Formelsammlung zur Vorlesung Lebensdaueranalyse

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Heinrich Hoch
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1 Lebensdauer- und Ereignisanalyse WiSe 9/ Michael Höhle Formelsammlung zur Vorlesung Lebensdaueranalyse erstellt von Susanne Konrath Einführung. Hazardrate und Survivalfunktion T stetig mit Verteilungsfunktion Dichte Survivalfunktion F (t) = P (T t), = F (t) S(t) = P (T t) = F (t) Hazardrate Kumulative Hazardrate Zusammenhänge λ(t) = lim P (t T < t + t T t) t t λ(t) = Λ(t) = t F (t) = S(t) λ(u) du S(t) = exp ( Λ(t)) = exp t λ(u) du Exponential-Verteilung Ex(λ): Weibull-Verteilung We(λ, α): Log-logistische Verteilung LL(λ, α): Diskrete Verweildauer T d : λ(t) = λ λ(t) = αλ α t α λ(t) = αλtα + λt α Zeitachse zerlegt in Intervalle [a, a ),..., [a k, a k ),..., [a q, a q+ = ) Diskrete Hazardrate/Hazardfunktion T d = t k T [a k, a k ) λ k = P (T d = t k T d t k ) = P (T [a k, a k ) T a k )

(t T < t + t T t) t t λ(t) = Λ(t) = t F (t) = S(t) λ(u) du S(t) = exp ( Λ(t)) = exp t λ(u) du Exponential-Verteilung Ex(λ): Weibull-Verteilung We(λ, α): Log-logistische Verteilung LL(λ, α): Diskrete

2 Formelsammlung zur Vorlesung Lebensdaueranalyse.. (Rechts ) Zensierung Modell (Typ I Zensierung) Für jedes Individuum i, i =,..., n ist fester (deterministischer) Beobachtungszeitraum C i = c i vorgegeben. Beobachtbar ist t i = min(t i, c i ). Modell (Typ II Zensierung) Untersuchung beendet, wenn eine vorab festgelegte Zahl von Lebensdauern T i unzensiert beobachtet wurde. Modell 3 (Random Censoring) C i i.i.d. Zensierungszeiten, unabhängig von T i. Modell 4 (Nicht informative Zensierung) P (t T i < t + t T i t, x i ) = P (t T i < t + t min(t i, C i ) t, x i ).. Zählprozess Formulierung (t i, δ i ) wird durch (N i (t), Y i (t)) ersetzt, mit N i (t) = Anzahl beobachteter Ereignisse in [, t] für Individuum i {, i ist zur Zeit t unter Beobachtung und unter Risiko Y i (t) =, sonst Schätzung von Hazardraten und Survivalfunktionen für homogene Populationen. Nonparametrische Schätzung von Survivalfunktionen und Hazardraten.. Sterbetafelmethode Zeitachse zerlegt in q + Intervalle [a k, a k ), k =,..., q + wobei a = und a q+ = Diskrete Hazardrate des k ten Intervalls λ k = P (T [a k, a k ) T a k ) p k = λ k = P (T a k T a k ) P k = P (T a k ) = p k... p Die erhobenen Daten sind: n : : w k : R k : n k = R k : Gesamtzahl der Individuen Anzahl der Fälle, für die im k ten Intervall ein Ereignis eintritt Anzahl der Zensierungen im k ten Intervall Risikomenge, d.h. die Fälle die zu Beginn des k ten Intervalls noch unter Risiko stehen Anzahl der Objekte unter Risiko zu Beginn des k ten Intervalls ˆλ k = n k w k

Modell (Typ II Zensierung) Untersuchung beendet, wenn eine vorab festgelegte Zahl von Lebensdauern T i unzensiert beobachtet wurde. Modell 3 (Random Censoring) C i i.i.d. Zensierungszeiten, unabhängig von T i.

3 Formelsammlung zur Vorlesung Lebensdaueranalyse 3 Schätzung für die Survivorfunktion S(a k ) = P (T a k ): ˆP k = ˆp k... ˆp Schätzung ˆP (T [a k, a k )) = ˆP k ˆP k Schätzung für Dichte im Intervall [a k, a k ) ˆf k = ˆP k ˆP k h k = ˆP k ˆλ k h k, h k = a k a k.. Kaplan Meier (Product-Limit) Schätzer t () <... < t (k) sind die geordneten Werte der Stichprobe., t < t () Ŝ(t) = ( ) n k, t t () t (k) t Geschätzte Varianz (Greenwood Formel) V ar{ŝ(t)} = Ŝ(t) k:t (k) t n k (n k ) Punktweise Konfidenzintervalle Ŝ(t) ± z α V ar{ŝ(t)}..3 Nelson Aalen Schätzer für kumulierte Hazardrate ˆΛ(t), t < t () = n k, t t () t (k) t Geschätzte Varianz ˆσ Λ(t) = n t (k) t k Punktweise Konfidenzintervalle ˆΛ(t) ± z α ˆσ Λ(t) Breslow Schätzer als Alternative zum Kaplan Meier Schätzer Ŝ B (t) = exp( ˆΛ(t))..4 Schätzung der Hazardrate λ(t) Glätte {ˆΛ(t (k) )} = ˆΛ(t (k) ) ˆΛ(t (k ) ), k =,..., m (,,Pseudodaten ) mit einer Kernschätzung Ramlau Hansen Schätzer ˆλ(t) = h m ( ) t t(k) K {ˆΛ(t h (k) )} k= K: Kern wie beim (Kern )Dichteschätzen

.. < t (k) sind die geordneten Werte der Stichprobe.

4 4 Formelsammlung zur Vorlesung Lebensdaueranalyse..5 Tests zum Vergleich von Hazardraten (und Survivalfunktionen) Zwei Stichproben Fall H : H : λ (t) λ (t) λ (t) λ (t) Der log Rang (log rank) Test Poole alle Ereigniszeiten (egal ob zu Gruppe oder Gruppe ) zugehörig zu t () < t () < < t (r) d j : d j : n j : n j : d j = d j + d j : n j = n j + n j : Anzahl von Ereignissen aus Gruppe zum Zeitpunkt t (j) Anzahl von Ereignissen aus Gruppe zum Zeitpunkt t (j) Anzahl von Individuen unter Risiko aus Gruppe kurz vor t (j) Anzahl von Individuen unter Risiko aus Gruppe kurz vor t (j) Anzahl aller Ereignisse zum Zeitpunkt t (j) Anzahl aller Individuen unter Risiko kurz vor t (j) d j hypergeometrisch verteilt mit Parametern n j, d j und n j E(d j ) = e j = n j dj n j V ar(d j ) = v j = n j n j d j (n j d j ) n j (n j ) Teststatistik U L = V ar(u L ) = r (d j e j ) r v j = V L Log Rang Test oder Mantel Haenszel Test Statistik W L = U L V L a χ Alternative: Wilcoxon Test Wilcoxon Test Statistik U W = n (d j e j )n j V ar(u W ) = V W = r v j n j W W = U W V W a χ. Likelihood Schätzung für parametrische Hazardmodelle.. Likelihood für rechtszensierte Daten Daten (t i, δ i ) n L(θ) = f(t i ) δ i S(t i ) δ i = n λ(t i ) δ i exp t i λ(s) ds

Gruppe ) zugehörig zu t () < t () < < t (r) d j : d j : n j : n j : d j = d j + d j : n j = n j + n j : Anzahl von Ereignissen aus Gruppe zum Zeitpunkt t (j) Anzahl von Ereignissen aus Gruppe zum

5 Formelsammlung zur Vorlesung Lebensdaueranalyse 5.. Weitere Zensierungsmechanismen Beiträge zur Likelihood: Exakt beobachtete Lebensdauer Rechtszensierte Lebensdauer S(C r ) Linkszensierte Lebensdauer S(C l ) Intervallzensierte Lebensdauer Linkstrunkierte Beobachtungen Rechtstrunkierte Beobachtungen S(L) S(R) S(Y ) S(Y ) 3 Regressionsmodelle für Survivaldaten 3. Parametrische Transformationsmodelle 3.. Modelle Y = log(t ) = x β + σε T = exp(x β + σε) Fehlerverteilung für ε ist von bekanntem Typ: Verteilung von ε bzw. log(t ) ε N(, ) Normal Verteilung Extremwert Verteilung logistische Verteilung log Gamma Verteilung log generalisierte Gamma Verteilung Verteilung von T log normal Verteilung Weibull (Exponential ) Verteilung log logistische Verteilung Gamma Verteilung ( Parameter) generalisierte Gamma Verteilung (3 Parameter) 3. Das Proportional Hazards Modell von Cox 3.. Modell λ(t; x i ) = λ (t) exp(x i β) λ (t) x β Baseline Hazardrate enthält keine Konstante (Intercept) Proportionalität der Hazardraten λ(t; x ) λ(t; x ) = λ (t) exp(x β) λ (t) exp(x β) = exp((x x ) β) 3.. Partial Likelihood-Inferenz für das Cox Modell t () <... < t (k) bezeichnen die Ereigniszeitpunke der unzensierten Beobachtungen. Partielle Likelihood k P L(β) = j R(t (i) ) exp(x (i) β) exp(x j β)

Linkstrunkierte Beobachtungen Rechtstrunkierte Beobachtungen S(L) S(R) S(Y ) S(Y ) 3 Regressionsmodelle für Survivaldaten 3. Parametrische Transformationsmodelle 3.

6 6 Formelsammlung zur Vorlesung Lebensdaueranalyse Maximum Partial Likelihood Schätzer ˆβ = argmax{log P L(β)} (partielle) Score Funktion s( ˆβ) = log P L(β) β ˆβ a N(β, ˆV ( ˆβ)) V ( ˆβ) = Inverse der Informations Matrix s( ˆβ) β Breslow Schätzer für die kumulative Hazardrate ˆΛ (t) = t (i) t j R(t i ) exp(x j ˆβ) 3.3 Zeitabhängige Kovariablen x(t) vorhersagbarer stochastischer Prozess. Hinreichende Bedingung: Linksstetige Pfade k P L(β) = j R(t (i) ) exp(x (i) (t (i) ) β) exp(x j (t (i) ) β) 3.4 Modellierung zeitabhängiger Effekte β(t) Ersetze β x im Prädiktor durch z.b. β + β t β x + β t x = β x + β t x } {{ } neue zeitabhängige Kovariable Schätze β und β mit PL Ansatz 4 Modellwahl und Modelldiagnostik 4. Kriterien zur Modellwahl AIC: Akaikes Informationskriterium AIC = log P L( ˆβ) + p p: Anzahl der Parameter im Modell Devianz: Sei zunächst Λ (t) fest. [ { n δ i D = δ i log M } ] i δ M i i mit M i = δ i t i exp(x i ˆβ) dλ (s) Ersetze Λ (t) durch (z.b.) den Breslow Schätzer ˆΛ (t).

Hinreichende Bedingung: Linksstetige Pfade k P L(β) = j R(t (i) ) exp(x (i) (t (i) ) β) exp(x j (t (i) ) β) 3.4 Modellierung zeitabh

7 Formelsammlung zur Vorlesung Lebensdaueranalyse 7 4. Test auf PH Annahme Durch künstliche zeitabhängige Kovariable. Sei x eine zeitkonstante Kovariable. Definiere x (t) = x g(t) Fitte Cox Modell g(t) bekannte Funktion von t, z.b. ln(t) λ(t x(t)) = λ (t) exp(β x + β x (t) +... ) Teste H : β = gegen H : β 4.3 Residuen 4.3. Cox Snell Residuen Falls Lebensdauer T die Survivalfunktion S(t) bzw. kumulative Hazardrate Λ(t) besitzt, dann ist die die Zufallsvariable Y = log S(T ) = Λ(T ) = g(t) exponentialverteilt mit Rate. Definition: Cox Snell Residuen r i = ˆΛ (t i ) exp(x i ˆβ), i =,..., n 4.3. Martingal Residuen Definition: Martingal Residuen M i = δ i r i Es gilt E(M i ) Devianz Residuen Definition: Devianz Residuen D i = sign( ˆM i ) [ ˆM i δ i log(δ i ˆM ] i ) 5 Modifikationen und Erweiterungen von Hazardraten-Modellen 5. Frailty-Modelle Frailty-Modell vom Cox-Typ Cluster (Gruppen-) bzw. individuenspezifische zufällige Effekte werden in Prädiktor einbezogen: λ(t x ij ) = λ (t) exp(x T ij + γ i ), i =,..., m; j =,..., n i = λ (t)ν i exp(x T ijβ) mit ν i = exp(γ i ), und z.b. γ i i.i.d. N(, τ ) oder ν i i.i.d. Gamma, mit E(ν i ) =. Durch den gemeinsamen clusterspezifischen Effekt γ i bzw. ν i sind Beobachtungen aus Cluster i positiv korreliert.

Residuen 4.3. Cox Snell Residuen Falls Lebensdauer T die Survivalfunktion S(t) bzw.

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