Perioperatives Management von angeborenen und erworbenen Störungen der Hämostase

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1 Perioperatives Management von angeborenen und erworbenen Störungen der Hämostase Robert Klamroth Klinik für Innere Medizin - Angiologie und Hämostaseologie Gerinnungssprechstunde / Hämophiliezentrum Vivantes-Klinikum im Friedrichshain, Berlin

2 Klinisches Bild der Hämostasestörungen Thrombopenie, oder -pathie, vws Plasmatische Gerinnungsstörung Vasopathie Sichtbare Blutung Petechien Purpura Ekchymosen Hämatome Menorrhagie Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Nein Nein Selten Häufig Häufig Häufig Häufig Nein Nein Verdeckte Blutung Gelenk/Muskel Selten Häufig Nein Zeitpunkt der Blutung Sofortblutung oft Spätblutung (nach Stunden) Keine Blutung

3 Modell der zellulären Hämostase TF VIIa X Xa II Va IIa XI XIa VIII/vWF TF-tragende Zelle VIIIa IX VIIa TF V Va X II Thrombozyt Fibrinogen IXa VIIIa Xa Va aktivierter Thrombozyt IIa Fibrin XIIIa Von Willebrand-Faktor Fibrin quervernetzt Modifiziert nach: Hoffman et al. (1998) Blood Coag Fibrinol 9 (suppl 1): S61-S65

4 Die Fibrinstruktur ist abhängig von der Thrombin-Konzentration Thrombin (U / ml): 0,60 0,10 0,05 0,03 Blombäck et al. (1994) Thromb Res 75:

5 Physiologisches Gleichgewicht der Gerinnung

6 Screeningteste der plasmatischen Gerinnung

7 Warum die Anamnese zumindest unverzichtbar ist positiv prädiktiver Wert Sens Spez NPW PTT alleine: 13,6 % 50,6 34,7 77,6 Klinik: 12,2 % 11,1 84,2 82,8 Anamnese: 22,4 % 59,8 58,5 87,9 K + A: 29,0 % 26,5 91,8 90,7 PTT + A: 34,8 % 47,1 81,3 87,8 Eine normale PTT verpasst fast 25% aller Koagulopathien, eine normale Anamnese und Klinik nur 10%. Bidlingmaier, Sax, Kurnik

8 Anamnese 81-jährige Patientin Aufnahme zur Cholezystektomie Schwierige Anamnese bei Schwerhörigkeit Wohl unauffällige Blutungsanamnese

9 Präoperatives Labor Quick 100% PTT 35 sec Thrombozyten 245 Gpt/l

10 Anamnese Diffuse intraoperative Blutung

11 Labor intraoperativ Quick 70% PTT 39 sec Fibrinogen 2,5 g/l Antithrombin 65% Thrombozyten 145 Gpt/l

12 Labor (intraoperativ) Thrombozytenaggregometrie nach Born Collagen 85% ADP 13% Arachidonsäure 15% Ristocetin 78% PFA 100 VZ Kollagen/Epinephrin > 300sec VZ Kollagen/ADP > 300sec

13 Diagnose Erworbene Thrombozytenfunktionsstörung Einnahme Clopidogrel und ASS nach coronarem Stent vor 2 Monaten

14 Therapeutische Optionen DDAVP/Desmopressin (Minirin) Gute Wirkung bei ASS Mäßige Wirkung bei Clopidogrel 0,3 µg/kg KG in 100ml NaCl 0,9% über 30min i.v. Antifibrinolytika (z.b. Tranexamsäure) Gute Wirkung im Schleimhautbereich 3 4x 1000mg/die Thrombozytenkonzentrate Rekombinanter Faktor VIIa (NovoSeven) Notfallmedikament bei unstillbarer Blutung

15 Anamnese 80-jähriger Mann, 80kg schwer Orale Antikoagulation bei mechanischer Aortenklappe Elektive Leistenhernienoperation geplant Ambulante Umstellung auf 2 x 80mg Enoxaparin s.c. durch der Hausarzt 10 Tage vor Operation

16 Kasuistik Letzte Enoxaparingabe 12h vor der Operation Postoperative transfusionspflichtige Nachblutung Diffuse Blutung

17 Labor Quick 100% PTT 37 sec Fibrinogen 4,5 g/dl Thrombozyten 310 Gpt/l

18 Diagnose Anti-Xa-Test 0,7 IE (0,3-0,7 ist der therapeutische Bereich) Therapie Partielle Antagonisierung mit Protamin Erfolgreiche Revisionsoperation

19 Kumulation des Enoxaparins? Nierenfunktion des Patienten Dosis des niedermolekularen Heparins Dauer der Therapie Monitoring der Anti-Xa-Wirkung ermöglicht ein Erkennen der Überdosierung

20 Präoperativer Bridging -Algorithmus 7 d präoperativ Überprüfung der Indikation zur OAK Absetzen der OAK 5 d präoperativ Beginn von NMH Aktuelle INR < Schwellenwert des INR-Einstellungsbereiches INR-Einstellungsbereiche 2,0 3,0 INR-Einstellungsbereiche NMH halbe therapeutische Dosis NMH volle therapeutische Dosis

21 Anamnese 43-jähriger Mann Kopfplatzwunde Starke Blutung Steht nicht nach chirurgischer Versorgung Stark alkoholisiert Anamnese??

22 Labor Quick 31% PTT 43 sec Thrombozyten 175 Gpt/l

23 Labor Quick 31% PTT 43 sec TZ 20 sec Fibrinogen 2,5 g/l Antithrombin 85% Thrombozyten 175 Gpt/l

24 Diagnose Orale Antikoagulation Z.n. Lungenarterienembolie vor 6 Monaten

25 Notfall Operation bei Patienten unter oak Therapie in Anhängigkeit der Dringlichkeit Vitamin K-Gabe (10mg) Oral: Anstieg des Quicks nach 12h Intravenös: Anstieg des Quicks nach 6h PPSB Funktionierende Gerinnung innerhalb von Minuten Halbwertszeit Faktor VII nur 4h, deshalb parallele Vitamin K-Gabe notwendig Bei Marcumarüberdosierung aufgrund der langen HWZ des Phenprocoumons sind wiederholte Vitamin K-Gaben notwendig! Heparin/Clexane-Dosis in Abhängigkeit der Indikation

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27 Anamnese Adam / 70 jähriger Mann 181cm groß, 90kg schwer Spontanhämatome am Rücken und rechten Arm Akute Blutung aus dem Gastrointestinaltrakt Z.n. Larynxkarzinom 1990 Hypothyreose

28 Labor Adam Quick 100% PTT 68 sec Hb Hkt Thrombozyten 5,8 g/dl 0,17 l/l 145 Gpt/l

29 Stationäre Aufnahme Anamnese Adam Transfusion von 18 EK innerhalb von 5 Tagen 4 FFP Endoskopische Blutstillung mit Clips im Magen und im Colon Weiterführende Labordiagnostik?

30 PTT-Verlängerung Präoperatives Screening Quick 100% PTT 68 sec 1. Unterfüllung der Blutprobe bei vorgegebener Citratmenge (wird vom Labor verworfen) 2. Heparintherapie DD Heparin-Kontamination (TZ ebenfalls pathologisch)

31 PTT-Verlängerung Präoperatives Screening Quick 100% PTT 68 sec 3. Unspezifischer Inhibitor der Gerinnung, häufig bei Kindern mit Infekten, primär abhängig vom PTT- Reagenz, Kontrolle der PTT mit einem phospholipidreichen PTT- Reagenz (Actin FS) 4. Lupusantikoagulans Diagnostik: Bestimmung des Lupusantikoagulans

32 PTT-Verlängerung Präoperatives Screening Quick 100% PTT 68 sec 5. Faktor XII-Mangel Diagnostik: Bestimmung der Einzelfaktoren Patienten mit Faktor XII-Mangel haben keine Blutungsneigung!! 6. Faktor XI-Mangel selten in Deutschland, keine ausgeprägte Blutungsneigung

33 PTT-Verlängerung Präoperatives Screening 7. Faktor IX-Mangel Hämophilie B Quick 100% PTT 68 sec 8. Faktor VIII-Mangel Hämophilie A von Willebrandsyndrom

34 Labor Adam Faktor VIII 4% Faktor IX 82% Lupusantikoagulans negativ

35 Labor Adam Plasmatauschversuch Mischung Patientenplasma und Normalplasma 50:50 Bestimmung der PTT sofort und nach 1h Differenz > 7sec = Inhibitor Quantifizierung des Inhibitors durch den Bethesda-Test (1 Bethesda-Einheit inaktivíert 50% des Faktor VIII)

36 Diagnose Adam Inhibitor (Hemmkörper / Autoantikörper) gegen Faktor VIII 3 Bethesda-Einheiten

37 Epidemiologie erworbener Hemmkörper Register aller hämatologischen Zentren in Großbritannien In 2 Jahren 145 Fälle 1,5 / Million / Jahr, Altersgipfel Jahre >50% idiopathisch Postpartaler Hemmkörper 1: Geburten 35% ohne Behandlung Primär Haut und Muskelblutungen 30% Spontanremission (Collins P, 2005)

38 Behandlungsalgorithmus Therapie der akuten Blutung mit rekombinantem FVIIa oder aktivierten Prothrombinkomplexpräparaten Immunsuppressive Therapie mit Prednisolon 2. Schritt: Prednisolon und Cyklophosphamid 3. Schritt: Rituximab Cave Komplikationen der Immunsuppression bei häufig alten multimorbiden Patienten!! (Huth-Kühne A et al. Haematologica 2009)

39 Quick und PTT normal Positive Blutungsanamnese Quick 100% PTT 32s 1. Thrombozytenfunktionsstörung Angeboren (Rezeptorendefekte, Storage-Pool-Disease) oder erworben: Thrombozytenaggregationshemmer ASS, Ticlopidin, Clopidogrel, Diagnostik: PFA 100, Thrombozytenfunktionsteste Thrombozyten 280 Gpt/l 2. Von Willebrand-Syndrom Diagnostik: Faktor VIII, Ristocetin- Co-Faktor, von Willebrand-Faktor, PFA 100

40 Quick und PTT normal Positive Blutungsanmanese Quick 100% PTT 32s Thrombozyten 280 Gpt/l 3. Faktor XIII-Mangel Diagnostik: Faktor XIII Therapie: Faktorenkonzentrat 4. Lokale Hyperfibrinolyse Diagnostik. (D-Dimer) Therapie: Antifibrinolytikum

41 Hereditäre Blutgerinnungsstörungen Von Willebrand Syndrom Hämophilie A Hämophilie B Einzelfaktorenmängel z.b. Faktor VII Mangel, Fibrinogenmangel Thrombozytenfunktionsstörungen z.b. Rezeptordefekte, Storage-Pool-Defekt Therapie in einem hämostaseologischen Zentrum

42 Diagnostik bei positiver Blutungsanamnese Quick, PTT, Fibrinogen PFA 100 Faktor VIII Ristocetin-Co-Faktor (von Willebrandfaktor-Antigen) Faktor IX Faktor XIII D-Dimer Thrombozytenaggregometrie

43 Tiefe Beinvenenthrombose

44 II: 02 Klinischer Alltag Rivaroxaban Dabigatran Niedermolekulare Heparine Neue Antikoagulantien

45 Neue Antithrombotika? direkte Hemmung Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Hirudin Bivalirudin Argatroban (Melagatran) Dabigatran FXa (1) Thrombin (1000) indirekte Hemmung AT- Fondaparinux AT- Idraparinux AT-NMH AT-UFH

46 Venöse Thromboembolie (VTE) Warum?

47 Verdacht auf Thrombophilie Wer? Thromboembolisches Ereignis bei Patienten jünger als 45 Jahre Rezidivierendes thromboembolisches Ereignis Positive Familienanamnese Keine auslösenden Risikofaktoren, idiopathische Thrombose Rezidivierende Aborte oder Totgeburt in der Anamnese (nach Seligsohn U, NEJM (2001) 344; 1222)

48 Thrombophiliediagnostik Was? 1. Priorität APC-Resistenz oder Faktor V- Mutation (Leiden) Faktor II G20210A-Mutation 2. Priorität Antithrombin Protein C Protein S Faktor VIII Homocystein Lupusantikoagulans Cardiolipin-Ak 3. Priorität: Lipoprotein (a) PAI Faktor IX Faktor XI MTHFR C677T-Mutation Weitere genetische Polymorphismen wie t-pa, PAI, ACE Thrombozytenfunktion ß2-Glykoprotein-Ak (modifiziert nach Seligsohn, NEJM (2001) 344; 1222)

49 Thrombophilie als Risiko für ein Rezidiv? Metaanalyse aus 11 Studien (prospektive Kohortenstudien nach Erstereignis) Rezidivrisiko nach einer venösen Thromboembolie Faktor V-Leiden - Mutation 1,45fach Prothrombin Mutation 1,36fach Marchiori et al Haematologica 2007

50 Thrombophiliediagnostik Cui bono? Klärung der Ätiologie Optimierte Therapie mit Antikoagulantien? Dauer der Antikoagulation? Intensität der Antikoagulation? Identifizierung von Risikopatienten Risikoadaptierte Thromboseprophylaxe Prophylaxe in der Schwangerschaft Familiäre Diagnostik und Aufklärung

51 Empfehlungen zur Dauer der Sekundärprophylaxe AWMF S2-Leitlinie 6/2010 Indikation Dauer Empfehlung 1 Erstes Ereignis bei transientem Risikofaktor (z.b. Operation) 3 Monate [1A] bei idiopathischer Genese distal 3 Monate [2B] bei idiopathischer Genese proximal dann bei geringem Blutungsrisiko u. gutem Monitoring bei aktiver Krebskrankheit NMH dann NMH oder VKA > 3 Monate zeitlich unbegrenzt 3 6 Monate zeitlich unbegrenzt [1A] [1A] [1A] [1C] Rezidiv bei idiopathischer Genese zeitlich unbegrenzt [1A] Risiko-Nutzen-Analyse bei zeitlich unbegrenzter Antikoagulation regelmäßig! [1C]

52 Hämostaseologische Fragen? Gerinnungsdienst: Tagsüber: 030/ h-Notfall: