Renaissance der Radiatio von regionalen Lymphknoten

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1 MAMMAKARZINOM Renaissance der Radiatio von regionalen Lymphknoten Foto: laif In den letzten zwei Jahren hat sich die Datenlage bezüglich der Bewertung der Bestrahlung deutlich verändert. Drei Studien zeigen einen signifikanten Effekt auf das Gesamtüberleben der Patientinnen ein auch für Radioonkologen überraschendes Ergebnis. Früher galt die radikale Lymphknotenentfernung als wichtiger Baustein der Krebstherapie. Dieses Dogma ( Karzinomchirurgie ist radikale Lymphknotenchirurgie ) ist tief verwurzelt, wird aber zunehmend hinterfragt. Dabei spielt das Mammakarzinom eine Vorreiterrolle. Die Radikalität der Lymphknoten-OP wurde in den letzten 20 Jahren schrittweise reduziert (allerdings erst ein Jahrzehnt später als die Radikalität bei der Operation am Primärtumor). Bei negativem Wächterlymphknoten wird heutzutage auf die Operation der Achselhöhle verzichtet; neuerdings wird auch (auf der Basis der ACOSOG- Z0011-Studie) bei begrenztem Befall der Wächterlymphknoten eine weitere axilläre OP als verzichtbar angesehen, wenn eine Bestrahlung der Brust vorgesehen ist (1). In der ACOSOG-Z0011-Studie war im Studienprotokoll keine dezidierte Bestrahlung der Lymphknoten vorgesehen; bei 50 Prozent der Patientinnen wurden aber hohe Tangenten mit Einschluss eines großen Teils der Axillalevel I und II bestrahlt und weitere 19 Prozent der Patientinnen erhielten eine supraklavikuläre Bestrahlung (2). Aus den Daten der Studie kann man daher nicht eindeutig ableiten, ob die akzidentelle Mitbestrahlung eines Teils der Axilla (die bei Bestrahlung der Brust unvermeidbar ist) ausreicht beziehungsweise wie ausgedehnt die axilläre Bestrahlung in diesem Kollektiv sein soll. Die Bestrahlung der regionalen Lymphknoten wird bisher sehr zurückhaltend gestellt; in den meisten internationalen Leitlinien wird eine Radiatio bei mehr als drei positiven axillären LK empfohlen 8 Perspektiven der Gynäkologie 2016 Deutsches Ärzteblatt

2 in der Regel beschränkt auf die im Rahmen der Axilla-OP nicht erfassten supraklavikulären Lymphknoten. Dies betrifft aktuell nur etwa zehn Prozent aller Patientinnen. Die sehr restriktive Indikationsstellung beruht auf der bisher unzureichenden Datenlage bezüglich des Nutzen-Risiko-Verhältnisses. Es gab nämlich bis vor kurzem keine Studien, in denen der Effekt der Lymphknotenbestrahlung eindeutig bewertet werden konnte. In den EBCTCG-Daten kann man zwar zwischen Studien mit lediglich lokaler Strahlentherapie (also nur Nachbestrahlung der Brust beziehungswiese Brustwand) und Studien mit lokoregionaler Bestrahlung (also Brust/Brustwand plus Lymphknoten) unterscheiden; allerdings variieren die Studien stark bezüglich der erfassten LK-Regionen. Die Meta-Analysen zeigten einen allenfalls geringen Effekt bei unklarem Nutzen-Risiko-Verhältnis. In den letzten zwei Jahren hat sich die Datenlage bezüglich der Bewertung der Lymphknotenbestrahlung aber deutlich verändert. Zum einen hat die AMAROS-Studie gezeigt, dass die Strahlentherapie eine äquieffektive und schonendere Alternative zur Axialldissektion darstellt bei Patientinnen, die klinisch nodal-negativ sind (cn0) und bei denen eine Therapie der axillären Lymphknoten als indiziert angesehen wird (3). Die wichtigste Botschaft dieser Studie ist der Nachweis einer sehr geringen Toxizität der axillären Strahlentherapie; mögliche Risiken (Lymphödem, Plexopathie) waren bisher der größte Hinderungsgrund gegen eine axilläre Radiatio. Für die Therapie der axillären Lymphknoten galt bisher aber: Wenn eine OP nicht indiziert ist, ist es die Strahlentherapie auch nicht. Neue Studienergebnisse Im Rahmen von drei Studien ist nun erstmals gezielt die Frage der Lymphknotenbestrahlung untersucht worden. Die erste, im Jahr 2013 publizierte französische Studie zeigte lediglich einen positiven Trend (4). Zwei weitere wurden kürzlich zeitgleich im New England Journal of Medicine publiziert (5, 6). In der europäischen EORTC-Studie 22922/10925 (5) wurden in den Jahren 1996 bis 2004 insgesamt Patientinnen nach Mastektomie (± Postmastektomie-Bestrahlung) oder brusterhaltender Operation (mit Nachbestrahlung der Brust und ggf. Axilla) randomisiert bezüglich einer adjuvanten Bestrahlung der medialen Lymphknotenstationen (parasternale und supraklavikuläre Lymphknoten); die Patientinnen waren nodal-positiv (circa 55 Prozent) oder hatten einen medialen Tumorsitz. In der kanadischen MA-20-Studie (6) wurden Patientinnen nach brusterhaltender Operation (davon 90 Prozent nodal-positiv, zehn Prozent nodalnegativ mit Risikofaktoren) eingeschlossen und erhielten eine Strahlentherapie der Brust; sie wurden randomisiert bezüglich einer zusätzlichen Radiatio der regionalen Lymphknoten (axillär, supraklavikulär, parasternal). Die Rekrutierung erfolgte von 2000 bis Die adjuvante Systemtherapie (endokrine Therapie oder Chemotherapie) erfolgte in beiden Studien nach üblichen Standards. In der kanadischen Studie TABELLE 1 Übersicht über die wichtigsten Ergebnisse der EORTC-Studie und der MA.20-Studie (5, 6) ohne nodale Bestrahlung mit nodaler Bestrahlung EORTC-Studie Patientenzahl Lokoregionale Rezidive 10,0 % 8,6 % 10-J-Fernmetastasenfreiheit 69,1 % 72,1 % HR = 0,89; p = 0,04 Tod durchmamma-ca 14,4 % 12,5 % HR = 0,82; p = 0,02 10-Jahres-OS 80,7 % 82,3 % p = 0,06 p = 0,05 nach Stratifikation Zweitmalignome 11,1 % 9,5 % Kontralaterale Mamma-Ca 5,2 % 4,8 % MA.20-Studie Patientenzahl Lokoregionale Rezidive 6,8 % 4,3 % HR = 0,59; p = 0,009 Fernmetastasen 16,5 % 12,9 % HR = 0,76; p = 0,03 10-Jahres-OS bei Pat. mit ER-negativen Tumoren 81,8 % 73,9 % 82,8 % 81,3 % HR = 0,91; p = 0,38 HR = 0,69; p = 0,05 Zweitmalignome 10,0 % 11,0 % Perspektiven der Gynäkologie 2016 Deutsches Ärzteblatt 9

3 TABELLE 2 Meta-Analyse aller Studien, die eine Bestrahlung regionaler Lymphknoten untersuchten (2) Studie Französische Studie (Hennequin et al. 2013) Kanadische MA-20-Studie (Whelan et al. 2015) EORTC-Studie (Poortmans et al. 2015) Summe aller drei Studien Bestrahlte Lymphknotenstationen parasternale LK supraklavikuläre plus parasternale LK supraklavikuläre plus parasternale LK HR für Gesamtüberleben 0,94 0,91 0,87 0,90, p = 0,031 zum Beispiel erhielten 60 Prozent aller Patienten eine adjuvante Chemotherapie mit Anthrazyklinen, davon knapp die Hälfte mit Taxanen. Die Ergebnisse zeigen in beiden Studien übereinstimmend einen positiven Effekt der Lymphknotenbestrahlung (Tabelle 1). In der europäischen Studie: wurde das krankheitsfreie Überleben nach zehn Jahren durch die Lymphknotenbestrahlung signifikant verbessert (72,1 versus 69,1 Prozent, HR = 0,89, p = 0,04). Die lokoregionale Rezidivrate (8,6 versus 10,0 Prozent) wurde aber absolut weniger stark verringert als die Häufigkeit von Fernmetastasen (15,9 versus 19,6 Prozent). Brustkrebsspezifische Todesfälle (12,5 versus 14,4 Prozent, HR = 0,82, p = 0,02) waren signifikant seltener, im Zehn-Jahres-Gesamtüberleben ergab sich ein positiver Trend (82,3 Prozent versus 80,87 Prozent, p = 0,06). In der Subgruppenanalyse ergaben sich keine signifikanten Unterschiede; den rechnerisch größten (aber nicht signifikanten) Vorteil hatten Patientinnen mit nodal-negativen Tumoren. Patientinnen mit parasternaler Bestrahlung hatten vermehrt Pneumonitiden und Lungenfibrosen (4,4 versus 1,7 Prozent, p = 0,001); bei den übrigen Spättoxizitäten (kardiale Nebenwirkungen, Zweitkarzinome, kontralaterales Mammakarzinom) ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. In der kanadischen Studie: wurde die Rezidivrate durch die Lymphknotenbestrahlung ebenfalls signifikant vermindert (14,6 Prozent versus 19,1 Prozent, p = 0,01) und zwar nicht nur die lokoregionale Rezidivrate (4,3 versus 6,8 Prozent, p = 0,009), sondern auch die Häufigkeit von Fernmetastasen (12,9 versus 16,5 Prozent, p = 0,03). Brustkrebsspezifische Todesfälle (12,9 versus 16,5 Prozent, p = 0,11) und Zehn-Jahres-Gesamtüberleben (82,8 versus 81,8 Prozent, p = 0,38) wurden nicht signifikant verbessert; allerdings zeigte sich in der Subgruppe mit ER-negativen Tumoren ein signifikanter und bezüglich der absoluten Unterschiede erheblicher Vorteil im Zehn-Jahres-Überleben (81,3 versus 73,9 Prozent, HR = 0,69, p = 0,05). Einen rechnerisch großen (aber nicht signifikanten) Vorteil hatten in der Subgruppenanalye auch Patientinnen mit nodal-negativen oder zentral/medial lokalisierten Tumoren. Bezüglich der Spättoxizitäten zeigte sich durch die ausgedehntere Bestrahlung eine signifikante Erhöhung von Lymphödemen (Grad 2 4: 8,5 versus 4,5 Prozent, p = 0,001) und Hautveränderungen bzw. subkutanen Fibrosen (zusammengefasst Grad 2 4: 11,0 versus 6,3 Prozent, p = 0,01), aber keine Unterschiede bezüglich anderer Toxizitäten (kardiale Nebenwirkungen, Pneumonitis, Neuropathie, Zweitkarzinome). Mittlerweile liegt auch eine Meta-Analyse aller drei Studien vor (7); sie zeigt einen signifikanten Effekt auf das Gesamtüberleben (Tabelle 2). Alle Studien zeigen sehr ähnliche Effekte. Der relativ geringste Effekt wurde in der 2013 publizierten französischen Studie beobachtet; allerdings war auch das Volumen der bestrahlten Lymphknoten in dieser Studie am kleinsten. Ob diese zufällig ist oder ob möglicherweise ein Zusammenhang zwischen der Größe des Effektes und des Ausmaßes der Lymphknotenbestrahlung besteht, ist unklar. Bewertung und Konsequenzen Das übereinstimmende und positive Ergebnis vor allem der beiden aktuellen Studien ist überraschend, auch für Radioonkologen; viel interessanter als das primäre Ergebnis sind die neuen Fragen, die diese Studien aufwerfen. Zunächst aber zu den Fakten: Beide Studien (beziehungsweise alle drei Studien) zeigen übereinstimmend ein verbessertes krankheitsfreies Überleben, vor allem bedingt durch eine Reduktion von Fernmetastasen. Die Gesamtüberlebensrate wurde ebenfalls, allerdings nur minimal verbessert; in der Meta-Analyse ist aber auch der Effekt auf das Gesamtüberleben signifikant (7). Die Rate an Nebenwirkungen wurde durch die zusätzliche Lymphknotenbestrahlung nur gering erhöht, Zweitkarzinome waren bei medianen Nachbeobachtungszeiten von mehr als zehn Jahren identisch. In beiden Studien war die Verbesserung der lokoregionalen Kontrolle (bezüglich der absoluten Differenz zwischen beiden Therapiearmen) geringer als der Effekt auf die Fernmetastasierung. In den Subgruppen-Analysen war der Effekt auch bei nodal-negativen Patientinnen nachweisbar, sogar relativ größer als bei nodal-positiven Patientinnen. Diese Ergebnisse sind also aus mehreren Gründen überraschend. Erstens scheint die prophylaktische 10 Perspektiven der Gynäkologie 2016 Deutsches Ärzteblatt

4 Bestrahlung der Lymphknoten etwas zu bewirken, was die Operation nicht kann. Weniger ist Mehr oder gleich gut gilt also nur für die Operation der (axillären) Lymphknoten und nicht für die Bestrahlung. Die Strahlentherapie ist also möglicherweise die bessere Therapie der regionalen Lymphknoten. Zweitens wurde die aus der Lymphknotenbestrahlung resultierende Vergrößerung des Bestrahlungsvolumens erstaunlich gut vertragen; dies ist als Erfolg der seit etwa 15 Jahren kontinuierlich verbesserten Bestrahlungstechniken anzusehen. Frühere Befürchtungen bezüglich schwerer Spätfolgen sind also unbegründet. Drittens war der Effekt der Strahlentherapie besonders gut bezüglich der Verhinderung von Fernmetastasen, während das lokale Rückfallrisiko im Bestrahlungsvolumen weniger beeinflusst wurde. Bisher wird die Indikation zur Strahlentherapie nur bei hohem Lokalrezidivrisiko gestellt; ein Überlebensvorteil durch Strahlentherapie resultiert nach aktueller Meinung nur durch die verbesserte lokale Kontrolle. Es ist denkbar, dass der therapiebedingte Zerfall von Tumorzellen in den regionalen Lymphknoten immunologische Effekte auslösen oder verändern kann, was bei einer Operation mit Entfernung der Lymphknoten nicht möglich ist. Für die Hypothese, dass Radiotherapie immunologische Effekte auslösen und mit immunologischen Therapieverfahren (zum Beispiel PD-1-Hemmung) synergistisch wirken kann, gibt es zunehmend experimentelle Belege und klinische Indizien bei anderen Erkrankungen (8, 9, 10). Viertens war der Effekt auch bei Patientinnen mit geringem oder gar keinem axillären LK-Befall ebenfalls nachweisbar; dies ist durchaus plausibel, wenn man eine systemische Wirkung der Strahlentherapie als Erklärung in Erwägung zieht, weil sich solche Effekte vor allem bei Patientinnen mit geringer Tumorlast positiv auswirken können. Natürlich sind Studien, die über mehr als ein Jahrzehnt durchgeführt wurden, inhaltlich angreifbar, weil weitere Erkenntnisse über molekulare Subgruppen nicht berücksichtigt und neue Therapiemethoden nicht eingesetzt wurden. Das betrifft vor allem die Antikörpertherapie bei HER2-positiven Tumoren. Das reicht aber nicht aus, um die Ergebnisse der Studien zu schmälern oder zu ignorieren. Welche Konsequenzen ergeben sich aus den Arbeiten? Sicher muss man den Stellenwert der Bestrahlung der regionalen Lymphknoten neu bewerten und die bisher (gut begründete) sehr restriktive Indikationsstellung revidieren. Die Verbesserungen im Überleben sind zwar nur gering, sind aber ebenbürtig mit dem Unterschied zwischen Tamoxifen und Aromataseinhibitoren (11). Es wäre also unlogisch, Aromataseinhibitoren zu verordnen und auf die Strahlentherapie der Lymphknoten zu verzichten. Viel wichtiger ist aber vermutlich eine kritische Diskussion über die optimale Integration der Strahlentherapie in multimodalen Therapiekonzepten. DOI: DOI: /PersGyn Prof. Dr. med. Jürgen Dunst Christian-Albrechts-Universität zu Kiel/Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Klinik für Strahlentherapie, Kiel Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass keine Interessenkonflikte Literatur im Internet: IMPRESSUM Perspektiven der Gynäkologie 2016 in Verbindung mit dem Deutschen Ärzteblatt Chefredakteur: Egbert Maibach-Nagel (verantwortlich für den Gesamtinhalt im Sinne der gesetzlichen Bestimmungen), Köln Stellvertretender Chefredakteur: Michael Schmedt Verantwortlich für die Reihe Perspektiven: Dr. med. Vera Zylka-Menhorn Deutsches Ärzteblatt, Ottostraße 12, Köln Assistenz: Angelika Falk-Stiller; Angelika.Falk-Stiller@aerzteblatt.de Layout: Klaus Fröhlich, Jörg Kremers, Michael Nardella Verlag: Deutscher Ärzte-Verlag GmbH, Dieselstraße Köln, Postfach , Köln Geschäftsführer: Norbert A. Froitzheim (Verleger), Jürgen Führer Produktmanagement: Sabine Bosch Verantwortlich für den Anzeigenteil: Marga Pinsdorf, Deutscher Ärzte-Verlag GmbH, Dieselstraße 2, Köln Verkauf Industrieanzeigen/Regional Sales: Verkaufsgebiete Nord/Ost: Götz Kneiseler, Tel.: kneiseler@aerzteverlag.de Verkaufsgebiete Mitte/Süd: Hardy Lorenz, Tel.: lorenz@aerzteverlag.de Druck: L.N. Schaffrath GmbH & Co. Kg DruckMedien, Marktweg 42-50, Geldern Perspektiven der Gynäkologie 2016 Deutsches Ärzteblatt 11

5 MAMMAKARZINOM Renaissance der Radiatio von regionalen Lymphknoten In den letzten zwei Jahren hat sich die Datenlage bezüglich der Bewertung der Bestrahlung deutlich verändert. Drei Studien zeigen einen signifikanten Effekt auf das Gesamtüberleben der Patientinnen ein auch für Radioonkologen überraschendes Ergebnis. LITERATUR 1. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al.: Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial. JAMA 2011; 305: Jagsi R, Chadha M, Moni J, et al.: Radiation Field Design in the ACOSOG Z0011 (Alliance). Trial J Clin Oncol 2014; 32: Donker M, van Tienhoven G, Straver ME, et al.: Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer (EORTC AMAROS): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol 2014; 15: Hennequin C, Bossard N, Servagi-Vernat S, Maingon P, Dubois JB, Datchary J, Carrie C, Roullet B, Suchaud JP, Teissier E, Lucardi A, Gerard JP, Belot A,Iwaz J, Ecochard R, Romestaing P: Ten-year survival results of a randomized trial of irradiation of internal mammary nodes after mastectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 86: Poortmans PM, Collette S, Kirkove C, et al.: Internal mammary and medial supraclavicular irradiation in breast cancer. N Engl J Med 2015; 373: Whelan T, Olivotto IA, Parulekar WR, et al.: Regional nodal irradiation in early stage breast cancer. N Engl J Med 2015; 373: Budach W, Boelke E, Kammers K, Matuschek C, Gerber PA, Nestle-Kraemling C: Adjuvant radiotherapy of regional lymph nodes in breast cancer a meta-analysis of randomized trials an update. Radiat Oncol 2015; 10: Barker CA, Postow MA. Combinations of radiation therapy and immunotherapy for melanoma: a review of clinical outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 88: Simone CB, Burri SH, Heinzerling JH: Novel radiotherapy approaches for lung cancer: combining radiation therapy with targeted and immunotherapies. Transl Lung Cancer Res 2015; 4: Twyman-Saint Victor C, Rech AJ, Maity A, et al.: Radiation and dual checkpoint blockade activate non-redundant immune mechanisms in cancer. Nature 2015; 520: Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG), Dowsett M, Forbes JF, Bradley R, et al.: Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level metaanalysis of the randomised trials. Lancet 2015; 386: Perspektiven der Gynäkologie 2016 Deutsches Ärzteblatt