Klinische Zulassungsstudien für neue Arzneimittel Möglichkeiten und Grenzen

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1 22. Jahrestagung der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.v. Paul-Ehrlich-Lecture Bonn, 7. Oktober 2010 Klinische Zulassungsstudien für neue Arzneimittel Möglichkeiten und Grenzen Wolf-Dieter Ludwig Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ); HELIOS Klinikum Berlin-Buch Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie *keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit dem Referat

2 Klinische Zulassungsstudien für neue Arzneimittel: Gliederung neue Arzneimittel: Status quo Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln bei Zulassung: Was wissen wir und was nicht? klinische Studien zu Arzneimitteln und ihre Beeinflussung: Einige Beispiele und was wir daraus lernen. Resümee und Perspektiven

3 Arzneimitteltherapie: Status quo großer Bedarf an echten Innovationen/Therapieverbesserung strategische Neuausrichtung der pharmazeutischen Industrie im Bereich R & D (Blockbuster Nichebuster, Orphan Drugs ) Zulassungsgeschwindigkeit neuer Arzneimittel (Pharmakovigilanz ) Defizite bei Zulassungsstudien/ Post-Marketing Surveillance Anstieg der Kosten für neue Arzneimittel häufig rascher als wissenschaftlich nachgewiesene Wirksamkeit bzw. Nutzen nach Zulassung dringend (und rasch) benötigt: Evidenz für Nutzen neuer Wirkstoffe

4 : FDA Drug Approvals 2009 NMEs/BLAs N=25 (19/6) priority reviews N=9 niche- statt blockbuster Krebs-, Autoimmun-, ZNS-Erkrankg Erkrankg.. N=12

5 N=29 Krebs-, Autoimmun-, ZNS-Erkrankg Erkrankg.. N=12 N=19 negative CHMP opinion

6 Gesamtumsatz: 28,5 Mrd. Anstieg um 1822 Mio. (+ 6,8%)

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8 Spezialpräparate parate Market value in US $ (billions( billions) GKV 2009: 7,8 Mrd. zweistellige Zuwächse 27,5% der Umsätze 2,5% der Verordnungen * Gudiksen M et al.: Nature Rev Drug Discovery 2008; 7:5637

9 Revue Préscrire - Frankreich 104 Innovationen

10 Was ist rationale Arzneitherapie? Rationale Arzneitherapie bedeutet, dass jeder Patient eine Medikation erhält, die für seinen klinischen Bedarf angemessen ist, in Dosen, die den Anforderungen entsprechen, für einen angemessenen Zeitraum und zu den niedrigsten Kosten für ihn und die Gemeinschaft. World Health Organization: Managing drug supply: The selection, procurement, distribution and use of pharmaceuticals. USA, Management Sciences for Health in Collaboration with the World Health Organization (1997)

12 Zulassung von Arzneimitteln Balance zwischen Patientennutzen, regulatorischen Anforderungen, ökonomischem Interesse Wirksamkeit, Sicherheit aber auch: Biomarker, Pharmakoökonomie konomie klinischer Benefit Vergleich vs. Standard ( confirmatory studies ) Pharmakologie, Toxizität ( exploratory studies ) Wirksamkeit ( exploratory studies ) pragmatische Studien Okie S: Safety in numbers Monitoring risk in approved drugs NEJM 2005; 352:1173

13 We anticipate that some of the future developments outlined here will initially be driven by high profile, high-price areas such as cancer and orphan drugs. Eichler H-G et al.: 26. Februar 2010

14 Relative Wirksamkeit? FDA und EMEA Eichler H-G et al.: 26. Februar 2010

15 Arzneimittelgesetz (17. Juli 2009) 4 Sonstige Begriffsbestimmungen (28) Das Nutzen-Risiko Risiko-Verhältnis umfasst eine Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu dem Risiko nach Absatz 27 Buchstabe a,.. (27) a) jedes Risiko im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten oder die öffentliche Gesundheit,.. SGB V 35b Bewertung des Nutzens und der Kosten von Arzneimitteln Beim Patienten-Nutzen sollen insbesondere die Verbesserung des Gesundheitszustandes, eine Verkürzung der Krankheitsdauer, eine Verlängerung der Lebensdauer, eine Verringerung der Nebenwirkungen sowie eine Verbesserung der Lebensqualität berücksichtigt werden.

16 The regulator s dilemma Eichler H-G et al.

17 Merkmale Zulassungsstudien versorgungsnahe Studien verantwortlich pharmazeutische Studiengruppen, Hersteller klinische Institutionen Ziel Zulassung Kenntnislücken schließen, Therapieoptimierung aus: Arzneimittel nicht zugelassen zugelassen Löffler M & Brosteanu O: Einschlusskriterien stark selektiert wenig selektiert Onkologie 2008; 14: studienbezogenes Qualitätsmanagement tsmanagement ressourcenaufwendig ressourcenschonend und problemorientiert Fallpauschalen sehr hoch niedrig Finanzierung Industrie öffentliche Förderer, (GKV) Resümee Zulassung ja/nein Nutzen-Risiko? Verbesserung der Qualität der Behandlung

18 Zulassungsstudien (z.b. Onkologie): Erkenntnisdefizite, Evidenzlücken restriktive Einschluss- und Ausschlusskriterien Design (Standardarm tatsächlich noch Standard?, häufig Vergleich neuer Wirkstoff mit Placebo/alleiniger Chemotherapie) non-inferiority > equivalence oder superiority Endpunkte (statistisch signifikant = klinisch relevant?) Zwischenanalysen, vorzeitiger Abbruch (sinnvoll?) Überlebenszeit, krankheitsbezogene Lebensqualität, Toxizität Folgebehandlung, (kurze) Nachbeobachtung, Cross-Over Sicherheit nur bzgl. akuter Toxizität verlässlich bewertbar Transparenz, Publikation von Ergebnissen?

19 Studiendesign in der Hämatologie/Onkologie Zulassung bzw. Zulassungserweiterung (Studien N=18, Arzneimittel N=15) Studiendesign offene RCT: n = 10 doppelt verblindete RCT: n = 7 offene, einarmige Studie: n = 1 Art des Endpunktes Overall survival: n = 5 Disease-free survival: n = 2 Progression-free survival: n = 9 Recurrence-free survival: n = 1 Response rate: n = 1 Vergleichstherapie Wirkstoff plus Standardtherapie: n = 5 Wirkstoff vs. Standardtherapie: n = 4 Wirkstoff vs. Placebo: n = 7 Wirkstoff vs. Best Supportive Care: n = 1 keine Vergleichstherapie: n = 1 Zeitraum:

20 Studien für die Zulassung-/Zulassungserweiterung von Herceptin und Arzerra Arzneimittel/ Wirkstoff Indikation/ Indikationserweiterung Studiendesign der Zulassungsstudien (pivotal studies) Anzahl Patienten Primärer Endpunkt Behandlung Kommentar Herceptin Trastuzumab Erstlinientherapie HER2-positives fortgeschrittenes Adenokarzinom des Magens oder gastrointestinalen Übergangs in Kombination mit Chemotherapie eine offene RCT 594 OS Fluoropyrimidin + Cisplatin + Herceptin vs. Fluoropyrimidin und Cisplatin Studie wurde nach nicht geplanter Zwischenauswertung vorzeitig abgebrochen. Zulassung basiert auf Post-hoc-Analysen. Arzerra Ofatumumab auf Fludarabin und Alemtuzumumab refraktäre CLL eine laufende, offene, unkontrollierte Studie 154 (davon 59 doppelt refraktär) RR keine Vergleichsgruppe Zulassung basiert auf Zwischenauswertung einer laufenden, einarmigen Studie (Ergebnis: PR bei 34/59 Patienten, 58 %). Zulassung erfolgte mit Auflagen ( conditional marketing authorisation ). Keine Erhebung zur Lebensqualität.

21 Zulassung von Arzneimitteln Balance zwischen Patientennutzen, regulatorischen Anforderungen, ökonomischem Interesse Wirksamkeit, Sicherheit aber auch: Biomarker, Pharmakoökonomie konomie klinischer Benefit Vergleich vs. Standard ( confirmatory studies ) Pharmakologie, Toxizität ( exploratory studies ) Wirksamkeit ( exploratory studies ) pragmatische Studien Okie S: Safety in numbers Monitoring risk in approved drugs NEJM 2005; 352:1173

22 Wieviele Patienten werden benötigt, um UAWs zu entdecken? Inzidenz Zahl der exponierten Pat. 1:100 häufig 300 1:1,000 gelegentlich 3,000 1:10,000 selten 30,000 1:100,000 sehr selten 300,000 sehr selten 1:1,000,000 3,000,000 (gelegentliche), seltene, sehr seltene UAWs nicht entdeckt

23 Defizite bei Arzneimittelzulassung und Marktüberwachung RCTs nicht repräsentativ für Verordnung von Arzneimitteln nach Zulassung ( real-life Patienten) Positive und negative Effekte (Nutzen) von Arzneimitteln bzw. Therapiestrategien unter Alltagsbedingungen i. R. von Zulassungsstudien nicht ausreichend beurteilbar nach Zulassung von Arzneimitteln: > 50% Änderungen von Fachinformation/Packungsbeilage ca. 7,5% - 20% neue Warnhinweise ( black box warnings ) ca. 3% Marktrücknahmen nur in ca. 10% (114/1191) Auflagen der Zulassungsbehörden (FDA) erfüllt Konsequenzen?, Umsetzung/Wirksamkeit von Risk Management Plans /REMS

24 Biopharmazeutika: Sicherheit betreffende regulatorische Maßnahme bei 29% innerhalb von 10 Jahren

25 When good drugs go bad Nature 2007;446:975

26 Better Reporting of Harms in Randomized Trials (CONSORT( CONSORT)* Consolidated Standards of Reporting Trials Checklist Standardisierung und Qualitätsverbesserung von randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) Evidenzbasierte Empfehlungen für Berichte über Schäden in RCTs Safety is a reassuring term that may obscure the real and potentially major harms that drugs and other interventions may cause. 22 Punkte (Titel, Kurzfassung, Einführung, Methode, Ergebnisse, Diskussion) Recommendation 10.: Provide a balanced discussion of benefits and harms... * Ioannidis JPA et al.: Ann. Intern. Med. 2004; 141:781-88

27 Wirksamkeit vs. Nutzen: externe Validität? t?* Zulassung * McCabe C et al.: Ann Oncol 2009; 20:403-12

28 We anticipate that some of the future developments outlined here will initially be driven by high profile, high-price areas such as cancer and orphan drugs. Eichler H-G et al.: 26. Februar 2010

29 Arzneimittelgesetz (17. Juli 2009) 4 Sonstige Begriffsbestimmungen (28) Das Nutzen-Risiko-Verhältnis umfasst eine Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu dem Risiko nach Absatz 27 Buchstabe a,.. (27) a) jedes Risiko im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten oder die öffentliche Gesundheit,.. SGB V 35b Bewertung des Nutzens und der Kosten von Arzneimitteln Beim Patienten-Nutzen sollen insbesondere die Verbesserung des Gesundheitszustandes, eine Verkürzung der Krankheitsdauer, eine Verlängerung der Lebensdauer, eine Verringerung der Nebenwirkungen sowie eine Verbesserung der Lebensqualität berücksichtigt werden.

31 Nutzenbewertung von Arzneimitteln (AM): Grundlagen medizinische Fachliteratur (Originalpublikationen, RCT) Meta-Analysen Systematische Übersichtsarbeiten (SÜ) nach stringenten Kriterien (z.b. Cochrane Collaboration) Health Technology Assessment (HTA) NICE, IQWiG Horizon Scanning Reports Comparative-Effectiveness Research Evidenzbasierte Leitlinien (Fachgesellschaften/AWMF)/ Therapieempfehlungen (z.b. AkdÄ) Bewertung neuer AM bzw. neuer Therapiestrategien in unabhängigen ngigen Arzneimittelbulletins (ISDB)

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34 8 Übersichtsarbeiten mit 1140 Originalarbeiten

35 BMJ 2003; 326:

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37 Literaturrecherche in PubMed wichtige MeSH-Terms und Suchbegriffe, kombiniert mit Boole schen Operatoren: Conflict of interest, Research support as topic, Clinical trials as topic, Commerce, Drug industry, Authorship, Publication bias Ein- und Ausschlusskriterien Einschlusskriterien Publikation zwischen und Beschreibung der Methoden Daten zur Fragestellung Ausschlusskriterien Kommentar, Editorial, Abstract

38 Dtsch Ärztebl 2010; Heft 16/17 Qualitative SÜS

39 Marketing vor Evidenz Umsatz vor Sicherheit? z.b. Cerivastatin, Rofecoxib, Paroxetin, inhalierte Kortikosteroide, Rosiglitazon... interne Dokumente der Industrie, FDA/EMA, Gerichtsverfahren

40 Publikationsbias (publication bias) Systematischer Fehler (Bias) aufgrund einer selektiven Publikationspraxis, bei der Studien mit positiven und signifikanten Ergebnissen eine größere Chance haben, publiziert zu werden als Studien mit negativen und nicht-signifikanten Resultaten. Ein systematischer Review oder eine Meta-Analyse, die sich ausschließlich auf publizierte Studien stützt, läuft Gefahr, den Effekt der untersuchten Intervention zu überschätzen. Deutsches Netzwerk evidenzbasierte Medizin, Glossar

41 Ursachen des reporting bias fehlende Publikation ganzer Studien ( publication bias ) multiple Publikation derselben Ergebnisse ( multiple/duplicate publication bias ) selektive Publikation ausgewählter Ergebnisse (u. a. outcome reporting bias ) gezieltes Zurückhalten von Daten (z. B. Kenntnisse über UAWs) Verzögerung der Publikation, z.b. bei negativen Ergebnissen ( time lag bias )

42 NDAs ( ) 2002) Ziel: selektive Publikation von Ergebnissen/Studien (Wirksamkeit)? 20 not in the paper 78% publiziert (128/164)

43 74 Studien N=12654 Patienten 12 Antidepressiva positives Ergebnis N=38 Industry-sponsored trials registered with the FDA Endpunkt: Wirksamkeit

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45 (N=323 in 2008; N=147 registered)

47 Registrierung von klinischen Studien und Veröffentlichung von Ergebnissen klinischer Studien prospektive Veröffentlichung von Studienprotokollen Zulassung: Zusatznutzen ( added value )? mehr nicht-kommerzielle klinische Studien nach Zulassung Erleichterung nicht-kommerzieller Studien Reform der GCP-Verordnung Finanzierung verstärkt durch öffentliche Mittel, GKV/PKV (keine Zulassungsstudie oder Studie zur Indikationserweiterung) stärkere Berücksichtigung der Patientenpräferenz

48 (neue) Transparenz und öffentlicher Zugang Registrierung von Studien zu Studienbeginn; ICMJE (2004) EudraCT EudraPharm (Qualität, t, Zugänglichkeit ) gesetzliche Verpflichtung zur Veröffentlichung von Studienergebnissen (internetbasierte Datenbanken) vgl. FDA Amendments Act 2007 Selbstverpflichtung der PI (Vollständigkeit, Validierung der Einträge) Science 2008; 322:217-8 Manuskripte + Protokolle einreichen

49 Registrierung von klinischen Studien und Veröffentlichung von Ergebnissen klinischer Studien prospektive Veröffentlichung von Studienprotokollen Zulassung: Zusatznutzen ( added( value )? mehr nicht-kommerzielle klinische Studien nach Zulassung Erleichterung nicht-kommerzieller Studien Reform der GCP-Verordnung Finanzierung verstärkt rkt durch öffentliche Mittel, GKV/PKV (keine Zulassungsstudie oder Studie zur Indikationserweiterung) stärkere Berücksichtigung der Patientenpräferenz

50 Merkmale Zulassungsstudien versorgungsnahe Studien verantwortlich pharmazeutische Studiengruppen, Hersteller klinische Institutionen Ziel Zulassung Kenntnislücken schließen, Therapieoptimierung aus: Arzneimittel nicht zugelassen zugelassen Löffler M & Brosteanu O: Einschlusskriterien stark selektiert wenig selektiert Onkologie 2008; 14: studienbezogenes Qualitätsmanagement tsmanagement ressourcenaufwendig ressourcenschonend und problemorientiert Fallpauschalen sehr hoch niedrig Finanzierung Industrie öffentliche Förderer, (GKV) Resümee Zulassung ja/nein Nutzen-Risiko? Verbesserung der Qualität der Behandlung

51 Most trials done hitherto have adopted the explanatory approach without question; the pragmatic approach would often have been more justifiable. Schwartz D & Lellouch J 1967

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53 Vielen Dank für f r Ihre Aufmerksamkeit Mit dir, Paul Ehrlich, ist einer aus der Heroenzeit der experimentelltherapeutischen Forschung dahingegangen und außerdem ein König im Reiche der von dir selbst gegründeten Wissenschaft... Denn du hast Schule gemacht, wie kaum ein anderer vor dir und bist zum Magister mundi der medizinischen Wissenschaft geworden. Emil von Behring, 20 August 1915