Ursachen und Therapie. Juvenile Akne

Transkript

1 Ursachen und Therapie Juvenile Akne Konsequenz. Akne ist eine multifaktorielle Erkrankung mit genetischem, hormonellen und immunologischem Impact. Ihr Inzidenz-Maximum liegt in der Jugend bei 85% aller Erkrankten tritt sie zwischen dem 12. und 18. Lebensjahr auf; prinzipiell kann sie jedoch in jedem Alter entstehen. Die Dermatose wird von den betroffenen Jugendlichen häufig als stigmatisierend erlebt, was zu einer Beeinträchtigung der sozialen Kontakte, aber auch zu Schwierigkeiten in der Berufswahl führen kann*. Univ.-Prof. Dr. Jolanta Schmidt Die Therapie der Akne erklärt sich aus der Pathogenese des Krankheitsbildes und ist deshalb wie dieses multifaktoriell. Die in der Dermis liegenden Talgdrüsen sind ektodermalen Ursprungs, die Ausführungsgänge sind mit Keratinozyten verhornenden epidermalen Zellen ausgekleidet. Eine primäre Voraussetzung für die Entstehung der Akne ist die pathologische Verhornung im Follikelausführungsgang. Eine weitere Komponente ist die Androgen-mediierte Seborrhoe. Die Vermehrung der Lipide im Infrainfundibulum der Talgdrüse schafft die Voraussetzung für die Vermehrung der Propionibacterien (P. acnes) apathogene Keime, die aufgrund ihrer enzymatischen Aktivitäten relevant sind. Die von ihnen produzierten Lipasen bewirken eine Steigerung der Permeabilität der Follikelwand, wodurch es zum Übertritt irritativ wirkender freier Fettsäuren ins umliegende freie Gewebe kommt. Darüber hinaus stellt der Talgdrüsenhaarfollikelapparat auch einen Teil des Immunsystems der Haut dar. Die Mikroflora kann die Produktion von Zytokinen durch die Keratinozyten anregen, wodurch diese in die Entzündungsantwort der Haut involviert sind. Die Beobachtung der Antike, dass Eunuchen keine Akne entwickeln, wurde von Hamilton 1949 durch die Untersuchung der Wirkungen von Androgenen auf Talgdrüsen bestätigt. Die Sexualhormone sind über die Talgdrüsenmodulation in die Entstehung von Seborrhoe und

2 Akne involviert. Androgene stimulieren und Östrogene inhibieren die Talgdrüsenaktivität. Für Gestagene ist die Wirkung umstritten tendenziell aber eher androgenartig. Bei der Verordnung hormoneller Kontrazeption oder einer Hormonsubstitution muss deshalb, vor allem bei Akne-disponierten Patientinnen darauf geachtet werde, dass die Gestagenkomponente keine androgenen Partialwirkungen entfaltet. Neben erhöhten Androgenspiegeln spielen auch die androgenen Hormonmetabolismen in der Haut selbst eine wesentliche Rolle. Testosteron wird über das Enzym 5 alpha-reduktase intrazellulär in Dehydrotestosteron, das eigentlich Endorgan-aktive Hormon, metabolisiert. Dieses bindet an Androgenrezeptoren wodurch es in Folge zu Genexpressionen kommt, die die Hormonantwort darstellen. Klinik der Akne Neben den pathogenetischen Mechanismen entscheiden auch das klinische Erscheinungsbild der Akne und deren Schweregrad über die Therapieauswahl. Die Prädilektionsstellen der Akne sind Stirn und laterale Gesichtspartien sowie die mittleren Areale von Brust und Rücken und die Schultern. Die primäre Form der Akne ist die Comedonenakne, die häufig assoziiert mit Seborrhoe bei Jugendlichen schon ab der Präpubertät, aufgrund der in Univ.-Prof. Dr. diesem Zeitraum bereits einsetzenden adrenalen Androgenproduktion, Jolanta Schmidt auftritt (Abb. 1). Wird sie nicht behandelt, kann sie rasch in die entzündliche Form der Akne papulopustulosa übergehen. Bereits diese Akne birgt das Potenzial der Narbenbildung, aber auch des Übergangs in schwerere Akneformen in sich, weshalb auch moderate Formen unbedingt behandelt werden müssen. Der Schweregrad bei diesen Akneformen richtet sich nach der Zahl der Effloreszenzen. Die schwerste Form der Akne ist die nodulozystische Akne (Akne conglobata), die überwiegend junge Männer betrifft und eher stammbetont ist, obwohl häufig auch das Gesicht betroffen ist (Abb. 2). Das klinische Bild der Akne im Gesicht und im Brust-/Rückenbereich variiert übrigens in den meisten Fällen beim selben Patienten. Ein anderes Phänomen ist die hormonell induzierte postmenopausale Akne. Sie kommt durch eine relative Imbalance Androgene/Östrogene zugunsten der Androgene zustande, die in der frühen Postmenopause für etwa drei Jahre besteht. Aber auch iatrogene Ursachen sind möglich. Hormonsubstitution mit androgenisierend wirkenden Gestagenkomponenten oder vor allem die Gestagenmonotherapie ( Gestagenimplantate) bergen das Risiko der Induktion Androgen-abhängiger Dermatosen ( auch Haarausfälle) in sich. Das Bild der Akne in diesen Fällen ist durch solitäre Papeln meist im Kinnbereich charakterisiert, die oft lange persistieren. Therapie der Akne Die Therapie der Akne wird entsprechend den Ursachen der Akne unter Rücksichtnahme auf Art und Schweregrad durchgeführt. Die Prinzipien bestehen in der Steigerung der Proliferationsrate der Keratinozyten im Follikelostium, wodurch eine Comedolyse erreicht wird. Darüber hinaus wird auch keratolytisch behandelt. Die Bakteriostase, die durch talgdrüsengängige Antibiotika erreicht wird, wirkt antiinflammatorisch und kommt deshalb bei papulopustulöser Akne zum Einsatz. Bei Hyperandrogenämien oder zyklusabhängiger Exazerbation der Akne ist die zusätzliche Gabe von Antiandrogenen sinnvoll. In den meisten Fällen wird die Therapie der Akne als Kombinationstherapie durchgeführt. Bei schweren Akneformen (Akne conglobata oder schwere Akne papulopustulosa), bei langer Persistenz der

3 Erkrankung oder bei Rezidiven nach Absetzen der Antibiose ist eine Therapie mit Isotretinoin indiziert. Lokaltherapie Topische Retinoide (Tretinoin, Isotretinoin, Adapalene) wirken antikeratinisierend und damit comedolytisch. Adapalene besitzt zusätzlich antiinflammatorische Wirkung. Die Hauptindikation ist die Comedonenakne. Aber auch als adjuvante Therapie zur topischen Antibiotika-Applikation sind die Substanzen wirksam, da sie penetrationssteigernd wirken. Nach etwa sechs Wochen ist mit Besserungen zu rechnen. In der UV-reichen Jahreszeit sollte nur unter Verwendung höchster Lichtschutzfaktoren eine Behandlung mit äußerlich wirksamen Retinoiden durchgeführt werden. Benzoylperoxid wirkt als Antioxidans bakteriostatisch und keratolytisch. Die primäre Indikation ist deshalb die Akne papulopustulosa. Die Nebenwirkungen sind ähnlich wie bei topischen Retinoiden, weshalb die gleichen Begleitmaßnahmen zur Therapie angezeigt sind. Azelainsäure wirkt bei leichteren Akneformen und wird häufig als adjuvante Therapie gegeben. Antimikrobielle und keratolytische Wirkung ergänzen einander. Eine gefahrlose Verwendung ist auch in den Sommermonaten möglich. Topische Antibiotika werden vor allem bei papulopustulöser Akne eingesetzt. Vor der Gefahr der Resistenzentwicklung ist allerdings zu warnen, weshalb hier die in der Praxis oft geübten Verschreibungsmodalitäten überdacht werden müssen. Die Einhaltung von Zeitlimits von maximal drei Monaten ist die einzige Möglichkeit gegen Resistenzbildungen. Clindamycin und Erythromycin können topisch in 2- bis 4-prozentiger Konzentration verordnet werden. In Kombination mit Benzoylperoxid oder Azelainsäure wird die Resistenzentwicklung mitigiert. Die Wirkungen der Lokaltherapie ergänzen einander oft, weshalb eine Kombinationtherapie häufig indiziert ist. Auch die Nebenwirkungen sind beim Therapieplan vor allem in den sonnenreichen Monaten in Betracht zu ziehen (Tab. 1, Tab. 2). Systemische Therapien Als systemische Antibiotika kommen Tetrazykline ( Minozyklin, Doxyzyklin) und Erythromycin infrage. Das ebenfalls Talgdrüsengängige Clindamycin scheidet für die Systemtherapie aufgrund der gefürchteten Nebenwirkung der pseudomembranösen Colitis aus. Die Antibiose erfordert unbedingt eine zeitliche Beschränkung auf einen Behandlungszeitraum von zwei bis drei Monaten, im gleichen Bereich wie die Verordnung externer Antibiotika. Die Resistenzentwicklungen gegen Antibiotika zeigen je nach Land und dortigen Therapiemodalitäten große Varianzen und reichen von 91 % Resistenzen gegen Clinda- und Erythromycin in Spanien bis 42 % Resistenzen gegen Clindamycin in den USA und bedeutend geringeren Raten in Italien. Probleme der Resistenzentwicklung sind vor allem die Übertragung auf andere Bakterien wie z. B. Staphylococcen, Chlamydien, Legionellen und Campylobacter, die ebenfalls z. B. mit Erythromycin behandelt werden, weiters besteht aber auch die Gefahr der Übertragung von Resistenzen auf Kontaktpersonen. Antiandrogene Die Wirkung von Antiandrogenen beruht vor allem auf der kompetitiven Blockade des Androgenrezeptors. Darüber hinaus wird das Enzym 5 alpha-reduktase reduziert, welches die Konversion von Testosteron in das Endorganaktive Dehydrotestosteron moduliert. Schließlich wird die adrenale und ovarielle Androgensekretion über eine Hemmung der Gonadotropine reduziert. Antiandrogene sind als adjuvante Therapie der Akne bei Patientinnen eine vielversprechende Option. Das wohl am besten untersuchte Antiandrogen Cyproteronacetat, CPA, ist in Form der Pille in 2mg Dosierung verschreibbar; die Dosis kann aber durch zusätzliche Gabe von 10 mg CPA erhöht werden bessert die Akne nach drei Monaten. Die

4 Angaben über die Besserungsraten nach sechs bis neun Monaten variieren je nach Studie zwischen 64 und über 70 Prozent. Andere Antiandrogene in hormonellen Kontrazeptiva sind Drospirenon, Dienogest und Chlormadinonacetat. Ein rezenter Literatur-Review vergleicht Besserungsraten der Akne bei Therapien mit Tetrazyklinen (54%+/-3%), mit Cyproteronacetat (65%+/-4%) und mit Isotretinoin (85 % +/- 10 %). Retinoide Retinoide besitzen vielfältige Wirkungen, die aus ihrem Einfluss auf die DNA-Transkription resultieren. Retinoide verhalten sich in dieser Hinsicht wie Hormone sie binden an nukleäre Rezeptoren und lösen durch Veränderung der DNA-Transkription multiple Zellmodulationen aus. Sie beeinflussen das Wachstum und die Differenzierung von Zellen, haben immunmodulatorische Effekte und solche auf Tumorpromotion und malignes Zellpotenzial. Abb. 1: Akne comedonica Isotretinoin Isotretinoin ist das am stärksten wirksame Aknepräparat und das einzige, mit dem eine Dauerremission der Akne erreichbar ist. Die Wirkungen von Isotretinoin beruhen auf der dauerhaften Talgdrüseninhibition, der Normalisierung der zuvor pathologischen Keratinisierung, immunmodulatorischen und antiinflammatorischen Effekten. Isotretinoin ist das Mittel der ersten Wahl bei Akne conglobata und bei schwerer papulopustulöser Akne sowie bei persistierender, therapieresistenter Akne unbedingt indiziert. Die Remissionsraten sind beeindruckend, ihre Persistenz steht jedoch in strikter Korrelation zur erreichten Kumulationsdosis. Diese muss ausreichend hoch sein, um die gewünschte Dauerheilung herbeizuführen. Die zu erreichende Gesamtdosis liegt bei 125 bis 150 mg/kg Körpergewicht. Dies entspricht etwa einer täglichen Dosis von 0,75 mg/d für sechs Monate oder 1mg/kg in den ersten drei Monaten gefolgt von 0,5 mg/kg in den nächsten drei Monaten. Die in den Beipacktexten der Präparate mit vier Monaten angegebene Therapiedauer ist zu kurz, um den internationalen Empfehlungen für eine Dauerremission zu entsprechen. Bei einer Dosis von 1 mg/kg beträgt die Remission nach sechs Monaten 96% und nach zwölf Monaten 81%. Etwaige kurze Remissionen nach Isotretinoingabe sind so gut wie immer auf die zu niedrigen kumulativen Dosen, respektive die zu kurze Behandlungsdauer zurückzuführen. Von den Nebenwirkungen ist als wichtigste die Teratogenität zu nennen, weshalb umfassende Aufklärung und Kontrazeption ein Monat vor Beginn bis zwei Monate nach Therapieende obligat von den Patientinnen zu fordern sind. Diese Information sollten die Patientinnen auch auf einem Revers unterschreiben. Die übrigen Nebenwirkungen sind bei gu-ter Patientenführung und Compliance der Patienten

5 akzeptabel. Kontrollen von Blutbild, Senkung, Leberfunktionsparametern und Blutfettwerten werden vor Beginn und dann in zweimonatigen Abständen durchgeführt, um etwaige Systemwirkungen frühzeitig zu erkennen. An Haut und Schleimhäuten kann es durch reduzierte Talg-, Tränen- und Schleimdrüsensekretion zu Trockenheit von Haut und Schleimhäuten sowie zur Exsikkationsconjunctivitis kommen. Die Retinoid-Dermatitis ist eine Maximalvariante und betrifft vor allem die talgdrüsenarmen Unterarme und Handrücken. Besonders Atopiker müssen durch entsprechende Hautpflege vorbeugen. Muskel- und Gelenkschmerzen kommen selten und ohne Substrat vor. Ossäre Veränderungen sind extrem selten. Berichte über das Auftreten von Depressionen unter Isotretinoin wurden durch eine umfassende statistische Metaanalyse aller Daten widerlegt. Abb. 2: Akne conglobata Fazit Bereits die Comedonenakne sollte bei mehrwöchigem Bestehen behandelt werden, um das Übergehen in eine entzündliche Form der Akne zu vermeiden. Zusammenfassend ist zu sagen, dass die heute breitgefächerten Therapiemöglichkeiten bei Akne in den Händen von Spezialisten in der Majorität der Fälle zur Abheilung führen. Wichtig erscheint vor allem, dass bei Nichterfolg der primären Therapie die Indikation zur systemischen Retinoidtherapie zügig gestellt wird, um den Patienten jahrelange Leidenswege, aber auch die Narbenbildung zu ersparen. Anschrift der Autorin: Univ.-Hautklinik, Abt. für spezielle Dermatologie, AKH Wien, Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien Privatordination: 1190 Wien, Grinzingerstraße 68

6 * Dieser Vortrag wurde bei der Fortbildungswoche der Österreichischen Apothekerkammer in Saalfelden 2005 gehalten.