Fortbildung zur EARLYSTIM-Studie

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1 Fortbildung zur EARLYSTIM-Studie Anwendung der Tiefen Hirnstimulation in einem frühen Stadium der Parkinsonerkrankung Methodik 1 und Ergebnisse 2 1. Parkinsonism and Related Disorders (2013); 19: New Engl. J. Med. (2013); 368(7): 1

2 Ziel der Fortbildung Ziel dieser Fortbildung ist es, Sie mit den wesentlichen Inhalten und Ergebnissen der so genannten EARLYSTIM-Studie zur Anwendung der Tiefen Hirnstimulation in einem frühen Stadium der Parkinsonerkrankung vertraut zu machen. Die Fortbildung ist in zwei Hauptabschnitte gegliedert, die jeweils eine wissenschaftliche Publikation zur EARLYSTIM-Studie behandeln: Methodik und Studiendesign publiziert in Parkinsonism and Related Disorders Ergebnisse publiziert in New Engl. J. Med. Den Abschluss der Fortbildung bildet ein Wissenstest, mit dem Sie Ihre Kenntnisse und Ihr Verständnis der EARLYSTIM-Studie überprüfen können. 2

3 Abkürzungen PD DBS BMT QoL ADL UPDRS PDQ-39 STN Parkinson s disease (Parkinson Erkrankung) Deep brain stimulation (Tiefe Hirnstimulation) Best medical treatment (Optimale medikamentöse Therapie) Quality of life (Lebensqualität) Activity of daily living (Aktivitäten des täglichen Lebens) Unified Parkinson s Disease Rating Scale Parkinson s Disease Questionnaire Nucleus subthalamicus SAE Serious Adverse Event (Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis) SCOPA-PS Scales for Outcomes in Parkinson s disease (Psychosozialer Fragebogen) SOFAS Social and Occupational Functioning Assessment scale (Fragebogen zur Evaluierung sozialer und beruflicher Fähigkeiten) 3

4 Publikation zur Methodik Diskussionspunkte (1 / 2) Die Studienautoren stellten die Hypothese auf, dass eine Tiefe Hirnstimulation im Nucleus subthalamicus (STN-DBS) die Lebensqualität in einem früheren Stadium der Parkinson-Erkrankung (PD) verbessern kann bereits nach Ende der so genannten Honeymoon-Phase mit dem Beginn von Levodopa-induzierten Komplikationen durch die medikamentöse Behandlung. Große Sorgfalt wurde auf die Qualität der Versorgung und die Standardisierung von Algorithmen für die Behandlung der Parkinson Patienten gelegt. Dadurch wurde die Vergleichsmöglichkeit bezüglich der Erkenntnisse in den Therapiearmen erhöht und bestmögliche klinische Ergebnisse in beiden Gruppen erreicht. 4

5 Publikation zur Methodik Diskussionspunkte (2 / 2) Das stringente methodische Rahmenwerk, welches in dieser Studie angewandt wurde, könnte sowohl eine Lösung bei kritischen Aspekten zukünftiger klinischer Forschung bezüglich der DBS-Therapie bei Parkinson als auch der Routineversorgung dieser Patienten darstellen. Für beide Behandlungsgruppen wurden eine strikte Bewertung der Sicherheit sowie die Dokumentation aller unerwünschten Ereignisse durchgeführt, um die Vergleichsmöglichkeit mit der bereits publizierten Literatur zu erhöhen. 5

6 Publikation zur Methodik - Überblick Neben einer Beschreibung der generellen Ziele, der Methodik und wichtigen Aspekten der EARLYSTIM-Studie wurden die Baseline Daten veröffentlicht. Studientyp Multizentrische, randomisierte, kontrollierte, bi-nationale Studie Studiendesign 251 Patienten wurden in die Therapiegruppe Tiefe Hirnstimulation (STN- DBS) mit optimaler medikamentöser Behandlung (n=124) oder in die Therapiegruppe alleinige optimale medikamentöse Therapie (BMT) (n=127) randomisiert. Die Patienten waren 60 Jahre oder jünger mit Levodopa-induzierten motorischen Komplikationen für nicht mehr als 3 Jahre, Höhn und Yahr Stadium unter Medikation von 2,5 bei erhaltener sozialer und beruflicher Funktion. 6

7 Publikation zur Methodik - Ablaufschema Selektion und Einschluss 1:1 Randomisierung Zentrenanzahl 17 Insgesamt 9 in Deutschland 8 in Frankreich STN-DBS + BMT 5-Monate Nachsorgeuntersuchung Alleinige BMT 5-Monate Nachsorgeuntersuchung Patientenanzahl Insgesamt 251 eingeschlossen 12-Monate Nachsorgeuntersuchung 12-Monate Nachsorgeuntersuchung 24-Monate Finale Untersuchung 24-Monate Finale Untersuchung 7

8 Publikation zur Methodik - Endpunkte Primärer Endpunkt Unterschied der durchschnittlichen Veränderung in der krankheitsbezogenen Lebensqualität (QoL), gemessen mittels des PDQ- 39 Summary Index nach 24 Monaten Wichtige Sekundäre Endpunkte Motorische Skalen OFF Medikation (UPDRS-III) Aktivitäten des täglichen Lebens im schlechtesten Zustand (UPDRS-II) Levodopa-induzierte Komplikationen (UPDRS-IV) Stunden mit guter Mobilität ohne störende Dyskinesien (Patiententagebuch) Weitere sekundäre Endpunkte Andere motorische, neuropsychologische und psychosoziale Endpunkte gemessen mittels etablierter Skalen und Fragebögen 8

9 Publikation zur Methodik Angewandte Standards Methodik und Prozeduren waren standardisiert, um das Studiendesign zu verstärken und die Patientenversorgung zu optimieren: Verblindete Video Auswertung des UPDRS-III durch zwei unabhängige verblindete Untersucher basierend auf einer standardisierten Video Aufzeichnung (Ausnahme: Rigidität). Standardisierte Neurochirurgie - Neurochirurgische Standards wurden von den involvierten Neurochirurgen definiert, um einen optimalen Eingriff sicher zu stellen. Definierte Stimulator-Programmierung - Da evidenzbasierende Empfehlungen nicht zur Verfügung stehen, wurden Stimulationsparameter über einen Experten-Konsens definiert. Fokussierte optimale medikamentöse Behandlung - Basierend auf der Evidenz der Parkinsonbehandlung wurde ein Prozedere für eine optimale medikamentöse Therapie (BMT) entwickelt. Beobachtung des suizidalen Risikos - Ein Prozedere zur Verbesserung der Beobachtung suizidaler Absicht und Verhalten wurde entwickelt, um im Bedarfsfall sofortige Intervention sicher zu stellen. 9

10 Publikation zur Methodik Einschlusskriterien Idiopathische Parkinson-Erkrankung (L-DOPA-Sensibilität (mind. 50%) oder klassischer Parkinson-Tremor in Ruhezustand oder Dyskinesien in einer Extremität > 2; genetische Formen von Parkinson sind nicht ausgeschlossen) Höhn & Yahr Stadium < 2,5 im besten ON Krankheitsdauer > 4 Jahre Fluktuationen und/oder Dyskinesien nicht länger als 3 Jahre Eine der folgenden Formen der Beeinträchtigung: Leichte bis moderate Beeinträchtigung der sozialen und beruflichen Funktion (gemessen mittels modifiziertem SOFAS) aufgrund von Parkinson-Symptomen trotz medikamentöser Behandlung (51-80%) Leichte Beeinträchtigung der Aktivitäten das täglichen Lebens (UPDRS-II > 6) aufgrund von Parkinson-Symptomen trotz medikamentöser Behandlung im schlechtesten Zustand Alter >18 und 60 Jahre 10

11 Publikation zur Methodik Ausschlusskriterien Hauptausschlusskriterien Demenz (Wert von 130 auf der Mattis-Demenz-Skala) Starke Depression mit Suizidgedanken* Weitere übliche Ausschlusskriterien von Studien zur Tiefen Hirnstimulation *) Ein spezifisches Verfahren zur Überwachung des Suizidrisikos wurde etabliert, nachdem es zwei Fälle von Selbstmord während der Studie gegeben hatte. Dabei wurde nach einer Bewertung des generellen Risikos zu Studienbeginn alle zwei Monate ein semistrukturiertes telefonisches Interview durchgeführt, um ein akutes Risiko zu identifizieren und gegebenenfalls eine psychiatrische Folgeuntersuchung zu veranlassen. 11

12 Publikation zur Methodik Selektionskriterien Aspekte bei der Patientenselektion 12

13 Publikation zur Methodik Baseline Charakteristika STN-DBS + BMT n = 124 Alleinige BMT n = 127 n Mean ± SD n Mean ± SD Alter (Jahre) ,9 ± 6, ,2 ± 6,1 Dauer der Parkinson Erkrankung (Jahre) 124 7,3 ± 3, ,7 ± 2,7 Dyskinesien (Jahre)* 84 1,4 ± 0,8 94 1,5 ± 0,8 Motorische Fluktuationen (Jahre)* 121 1,6 ± 0, ,8 ± 0,8 Dauer der Levodopa Behandlung (Jahre) 111 4,8 ± 3, ,0 ± 3,3 Dauer der Dopamin Agonisten Therapie (Jahre) 118 5,9 ± 3, ,1 ± 3,0 Tägliche Levodopa Äquivalentdosis (mg) ,8 ± 412, ,9 ± 416,5 Männlich (n, %) 94 75,8 % 85 66,9 % Weiblich (n, %) 30 24,2 % 42 33,1 % *) Einschlusskriterium: Fluktuationen und/oder Dyskinesien für nicht mehr als drei Jahre 13

14 Publikation zur Methodik Baseline Ergebnisse Patienten waren jünger* und hatten eine kürzere Parkinson- Erkrankungsdauer im Vergleich zu den Populationen anderer großer randomisierter Studien zur Tiefen Hirnstimulation *) Wenn die Patienten des Studienkollektivs auch jünger waren, war das primäre Studienziel die Evaluierung eines möglichen Therapieeffekts bezüglich der Erkrankungsdauer. Ein direkter Zusammenhang zwischen Therapieeffekt und Alter wurde nicht untersucht. 14

15 Publikation zu den Ergebnissen Primärer Endpunkt (1 / 2) Beurteilung der Wirkung einer Tiefen Hirnstimulation im Nucleus subthalamicus (STN-DBS) auf die Lebensqualität von Patienten (PDQ-39 Summary Index) in einem früheren Stadium der Parkinson-Erkrankung. Die DBS-Therapiegruppe verbesserte sich um 26% (7,8 Punkte) von Baseline zu 24 Monate; die medikamentöse Therapiegruppe verschlechterte sich um 1% (0,2 Punkte). D e r Unterschied zwischen den beiden Therapiegruppen war hochsignifikant (8,0 Punkte) zugunsten der DBS-Therapie (p=0,002). Der maximale Effekt der DBS-Therapie wurde nach 5 Monaten erreicht und war nach 24 Monaten noch stabil. 15

16 16 Publikation zu den Ergebnissen Primärer Endpunkt (2 / 2)

17 Publikation zu den Ergebnissen Sekundäre Endpunkte Die STN-DBS-Therapie war gegenüber alleiniger optimaler medikamentöser Therapie (BMT) überlegen bezüglich aller sekundären Endpunkte: Motorische Skalen Aktivitäten des täglichen Lebens Levodopa-induzierte motorische Komplikationen Stunden mit guter Mobilität ohne störende Dyskinesien Psychosoziale Fähigkeiten Reduktion der Levodopa-Äquivalent Dosis 17

18 Publikation zu den Ergebnissen Endpunkte (1 / 3) * Änderungen innerhalb der Gruppe von Studienbeginn bis Monat 24 P < 0,05 18

19 Publikation zu den Ergebnissen Endpunkte (2 / 3) DBS-Gruppe BMT-Gruppe 19

20 Publikation zu den Ergebnissen Endpunkte (3 / 3) Sekundärer Endpunkt Mobilität ohne störende Dyskinesien (Patiententagebücher) nicht signifikant p=0,006 Mobil mit störenden Dyskinesien p=0,012 Nicht mobil Mobil ohne störende Dyskinesien Schlafphase nicht signifikant STN-DBS + BMT Alleinige BMT Baseline 24 Monate Baseline 24 Monate 100% = 24 Stunden (ein Tag) 20

21 Publikation zu den Ergebnissen Unerwünschte Ereignisse (1 / 3) Die primären Sicherheitsparameter der Studie wie psychisches Wohlbefinden und Erinnerungsvermögen unterschieden sich nicht signifikant zwischen den beiden Therapiegruppen. Insgesamt war das Auftreten von unerwünschten Ereignissen und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen in beiden Therapiegruppen vergleichbar. SAEs bedingt durch den operativen Eingriff oder das implantierte System traten in 26 Fällen (bei 22 Patienten; 17,7 %) auf; alle bis auf eines (Hautnarben) konnten vollständig gelöst werden. Zwei Patienten aus der DBS-Gruppe und ein Patient aus der BMT-Gruppe begingen Selbstmord. Durch Depression bedingte SAEs traten in der DBS-Gruppe häufiger auf. Die Beck Depression Inventory Skala zeigte nach 24 Monaten jedoch eine Verbesserung von 18 % in der DBS-Gruppe und keinerlei Veränderung in der BMT-Gruppe. SAEs aufgrund motorischer Probleme, Impulskontrollstörung und psychotischer Manifestation waren häufiger in der BMT-Gruppe. 21

22 22 Publikation zu den Ergebnissen Unerwünschte Ereignisse (2 / 3)

23 23 Publikation zu den Ergebnissen Unerwünschte Ereignisse (3 / 3)

24 Publikation zu den Ergebnissen Schlussfolgerungen Die EARLYSTIM-Studie ist die erste große, randomisierte, kontrollierte Studie, die einen positiven Effekt der STN-DBS-Therapie für das frühe Parkinson- Krankheitsstadium bestätigt. Außerdem ist sie der erste 24-Monats-Vergleich der DBS-Therapie mit optimaler medikamentöser Therapie (BMT). EARLYSTIM demonstriert signifikante Ergebnisse, dass die DBS-Therapie für PD Patienten mit frühen motorischen Komplikationen gegenüber einer alleinigen medikamentösen Therapie überlegen ist. Die krankheitsbezogene Lebensqualität (QoL) verbessert sich signifikant von Baseline zu 24 Monaten bei PD Patienten unter DBS-Therapie; keine Veränderung bezüglich der QoL in Patienten unter alleiniger medikamentöser Therapie. Die sicherheitsbezogenen Endpunkte waren vergleichbar in beiden Behandlungsgruppen. Bedingt durch den operativen Eingriff bzw. das implantierte System traten 26 unerwünschte Ereignisse auf, die alle bis auf eines (Hautnarben) vollständig gelöst werden konnten. 24

25 Kernaussagen der EARLYSTIM-Studie Die Tiefe Hirnstimulation bietet bereits zu einem frühen Zeitpunkt mit dem Auftreten von Levodopa-induzierten motorischen Komplikationen eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich zu einer alleinigen optimalen medikamentösen Therapie. Die Tiefe Hirnstimulation kann eine zweite Honeymoon -Phase ermöglichen. EARLYSTIM liefert zusätzliche Erkenntnisse bezüglich der Selektionskriterien von PD Patienten für eine erfolgreiche DBS-Therapie. 25