Diagnostik und Behandlung zystischer Tumoren des Pankreas
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- Berndt Frank
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1 Diagnostik und Behandlung zystischer Tumoren des Pankreas Dr. med. Stephanie Huschitt, Prof. Dr. med. Marco Siech Ostalb-Klinikum Aalen Zusammenfassung Zystische Pankreastumoren machen weniger als zehn Prozent der primären Pankreastumoren aus, dennoch gehören die meisten dieser zystischen Tumoren zu den wenigen Neubildungen dieses Organs, welche eine günstige Prognose besitzen. Die häufigsten zystischen Neubildungen des Pankreas sind das seröse Zystadenom, die muzinösen zystischen Neoplasien (MZN) und die intraduktalen papillären muzinösen Neoplasien (IPMN, mitunter auch IPMT genannt). Wird bei einem Patienten ohne eine akute Entzündung der Bauchspeicheldrüse in der Vorgeschichte eine zystische Pankreasveränderung nachgewiesen, sollte man stets von einem zystischen Pankreastumor ausgehen. Alle zystischen Tumoren des Pankreas sollten chirurgisch entfernt werden, wobei gutartige zystische Tumoren wie das seröse Zystadenom und der solid-pseudopapilläre Tumor möglichst organsparend operiert werden sollten. Eine radikale Entfernung sollte bei allen muzinösen zystischen Tumoren, die bösartige oder Übergangstumoren (Borderlinetumoren) darstellen, durchgeführt werden. Wird bei sogenannten Pseudozysten eine Zystojejunostomie (Darmableitung) als Behandlungsverfahren geplant, sollte stets während der Operation eine Schnellschnittuntersuchung zum Ausschluss eines zystischen Pankreastumors erfolgen. Einleitung Das Pankreaskarzinom stellt in Deutschland mit ca Neuerkrankungen pro Jahr die vierthäufigste Todesursache auf Grund eines bösartigen Tumors beim Mann und die fünfthäufigste Todsursache bei der Frau dar. Das Pankreaskarzinom ist der dritthäufigste 1
2 bösartige Tumor des Magen-Darm-Traktes nach Dickdarm und Magen. Hierbei verteilen sich etwa 99% auf Pankreas und Choledochuskarzinome, zystische Pankreastumoren machen nur ca. ein Prozent (in aktuellen Einzelstudien bis zu 10%) der primären Pankreastumoren aus. Von der Gesamtzahl aller zystischen Neubildungen des Pankreas stellen die zystischen Pankreastumoren ca % dar. Jedoch gehören die meisten dieser zystischen Tumoren zu den wenigen Neubildungen dieses Organs, welche eine günstige Prognose besitzen. Die verschiedenen Tumoren decken ein Spektrum von gutartigen, bösartigen und Übergangs- Tumoren ab, weswegen sich für die jeweiligen Tumorarten auch unterschiedliche Therapiestrategien ergeben. Die folgende Arbeit soll einen Überblick über die häufigsten zystischen Pankreastumoren sowie ihre Diagnostik und Behandlung vermitteln. Beschreibung der häufigsten zystischen Veränderungen des Pankreas Pseudozysten: Die Pankreaspseudozysten stellen mit einer Frequenz von ca. 75% die häufigsten zystischen Veränderungen des Pankreas dar. Sie sind meist Folge und Komplikation einer akuten oder chronischen Bauchspeicheldrüsenentzündung, oft alkoholbedingten, aber auch durch Gallensteine ausgelösten, erblichen oder verletzungsbedingten Ursprungs. Sie sind von einer fibrösen Wand aus Narben- und Granulationsgewebe umgeben, sind aber nicht von Epithel ausgekleidet. Ihr Inhalt ist enzymhaltig (Amylase/Lipase), erhöhte Tumormarkerwerte für CEA und CA 19/9 finden sich in der Regel nicht. Kommt es jedoch zu einer Infektion der Pseudozysten, sind höhere CEA-Werte möglich, weswegen die Tumormarkerbestimmung in den Zysten nicht wegweisend ist. In der Computertomographie stellt sich die Pseudozyste als runde oder ovale Flüssigkeitsansammlung mit einer im Frühstadium dünnen, kaum wahrnehmbaren Wand dar. Viele Pseudozysten werden innerhalb von vier bis sechs Wochen resorbiert, bei längerem Bestehen kommt es zur Wandverdickung und eine Verbindung mit dem Gangsystem ist wahrscheinlich. 2
3 Serös zystische Tumoren (seröse Zystadenome): Die serös zystischen Tumoren der Bauchspeicheldrüse, die ca. 30% aller zystischen Pankreastumoren ausmachen, unterteilen sich in die drei folgenden Untergruppen, 1. Seröses mikrozystisches Adenom (SMA) 2. Seröses oligozystisches Adenom (SOIA) 3. Von-Hippel-Lindau assoziiertes zystisches Adenom (VHL-ZA) wobei letzteres eine seltene Untergruppe darstellt. Weiter gehören zu dieser Gruppe die - solide Variante des serös zystischen Adenoms sowie das - seröse Zystadenokarzinom, von dem bisher nur sehr wenige Fälle beschrieben wurden. Serös mikrozystisches Adenom (SMA): Das SMA macht die Hälfte aller serös zystischen Tumoren aus und betrifft nahezu ausschliesslich ältere Frauen. Es stellt sich in der Bildgebung als einzelner, gut begrenzter Tumor dar, der erhebliche Größen erreichen kann (bis zu 25 cm) und in ca. 2/3 der Fälle im Körper-Schwanz-Bereich lokalisiert ist. Die Schnittfläche zeigt viele kleine Zysten in honigwabenartiger Anordnung. Serös oligozystisches Adenom (SOIA): Das SOIA ist aus wenigen, relativ grossen Zysten aufgebaut und wurde deshalb auch als makrozystisches seröses Adenom beschrieben. Es tritt zu zwei Dritteln im Pankreaskopf auf, wo es den Gallengang komprimieren und eine Gelbsucht verursachen kann. Das SOIA kommt bei Männern etwas häufiger als bei Frauen vor. 3
4 Insgesamt werden seröse Zystadenome in der Literatur als gutartige Veränderungen bewertet, dennoch sind Fälle bösartiger Entartung, das oben genannte seröse Zystadenokarzinom, beschrieben. Muzinös zystische Neoplasien (MZN): Die MZN machen ca. 45% aller zystischen Pankreasneubildungen aus. Sie kommen fast ausschliesslich bei Frauen am häufigsten im fünften Lebensjahrzehnt vor und liegen zu mehr als 75% im Körper-Schwanz-Bereich des Pankreas. Die MZN bilden grosse, runde, zystische Tumoren, die grösser als 20cm werden können und deren schleimhaltiger Zysteninhalt normalerweise reich an CEA und Ca 19/9 ist. Alle MZN gelten als Borderline-Tumoren (Übergangsformen zur Bösartigkeit), ca. 25% aller MZN sind zum Diagnosezeitpunkt bereits bösartig (Muzinöses Zystadenokarzinom). Trotz ihres Borderline-Charakters ist die Prognose der MZN sehr gut (5 Jahresüberlebensrate von 95% bei gutartigen MZN und 10 Jahresüberlebensrate von 50% bei bösartigen MZN), sofern der Tumor komplett entfernt werden kann und keine Invasion der Tumorwand und des umgebenden Gewebes besteht. Intraduktal-papillär-muzinöse Neoplasien (IPMN): Die IPMN stellen mit 21-33% aller zystischen Pankreastumoren eine wichtige Entität der zystischen Pankreasneoplasien dar. Sie sind definiert als intraduktale (im Gang gelegene) papilläre Wucherungen Schleim produzierender Zellen, die in den meisten IPMN einen zähglasigen Schleim produzieren, der den betroffenen Gang so stark erweitert, dass Zysten mit einem Durchmesser von zwei bis fünf Zentimeter Grösse entstehen können. Die Tumoren zeigen unter dem Mikroskop ein Differenzierungsspektrum, das vom Adenom (gutartig) bis hin zum intraduktalen Karzinom (bösartig) reicht. Die IPMN kommen häufiger bei Männern als bei Frauen vor (3:1), der Altersdurchschnitt liegt bei Jahren. 80% der IPMN liegen im Pankreaskopf. 4
5 Generell haben die IPMN eine bessere Prognose als duktale Adenokarzinome des Pankreas. Die Literatur berichtet über 5 Jahresüberlebensraten von 77% bei nichtinvasiven sowie von 43% bei invasiven IMPN nach radikaler Resektion. Solid pseudopapilläre Neoplasien (SPN): Eine weniger stark vertretene Gruppe der zystischen Pankreastumoren stellen die SPN mit ca. 10% dar. Sie treten fast ausschliesslich bei jungen Frauen auf und werden meist zufällig entdeckt, da sie wenig Symptome verursachen. Die runden Tumoren, die solide und zystische Komponenten sowie pseudopapilläre Gewebsanteile aufweisen, kommen in jedem Pankreasanteil vor und sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits oft sehr gross. Die Heilungsrate der SPN ist nach Resektion sehr gut (>95%). Eine Metastasierung oder lokal invasives Wachstum stellt keinen Hinderungsgrund zur Operation dar, auch in nicht operativ entfernbaren Fällen sind Erfolge durch Chemotherapie und Bestrahlung beschrieben worden. Dennoch ist der Hauptteil aller SPN von eher niedrigem bösartigem Potential. Findet sich jedoch ein hoher Zellteilungsindex (Mitoseindex) bzw. ein ausgeprägter Tumorzerfall, ist der Tumor als hochaggressiv mit schlechter Prognose einzustufen. Klinisches Erscheinungsbild Etwa die Hälfte aller Patienten mit einer zystischen Pankreasveränderung zeigen keine Symptome. Oft werden die Veränderungen zufällig im Rahmen einer Ultraschalluntersuchung aus anderen Gründen entdeckt. Treten Symptome auf, sind diese meist unspezifisch und stehen in Zusammenhang mit der Grössenzunahme des Tumors. In der Regel finden sich keine Episoden chronischer oder akuter Entzündungen der Bauchspeicheldrüse in der Vorgeschichte. Ausnahmen stellen die zystischen Tumoren dar, bei denen ein teilweiser Verschluss des Bauchspeicheldrüsenganges (Ductus pancreaticus) eine akute Pankreatitis auslöste. 5
6 Da die meisten zystischen Pankreastumoren nicht im Kopf-, sondern im Korpus- oder Schwanzbereich des Pankreas vorkommen, tritt das Symptom der Ruheschmerzen durch Einwachsen retroperitonealer Nerven oder der Passagestörung durch Einengung des Zwölffingerdarmes trotz ausgedehnter Tumorgrösse nur selten auf. Meist beklagen die Patienten ein Völlegefühl oder unspezifische Schmerzen. Gewichtsabnahme oder Übelkeit treten selten auf. Auch eine Gelbsucht findet sich nur in weniger als 15% der Fälle, selbst wenn die Tumoren im Pankreaskopf lokalisiert sind. Auch bei Patienten mit MZN sind die Symptome eher unspezifisch. Bis zu 20% der Patienten berichten über Symptome einer Pankreatitis in der Vorgeschichte. Treten bei einem MZN Symptome wie z.b. Gelbsucht, Diabetes mellitus oder Blutungen in den Gallenwegen auf, ist die Wahrscheinlichkeit einer malignen Entartung hoch. Die IPMN stellen sich hierzu unterschiedlich dar. Obwohl auch hier 20% der Patienten keine Symptome zeigen, leiden die meisten Patienten unter häufigen Bauchschmerzen und den Symptomen einer chronischen Pankreatitis mit den typischen Schmerzen, Fettstühlen, Gewichtsverlust oder auch eines Diabetes mellitus, ausgelöst durch einen Verschluss des Bauchspeicheldrüsenganges durch die starke Schleimproduktion. Dies erklärt, warum viele Patienten mit einer IPMN über lange Zeit als chronische Pankreatitis fehlbehandelt werden. Liegt ein invasives Karzinom in einer IPMN vor, kommt es zu Symptomen ähnlich denen des duktalen Adenokarzinoms mit Schmerzen, Ikterus oder Gewichtsverlust. Diagnostik Die wichtigsten Untersuchungsverfahren zur Diagnostik zystischer Pankreastumoren stellen auf Grund ihrer universellen Einsetzbarkeit und fehlenden Invasivität der normale Ultraschall sowie die Computertomographie (CT) dar. Hiermit ist die Diagnosestellung eines zystischen Pankreastumors in 95% der Fälle möglich. Der Ultraschall vermag zwar zwischen soliden und zystischen Veränderungen des Pankreas zu unterscheiden, eine genauere Differenzierung und Gesamtbeurteilung des Pankreas ist jedoch bei meist vorhandener Darmgasüberlagerung schwierig. 6
7 Mit der Computertomographie können zystische Pankreasveränderungen nicht nur initial entdeckt sondern auch weitergehend charakterisiert werden. Der Kernspintomographie (=Magnetresonanztomographie) kommt ebenfalls zunehmende Bedeutung zu. Dies liegt zum einen an der fehlenden Strahlenbelastung, zum anderen an der Möglichkeit, im Rahmen einer Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP) den Pankreasgang und die Gallenwege beurteilen zu können. Magnetresonanz-angiographisch können zudem sowohl ein Bezug des Tumors zu den benachbarten Gefässen (z.b. Pfortader oder V. mesenterica superior) nachgewiesen sowie etwaige Gefässanomalien dargestellt werden. Das nichtinvasive Verfahren kann hiermit also wichtige Zusatzinformationen zur Festlegung der Operationsstrategie liefern und sollte deshalb, wenn möglich, zur präoperativen Diagnostik eingesetzt werden. Auch die endoskopische retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) kann weitere Informationen liefern. Insbesondere beim IPMN kann sie durch den Nachweis einer schleimigen Sekretion über die Papille und einer Kommunikation zwischen Ductus pancreaticus und Zystenhöhle zur Diagnosefindung beitragen. Ihr grosser Vorteil liegt in ihrer Möglichkeit direkt einzugreifen und Abflussstörungen durch Stenteinlage in den Hauptgallengang während der Untersuchung zu beseitigen. Eine Hilfe bei der Unterscheidung zwischen Pseudozyste und zystischem Pankreastumor kann auch die Endosonographie (endoskopischer, im Rahmen einer Magenspiegelung durchgeführter Ultraschall), ggf in Verbindung mit einer ultraschallgesteuerten Feinnadelbiopsie, bieten. Alleine ist die Endosonographie jedoch nicht in der Lage, zwischen verschiedenen Tumortypen oder Gut- und Bösartigkeit zu unterscheiden. Die endosonographisch gesteuerte Feinnadelpunktion erlaubt, das gewonnene Material zytologisch und biochemisch zu untersuchen. Auch Tumormarker und Gallertstoffe können nachgewiesen werden und so zur Diagnosefindung beitragen. Zu bedenken ist hier die Gefahr einer Tumoraussaat entlang des Stichkanals sowie das Blutungs- und Pankreatitisrisiko, das in der Literatur bei ca. vier Prozent angegeben wird. Deshalb spielt das Verfahren im Rahmen der präoperativen Diagnostik eine untergeordnete Rolle. Weiterhin können zystische Pankreastumoren in der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) nachgewiesen werden, die Tumoren zeigen eine erhöhte Glucose-Aufnahme, eine weitere Differenzierung ist hierbei jedoch nicht möglich. Im klinischen Alltag kommen die beiden letztgenannten Verfahren auf Grund ihrer hohen Invasivität bzw. ihrer hohen Kosten und eingeschränkten Verfügbarkeit nur in Ausnahmefällen zum Einsatz. 7
8 Zusammenfassend gilt, dass erst eine Kombination der oben genannten Untersuchungsverfahren in Zusammenschau mit der speziellen Krankheitsgeschichte des Patienten eine weitgehend sichere Unterscheidung zwischen dem Vorliegen einer Pseudozyste und einem zystischen Pankreastumor erlaubt und damit dann weitere Behandlungsstrategien festgelegt werden können. Die grösste Bedeutung kommt hier sicherlich der Computertomographie, der Kernspintomographie incl. MRCP sowie der Endosonographie zu. Behandlung Während noch Ende der 70er Jahre von Autoren propagiert wurde, seröse Zystadenome auf Grund ihres gutartigen Verhaltens abwartend zu beobachten, wird heute wegen der zunehmend niedrigen operativen Komplikationsraten die chirurgische Entfernung aller zystischer Pankreastumoren empfohlen. Dies liegt zum einen darin begründet, dass die zystischen Pankreastumoren die wohl am häufigsten beschriebenen Vorstufen des Pankreaskarzinoms darstellen und zum anderen eine definitive Tumorklassifikation und damit Einschätzung der Gut- bzw. Bösartigkeit erst im endgültigen Präparat und meist noch nicht im Schnellschnitt (feingewebliche Untersuchung während einer Operation) möglich ist. Zudem lösen etwa 50 60% der serösen Zystadenome ein Krankheitsempfinden aus. Da die zystischen Pankreastumoren jedoch eine deutlich bessere Prognose als duktale Adenokarzinome aufweisen, werden zunehmend organsparende Operationsverfahren eingesetzt. Hierzu gehören je nach Tumorlokalisation: - die Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion (DEPKR) nach Beger - die sparsame Pankreaslinksresektion (mindestens 3 cm linkslateral der Pfortaderebene, wenn möglich milzerhaltend) und - die Pankreassegmentresektion. Die in einzelnen Arbeiten beschriebene lokale Tumorenukleation oder Exstirpation ist auf Grund mangelnden Sicherheitsabstandes und einer hohen Pankreasfistelrate nicht empfehlenswert. 8
9 Die organsparenden Resektionsverfahren sollten nach Möglichkeit bei den serös zystischen Tumoren und den solid pseudopapillären Tumoren zum Einsatz kommen, da hier ein invasives Wachstum und eine maligne Entartung selten sind. Zudem kommt es bei den organsparenden Verfahren postoperativ weniger zum Neuauftreten eines therapiebedürftigen Diabetes mellitus und damit zu deutlich besserer Lebensqualität der Patienten. Alle muzinösen Tumoren inklusive der IPMN sollten als Übergangs- oder bösartige Tumoren einem radikalen Resektionsverfahren mit ausreichendem Sicherheitsabstand (2-3 cm) zugeführt werden, da die Radikalität der Operation langfristig die Prognose bestimmt. Zu den radikalen Resektionsverfahren gehören je nach Tumorlokalisation: Pankreaskopf: Pankreascorpus und cauda: Gesamtpankreas: -partielle Duodenopankreatektomie (Kausch-Whipple) -pyloruserhaltende partielle Duodenopankreatektomie -radikale Pankreaslinksresektion (bis zur Pfortaderebene mit Splenektomie) -totale Pankreatektomie jeweils inklusive Lymphknotenentfernung. Trotz aller moderner Untersuchungsverfahren werden noch immer 10-37% aller zystischen Pankreastumoren präoperativ als Pankreaspseudozysten fehlgedeutet und zum Teil auch fehloperiert. Deshalb sollte eine intraoperative Schnellschnittuntersuchung der Zystenwand zum Ausschluss eines zystischen Pankreastumors obligat bei Pseudozysten, bei denen eine alleinige Darmableitung als Behandlungsverfahren vorgesehen ist, gefordert werden. 9
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