 ng/ml und G2: 1, 4, 6, 13, 36, 44, 50, 56, 92, 100, 120, 140 ng/ml. Gefragt ist nach einer Grenzkonzentration PSA0, mit der die beiden Gruppen reproduziert werden können. Die Aufgabe kann als diagnostischer Test formuliert werden. Es gilt: Die Gruppe der Anicht Kranken@ ist G1, die Gruppe der AKranken@ ist G2. Es wird festgelegt, dass der Test positiv ist, wenn die gemessene PSA Konzentration größer als PSA0 und negativ, wenn sie kleiner oder gleich PSA0 ist. Als Optimalitätskriterium wird die Testeffizienz gewählt. PSA0 wird also so festgelegt, dass die Summe aus Sensitivität und Spezifität maximal wird. Für den Fall

10 PSA0=36ng/ml ergibt sich die Tabelle K (G2) K (G1) Σ T T Σ und damit eine Sensitivität von 7/12 = , eine Spezifität von 6/8.=.0.75 und eine Effizienz von Mit PSA0 = 41ng/ml erhält man K (G2) K (G1) Σ T T Σ Daraus folgen eine Sensitivität von 7/12 = , eine Spezifität von 7/8.= und eine Effizienz von Im Fall PSA0 = 44ng/ml ist P(T + K) + P(T K ) = Damit wird der optimale Trennpunkt für die Ausgangsproblemstellung mit PSA0 = 41ng/ml festgelegt. Bei analogen Fragestellungen, wie im Beispiel, bei denen quantitative Größen x in Abhängigkeit von einem kritischen Wert xkr zur Entscheidung herangezogen werden, kommt die ROC Kurve (engl.: Receiving Operating Characteristic) zum Einsatz. In ihr wird die bei variierendem xkr gegebene Sensitivität in einer Grafik gegen den Anteil u der falsch Positiven (das entspricht der Unspezifität = 1 Spezifität) aufgetragen. Abbildung 2 zeigt diese Kurve für die Daten des Beispiels. Bezugslinie ist die Diagonale Sensitivität = u = 1 Spezifität. Sie entspricht der Situation, dass der gemessene Parameter x unabhängig von der betrachteten Krankheit ist. In diesem Fall ist die Verteilung von x in beiden Gruppen gleich. Im Idealfall entspricht dann jedem xi bei den Kranken ein gleicher Wert in der Gruppe der Gesunden der Anteil richtig erkannter Kranker ist gleich dem Anteil der Falschpositiven. Je größer z. B. im Durchschnitt die Werte bei den Kranken gegenüber denen der

11 Gesunden sind, um so kleiner wird bei jedem fixierten xkr der Fehler zweiter Art (vergleiche auch Abbildung 0.2) und der entsprechende Punkt der ROC Kurve liegt über der Diagonalen. Den besten Schwellenwert xkr liefert bei Betrachtung der Effizienz also der Punkt der ROC Kurve, für den der waagerechte Abstand zur Bezugsgeraden am größten ist. Aufgrund analoger Überlegungen ist auch der senkrechte Abstand maximal und damit die Projektionslinie auf die Diagonale. Wenn die Kurve als differenzierbare Funktion ROC(u) gegeben ist, ist der beste Schwellenwert an der Stelle mit der ersten Ableitung ROC'(u) = 1 zu finden. Das folgt sofort aus der Tatsache, dass für Extremwerte xe einer Funktion g(x) die Bedingung g'(xe) = 0 gilt. Die Bezugslinie ist hier aber die Diagonale mit dem Anstieg Eins. Sollte die ROC Kurve unter der Geraden liegen, muss die Testentscheidung umgekehrt werden. Um die Kranken zu erkennen, ist der Test als positiv anzusehen, wenn der betrachtete Parameter kleiner als xkr ist. Weil die ROC Kurve nur mittelbar über x aufgebaut wird, ist es möglich, verschiedene stetige Merkmale zur Diagnostik der gleichen Krankheit hinsichtlich ihrer Effizienz zu vergleichen. Kurven, die über anderen liegen, repräsentieren den besseren diagnostischen Parameter. Abbildung 2 Die ROC Kurve für die Daten des Beispiels. Abschließend soll noch kurz argumentiert werden, dass die oben beschriebene Analyse einer ROC Kurve der Bestimmung eines Schwellen

12 wertes bei maximaler Summe aus Sensitivität und Spezifität entspricht. Jede Gerade Sens = Sens(u) parallel zur Diagonalen SensD = u = 1 Spez unterscheidet sich von dieser nur durch eine Konstante c. Mithin gilt Sens = 1 Spez + c, oder Sens + Spez = 1 + c. Da c der senkrechte Abstand zur Diagonale maximal ist, ist auch 1 + c maximal und damit die Summe aus Sensitivität und Spezifität.

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