Systemische Filo, Flavi und Hantavirus Infektionen, verbunden mit Virämie

Transkript

1 Virales hämorrhagisches Fieber (VHF) Systemische Filo, Flavi und Hantavirus Infektionen, verbunden mit Virämie Gertrud Steger Klin. Syndrom mit (hohem) Fieber undgeneralisierter Blutungsneigung Flaviviridae: (Gelbfieber, Dengue 1 4) Bunyaviridae (Hantavirus: Hantaan, Seoul, Puumula, Dobrava) Togaviridae (Alphavirus: Chickungunya) Filoviridae (Filovirus: Ebola, Marburg) Zoonosen bei Übertragung auf den Menschen: z. T. lebensbedrohliche Erkrankungen: Biostoffverordnung: Risikogruppe ik 4 S4 Lernziele: Vorkommen Krankheitsverlauf /Therapie Prävention Familie Filoviridae: Ebolavirus ( ssrna) filamentös, verzweigt, U förmig Länge: von nm (14μm) Lipidhülle mit Spikes = behülltes Virus: empfindlich gegenüber ETOH Desinfektionsmittel Von Ebola Virus Gelbfieber Virus Dengue Viren Hanta Viren Elektronenmikroskopische Darstellung nach Negativ Kontrastierung

2 EBOV Ausbrüche Reservior Überwachungsstudien bisher in 17 Flughundspezies (flying fox, fruit bats) RNA bzw. AK gegen Ebola nachgewiesenu. a. Hypsignathus monstrosus (Hammerkopfflughund) bei 24% virale RNA in Leber und Milz Flughunde können experimentell infiziert werden, werden nicht krank, replizieren Virus, bilden AK akute Infektion Erkrankungen davon Todesfälle Bis 2012: beschränkt auf dünn besiedelte Gegenden Zentralafrikas < 600 Fälle, meist nach 4 Monaten beendet Aktuell: Stand: : dicht besiedelten Gebieten Ostafrikas (Guinea, Sierra Leone, Liberia) Verkehrs und Handelsdrehkreuz Liberia seit Ebola frei.. Erkrankungen davon Todesfälle Übertragung von Tier auf den Menschen Selten Durch direkten Kontakt mit infizierten, kranken, toten Wildtieren (Flughunde, Schimpansen, Gorillas, andere Affen, afrikanische Waldantilopen) bei Jagd, Handel und Zubereitung von Nahrung dieser infizierten Tiere ( bushmeat bushmeat ) 26. März :07 Süddeutsche.de Guinea verbietet den Verzehr von Flughunden Infektion von Mensch zu Mensch Übertragung durch direkten Körperkontakt mit v.a. mit Blut Stuhl Erbrochenem Haut t( (v.a. bei biverstorbenen) von an Ebolafieber erkrankten oder verstorbenen Menschen (Virus Last sehr hoch) bei Krankenpflege ohne Schutzmaßnahmen/inkorrekte Anwendung (Spanien/USA) bei afrikanische Beerdigungszeremonien (super spreader events) kontaminierte Gegenstände (Virus einig Tage stabil. Desinfektion!) i.a. keine Übertragung, wenn kein direkter Kontakt keine Übertragung gdurch Aerosole

3 Klinische Symptomatik Inkubationszeit: 2 21 (bei aktuellem Ausbruch im Durchschnitt: 9 11 Tage) Frühphase : oft unspezifische Symptome (Fieber, Krankheitsgefühl) (DD: andere weit verbreitete Erkrankungen: Malaria, VHF) Klinik: plötzlich eintretendes schweres Krankheitsgefühl Hauptsymptome: hohes h h Fieber, Kopf und Muskelschmerzen Schwäche Erbrechen, Durchfall (großer Flüssigkeitsverlust) (67%) Hämorrhagien (seltener, 18% meist im Stuhl) bei fatalen Verläufen: schwerere Symptome, Tod 6 16 nach Symptombeginn; meist durch Multi Organversagen, septischer Schock post Ebola Überlebende: nach 6 Tagen Besserung der Symptome (abhängig von: Immunantwort, intensiv med. Betreuung) Verlängerte Rekonvaleszenz post Ebola Syndrom: Sehprobleme (infektiöse Viren, Gelenk, Muskel Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, Hautverschorfungen und Haarausfall, Gedächtnisverlust, permanente Erschöpfung Nachweis der Virus RNA in Körperflüssigkeiten bei Überlebenden: Samenflüssigkeit: (sexuell übertragbar), bis zu 5 Monate Schweiß: 40 Tage im Auge (Zeit nach Symptombeginn) Infektionsgefahr Therapie symptomatisch v.a. Fluid und Elektrolyt sowie Glukosehaushalts Intensiv medizinische Betreuung und strikte Isolierung des Patienten in einem geeigneten Behandlungszentrum für hochkontagiöse und lebensbedrohliche Erkrankungen (Sonderisolierstation). Die Todesrate e deutlich gesenkt durch frühe intensiv medizinische ed sc e Betreuung euu Alle antiviralen Therapieansätze sind experimentell Prävention: Impfungen klin. Studien chad3 ZEBOV: Schimpansen Adenovirus mit dem EBOV Gen für das GP Gen VSV ZEBOV: Attenuiertes Vesicular Stomatitis Virus mit GP von ZEBOV Pase I Studien, WHO koordiniert (Europa, USA, Kanada, Afrika) an ca. 350 Freiwilligen getestet Ergebnisse: Impfstoff ist sicher, kaum Nebenwirkungen (Fieber, Schwellungen). menschliche Immunabwehr reagiert auf den Impfstoff (68% der Geimpften haben AK entwickelt) Rampling et al., 2015,, New England Journal of Medicine

4 Familie: Flaviviridae (+) RNA Viren, Lipid Hülle, ca. 50nm Flavivirus Genera (flavus = gelb): 1. Gelbfiebervirus 2. Dengue Viren Frühsommer Meningoenzephalitis Virus (FSME) 4. Japanische Enzephalitis Virus (JE) 5. West Nil Virus (WNV) Gelbfieber Transmission/Vektoren Haemagogus Arten: Aedes aegypti (ägyptische Tigermücke) Zoonosen Pestivirus: Hepacivirus: tierpathogene Viren Hepatitis C Virus Gelbfiebergürtel Gelbfieber Transmissionszyklen Virämische Wirte: Primaten, Mensch einziger virämischer Wirt: Mensch Aus: Med. Virologie, Thieme Verl., 2010 Gelbfiebergürtel S Amerika 20 nörd. 40 südl. Breite ~450 Mio Menschen Gelbfiebergürtel Afrika 15 nörd. 10 südl. Breite WHO: Erkrankungen Todesfälle/a Ausbrüche: 1960/62 Äthiopien Ähi i ( / / tot) 1986/88 Nigeria, 2004/05 Sudan) Dschungelgelbfieber Westafrika Südamerika Urbanes Gelbfieber Westafrika Höchstes Erkrankungsrisiko: Kinder/junge Erw. klin. App/inapp: 1:2 / 1:20 Krankhheitsbild: asymptomatisch/mild (bes. Kinder) lethales hämorrhag. Fieber

5 Pathogenese: Gelbfieber Gelbfieber Klinik Vermehrung: Makrophagen/reg. Lymphknoten (um Einstichstelle) 1. Virämie >Leber, Milz, Knochenmark, Herz Skelettmuskel 2. 2 Virämie i viszerotrop (Leber) Leberzellen Zerstörung Gelbsucht (u.a verringerte Bildung von Vit.K/Gerinnungsfakt. i > Hämorrhagien in anderen Geweben i.e. Niere, Myokard, Gehirn) Präterminal: cytokine storm Lethal: Leber, Nierenversagen, Schocksyndrom, neurotrop (ZNS) Meningitis/Enzephalitis IKZ: 3 6 d 1. Virämie: Fieber, Übelkeit, Kopf und Muskelschmerzen f. 3 4 d bei 15 20% nach kurzer Remission 2. virämische /toxische Phase ~3d, > abrupt Fieber (39 40 C), Ikterus, st. Kopfschmerzen, Myalgien, (Blut )Erbrechen, blutige Durchfälle ( >Hämorrhagien) Nieren evtl. Myokardinsuffizienz Letalität: 20 50% derer mit 2. Phase (7 10d) Schock, Multiorganversagen Gelbfieber Immunologie: lebenslange Immunität (AK können kreuzreagieren eag e e mit Dengue gueua u.a. Flaviviren) (Diagnose: klin. Krankheitsbild (schwierig!), Aufenthalt in Endemiegebiet, fehlende Gelbfieberimpfung, AK und Virus RNA Nachweis aus Blut) Therapie: nur symptomatisch (tropenmedizinisches know how) Prävention: Vakzination: Lebendimpfstoff verabreicht von autorisierten Gelbfieberimpfstellen nach einmaliger subkutaner Injektion : 95% Serokonversion u. Immunität für 30 35J. (Impfpflicht f. Reisende) nicht : <9 Monate, > 60J, Immunsupp. Moskitokontrolle Schutz vor Mücken (Kleidung, Repellentien) Vektorbekämpfung (Beseitigung von Brutplätzen, Insektizide ) Dengueviren (DENV1 4) Swahili: Krampfanfälle, verursacht durch den bösen Geist Konchenbrecherfieber, dandy break bone fever Vkt Vektoren: Aedes aegyptii Aedes albopictus (asiat. Tigermücke) > durch Biss einer weibl. inf. Mücke (Mensch >Mücke)

6 Dengue Fieber D: 360 Fälle 25Milli 2,5 Milliarden Menschen (40% der Weltbevölkerung) Wltb in Verbreitungsgebiet 400 Mio Infizierte/ a 60 Mio Erkrankte/ a DHF bzw. DSS/ a > Hospitalisierung Todesfälle/a (2,5%) Die Welt am : asiatische Tigermücke erobert weite Teile Südeuropas Madeira 2005: Asiat. Tigermücke 2012: Dengue Jetzt: etabliert aus: Die Welt, Dengue Klinik In 90% symptomlos o. wie grippaler Infekt Klassisches Dengue Fieber (DF): IKZ 2 10 d Symptome (2 7 Tge): hohes Fieber (40 C), schwere Kopfschmerz, Übelkeit/Erbr., niedriger Puls, generalisierte Muskel und Knochenschmerzen, Arthralgien ( dandy break bone fever ) in 50%: makuläres/makulopapulöses Exanthem gute Prognose, oft protrahierte Rekonvaleszenz lebenslange serotypspez. Immunität, Kreuzprotektion nur wenige Monate! Klinik: Hämorrhagisches Denguefieber (DHF) mit Dengueschock Syndrom (DSS) kurze Remission i (3 7 Tge) DHF: schnelle Verschlechterung Symptome: hohes Fieber, Ergüsse, schwere Bauchschmerzen, blut. Erbrechen, Atemnot DSS: kont. blutiges Erbrechen/Durchfall, klin. rel. Blutungen, Folge: schwere Hypotension und Schock Symptomatik 48h: Letalität: 1 20% (Früherkennung des Schocks!) > > med. Versorgung (keine spez. Therapie Erhaltung der Körperflüssigleiten) Risikofaktor für DHF/DSS: sequentielle Infektion mit mehreren DENV Typen: Antibody dependent enhancing ADE Effect

7 DV4 DEN 2 AK Anstieg Verstärkte Virusaufnahme > Replikation T Zellaktivierung, Zytokinprod. Diagnostik Diagnose klinische Diagnosestellung schwierig Reiseanamnese IgM Nachweis erst nach 6. Krankheitstag, nicht bei allen, IgG langsamer Anstieg. Fc Rezeptor Direkter Nachweis mit RT PCR (4. 7. Krankheitstag). Lymphknoten/Endothelzellen Prävention Keine Impfung / klin. Sudien tertra valent geringe Effizienz Entdeckung von breit neutral. AK aus Patienten effiziente Impfung? eine durchgemachte DENV Infektion prädisponiert für DHF mit einem heterologen Serotyp Abfall der maternalen Antikörper korreliert mit geringerem Risiko für DHF zirkulierendes anti DENV IgG ist Risikofaktor für DHF > massive anemnestische Immunrkt. Bekämpfung: durch Ausrottung der Vektoren (Mückennetze, Insektizide, Beseitigung von Brutplätzen) > kaum Erfolg! Bekämpfung von Aedes aegyptii Dengue/Flavi Beseitigung von Brutplätzen (Brachwasser, Müll, Reinigung v. Wasserkontainern, Insektenschutz im Haus) Einsatz von Insektiziden (z.t. resistent) Bekämpfung von Aedes aegyptii Dengue/Flavi Neuere Strategien der Vektorbekämpfung: biolog. > Wolbachia endosymbiont in Insekten, hemmt DNV Replikation (auch Malaria) Infektion der männl. Larven mit Bakterien (Wolbachia) > machen immun gegen DengueV (hemmen Replikation) Impfstoff f. Mücken > Erste Erfolge in Versuchen v.a. va in Südamerika, USA > verdrängen uninf. Mücken aber: umstritten, ökolog. Bedenken

8 Dengue Zusammenfassung durch Arthropoden übertragene virale Infektion Primär: grippe ähnliche Symptome bis zu: tödl. Verlaufsform entwickeln (DHF, DSS) Globale Inzidenz dramat. angestiegen: 40% der Weltbevölkerung lebt in Risikogebiet Dengue kommt in trop. sub tropischen Gebieten weltweit vor, meist urban und semi urban Schwere Verlaufsform: führende Ursache für schwere Erkrankungen/Tod bei Kindern in einigen Entw. Ländern Flaviviren: Allgemeines Zoonosen: Reservoir >Arthropoden > Übertragung auf Menschen (meist Endwirt; außer bei urbanem Zyklus) Meist charakteristische h geographische h Verbreitungsgebiete, b endemisch abhängig von der Vektorverbreitung Alle Flaviviren sind immunologisch verwandt u. serologisch kreuzreaktiv > spez. Unterscheidung via Neutralisationstest/RT PCR Klinik: biphasischer Krankheitsverlauf, Virämie u. Organmanifestation (ZNS/Leber) > Erkrankungsbilder: Fieber, Gelenkschmerzen, Exanthem, Hämorrhagien, Meningitis, Enzephalitis Letalität bei GF 20 50%, sonst eher gering (1 2%) aber: durch die großezahl aninfizierten weltweit sind GF und Dengue ein großes gesundheitspolitisches Problem in subtropischen und tropischen Gebieten Keine spezifische antivirale Therapie, Wirksame Impfstoffe für GF, FSME, JE Prävention: effektive Vektorbekämpfung. Bei Fieber nach Tropenaufenthalt an Dengue denken! Hantaviren Hantavirus Endemiegebiete Familie: Bunyaviridae Rußland /J Viruspartikel: sphärisch, nm Genom: minus SS RNA, drei Segmente Skandinavien/ Mitteleuropa /J Südeuropa, Balkan /J Korea /J China /J 000/J Koreanischer Fluss: Hantaan HPS Hantavirales pulmonales Syndrom HFRS Hantavirales Fieber mit renalem Syndrom (Nephropathia epidemica)

9 Hantavirus Reservoirwirte Hantaviren > durch Ausscheidungen (Speichel, Kot, Urin) von Nagetieren verbreitet, kein direkter Kontakt nötig wichtigste in Europa zirkulierende Stämme: Puumala > Rötelmaus Dobrava > Brandmaus Humanpathogene Hantavirus Serotypen Serotyp Klin. Manifestation Vorkommen Hantaan Koreanisches Hämorr hagisches Fieber (KHF) Südostasien, Rußland Puumala Nephropathia epidemica (NE) Europa Seoul Hämorrhagisches Fieber weltweit mitrenalem Syndrom (HFRS) Dobrava HFRS, KHF ähnlich Südeuropa Sin nombre 1993 Hantavirales pulmonales Syndrom (HPS) Amerika Clethrionomys glareolus (Rötelmaus Pumuula) Apodemus agrarius Brandmaus Dobrava HFRS Nephropathia epidemica Klinik Aufnahme des Virus über die Lunge (Nagerausscheidungen) IKZ: 14 d ( 35 d) überwiegend subklinisch/abortiv Inzidenz von Hantavirusinfektionen 2733 Wo 1 43/2012 bei 5 10%: milde bis schwere Verlaufsformen des hämorrhagischen Fiebers mit renalem Syndrom 1. Phase Fieber, Prodrom "Sommergrippe (Europa, Puumala) konjunktivale Blutungen 2Ph 2.Phase Hauptzielorgan: Niere, Endothel Oligurie, Nephritis (starke kolik artige Flankenschmerzen, Hypotension, akutes Nierenversagen u. U. extrarenale Beteiligung Therapie: symptomatuisch, Dialyse! Konvaleszenz, Progression Schock, Nierenversagen, (Lungenversagen bei HPS) Mortalität <1% (Puumala) 4 6% (Hantaan), 50% (Sin Nombre HPS)

10 Hantaviren Prävalenz: abh. von der Dichte der Mäusepopulation Seropräv: 1%, schwäb. Alb: höher, meist in Frühjahr, Sommer (berufl., Freizeit, Kontakt mit Nagern) Prophylaxe: Kontakt mit Mäusen vermeiden Verhindern des Eindringen von Nagern in Wohnbereich, Keine Impfung Sichere Entfernung von Mäusen