28. Berliner DialyseSeminar Spezifische Pharmakologie der renalen Anämie: Eisen, EPO und Erythrozyten

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1 28. Berliner DialyseSeminar Spezifische Pharmakologie der renalen Anämie: Eisen, EPO und Erythrozyten Dominik Uehlinger Klinik für Nephrologie, Hypertonie und Klinische Pharmakologie, Universität Bern, Inselspital

2 Behandlung mit ESA > Enger Hämoglobin Zielbereich (10-12 g/dl). Besarab A, NEJM 1998 Drüeke TB, NEJM 2006, Singh AK, NEJM 2006 > Im Zielbereich bleiben. > Hämoglobin Variabilität auf ein Minimum beschränken. Yang W, JASN

3 Dosierung nach Fachinformation Korrekturphase 3

4 Dosierung nach Fachinformation Erhaltungsphase 4

5 EPO Verschreibung nach Angaben des Herstellers 5

6 Hämoglobin cycling" Conclusion. Hemoglobin cycling is a common occurrence in rhuepo-treated hemodialysis patients. It is most closely associated with frequent rhuepo dose changes, hospitalization,and iron treatment practices. Fishbane S, Kidney Int

7 EPO & Co. Konstante RBC Produktionsrate November

8 EPO & Co. November

9 Konstante RBC Produktionsrate Uehlinger DE, Gotch FA, Sheiner LB. Clin Pharm Ther

10 Konstante RBC Produktionsrate Uehlinger DE, Gotch FA, Sheiner LB. Clin Pharm Ther

11 n t Ti 0 ( t Ti ) ( i i 1) S( x) i 1 0 Hct ( t) Hct dx ( x) 1 0 if otherwise x 0 Uehlinger DE, Gotch FA, Sheiner LB. Clin Pharm Ther

12 Lledo R, Kalicki R, et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn,2012 EPO / RBC / Fe 12

13 Algorithmen Hämatokrit abhängig von: > RBC Produktionsrate > RBC Ueberlebenszeit Probleme: > Grosse interindividual Variabilität im Bezug auf beide Parameter > Nichtlineare Dose-response (Emax) > Neocytolyse 13

14 Steady-State Wert in Abhängigkeit der Erythrozyten Ueberlebenszeit 14

15 CR-51 labeled RBCs 14 HD Patienten, 14 Kontrollen Ueberlebenszeit 20-30% Korell J, Duffull SB. J Pharmacokinet Pharmacodyn

16 RBC Produktionsrate > Überschiessende Hb Werte Dosis stop! Hb / Zeit > Sobald Hb Wiederbeginn mit reduzierter Dosis Weiner DE. J Am Soc Nephrol 2007 Dosis 16

17 Leeds Algorithms alt: Richardson D et al. Nephrol Dial Transplant 15: , neu: Lines SW et al. A predictive algorithm for the management of anaemia in haemodialysis patients based on ESA pharmacodynamics: better results for less work. Nephrol Dial Transplant 27:2425-9,

18 Eisensubstitution Die Bildung von Erythrozyten mit ESA benötigt Eisen! Minimal: > TSAT > 20 % > Ferritin > 200 μg/l (CKD: > 100 μg/l) Maximal: > Ferritin < 800 / 500 / 300 / 100 g/l??? 18

19 Problem Eisenüberladung / -mobilisierung > Patientin unter einer konstanten Dosis von Darboetin > Hb g/dl > TSAT 46 19% > CRP, ASAT, Albumin normal > Ferritin 2423 μg/l > iv Eisen: Hb g/dl, TSAT 23% > Alternative: Darboetin Dosis, Eisen mobilisieren! Metaanalyse Vitamin C: Deved V, AJKD 54: ,

20 Eisensubstitution iv vs oral i.v. Eisensubstitution überlegen: z.b. Van Wyck DB, Kidney Int 2005, McDougall IC, Nephrol Dial Transplant 2014 Agarwal R. Kidney Int 88: , 2015: > 3 x 325 mg Eisensulfat /Tag oral vs 200 mg iv 14 tgl. (total 1g) für 8 Wochen. > N = 69 vs 67 Thus, among non-dialyzed patients with CKD and IDA, intravenous iron therapy is associated with an increased risk of serious adverse events, including those from cardiovascular causes and infectious diseases. (serious cardiovascular events: 36 in 19 vs 55 in 17 patients) 20

21 Alternativen zur iv Eisensubstitution Eisenhaltige Phosphatbinder > Eisen-Oxyhydroxid (Velphoro ): Hb, Ferritin ( ), TSAT ( ) > Eisenzitrat (Auryxia ): Hb, Ferritin, TSAT Dialysatzusatz: > Eisenpyrophosphatzitrat (Triferic ): Hb, Ferritin, TSAT 21

22 Systemic iron homeostasis. Physiol Rev 93: , 2013 EPO / RBC / Fe Hepcidin Ferroportin 22

23 Systemic iron homeostasis. Physiol Rev 93: , 2013 EPO / RBC / Fe Hepcidin Ferroportin 23

24 Heparin als potenter Hepcidin-Hemmer Zellkulturen 5 Pat. mit Thromboseprophlaxe Poli M, Blood

25 Heparin als potenter Hepcidin-Hemmer Modifikation der «Antithrombin-binding domain» Zellkulturen 5 Pat. mit Thromboseprophlaxe Frontiers in Pharmacology,

26 Konklusionen > Ziel Hb möglichst direkt erreichen lieber eine zu tiefe als eine zu hohe Startdosis. > Es braucht eine Erythrozytenüberlebenszeit, bis ein neues Steady-State erreicht ist wenige, aber überlegte Dosisänderungen. > Allein das Verstehen des Konzepts einer individuellen aber konstanten Erythrozytenüberlebenszeit bringt uns in der täglichen Praxis schon sehr viel weiter! > Die optimale Eisensubstitutionstherapie ist zwar aktuell unklar, aber neue, interessante Therapiekonzepte sind am Horizont. 26