Lernziele/Kernpunkte:

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1 Populationsgenetik

2 Lernziele Kernpunkte zur Prüfung Lernziele/Kernpunkte: Die Unterschiede zwischen idealen Populationen und realen, alltäglichen Populationen bei Mensch und Tier können erläutert werden. Sie wissen um die Bedeutung der Populationsgenetik für die Veterinärmedizin und die Tierzucht. Sie kennen die Bedeutung der unter Definitionen aufgezählten Begriffe und können sie korrekt anwenden. Sie verstehen das Hardy-Weinberg-Gesetz und können einfache Anwendungen desselben nachvollziehen.

3 Was ist eine Population im genetischen Sinne? Eine Population ist eine Gemeinschaft von sich sexuell fortpflanzender Individuen derselben Art, zwischen denen regelmässig Paarungen auftreten und die im Verlauf einer Reihe von Generationen einen bestimmten Raum besiedeln. Eine Population existiert während vielen Generationen und die genetische Zusammensetzung kann sich von einer Generation zur nächsten mehr oder weniger verändern.

4 Was ist Populationsgenetik? Das Ziel der Populationsgenetik ist es, die genetische Zusammensetzung von Populationen zu beschreiben und die Kräfte zu verstehen, die diese Zusammensetzung verändern. Dazu erfasst die Populationsgenetik mit Hilfe von statistischen Methoden die phänotypischen und genotypischen Variationen innerhalb von Populationen und vergleicht die tatsächlichen Veränderungen mit den erwarteten Veränderungen. Die Populationsgenetik versucht, mathematische Regeln und Gesetzmässigkeiten zu erarbeiten, welche die genetischen Veränderungen in Populationen erklären, und gegebenenfalls, sogar voraussagen können.

5 Anwendungsgebiete der Populationsgenetik? Evolutionsbiologie, Naturschutzbiologie, Verhaltensökologie, Taxonomie u.s.w. Anwendungsgebiete der Populationsgenetik in der Veterinärmedizin und Tierzucht? Bekämpfung und Prävention von Erbkrankheiten Verbesserung von Leistungseigenschaften Sichere Identifizierung von Individuen

6 Die MN-Blutgruppen beim Menschen werden durch zwei Allele (M und N) an einem Genort bestimmt. Aufgrund der Kodominanz von M und N können drei Genotypen, die mit den Blutgruppen M, MN und N korrespondieren, nachgewiesen werden. Blutgruppen Anzahl Individuen Allelfrequenzen M MN N M N Frequenz (%) Grönland Island In einer Publikation im Jahre 1954 hat Mourant die genetische Zusammensetzung der beiden Eskimo-Populationen beschrieben und klar gezeigt, dass sich die Eskimos in Grönland und Island in ihrer genetischen Zusammensetzung unterscheiden. Wie würden die Resultate heute aussehen?

7 Wir nehmen einmal an, dass für diese beiden Populationen folgende Annahmen Gültigkeit haben: unendlich grosse Population (keine genetische Drift) Zufallspaarungen (Panmixie, keine Inzucht) ohne äussere Störungen keine Selektion keine Migration keine Mutation diskrete Generationen

8 1954 Frequenz (%) Blutgruppen Anzahl Individuen Allelfrequenzen M MN N M N Grönland Island Frequenz (%) Blutgruppen Anzahl Individuen Allelfrequenzen M MN N M N Grönland Island Allelfrequenzen haben sich nicht verändert: beide Populationen sind für den Genort der MN-Blutgruppe im Hardy-Weinberg-Equilibrium

9 Die grundlegenden Konzepte der Populationsgenetik wurden ausgehend vom Hardy-Weinberg-Gesetz entwickelt. Hardy-Weinberg-Gesetz Geoffrey Harold HARDY ( ) Wilhelm Robert WEINBERG ( ) In einer grossen Population mit Zufallspaarung ohne Selektion, Mutation oder Migration bleiben Allelfrequenzen und Genotypfrequenzen von Generation zu Generation konstant. In einer solchen Population besteht eine einfache Beziehung zwischen den Allelfrequenzen und den Genotypfrequenzen. Eine Population mit konstanten Allelfrequenzen und Genotypfrequenzen wird als im Hardy-Weinberg-Gleichgewicht befindlich bezeichnet.

10 Die Beziehungen zwischen Allel- und Genotypfrequenzen sind von sehr grosser Bedeutung, da viele Schlüsse in der Populationsgenetik und in der quantitativen Genetik auf ihnen beruhen. Allelfrequenz von Allel A in Elterngeneration: Allelfrequenz von Allel a in Elterngeneration: p q Genotypfrequenzen in der Nachkommengeneration: Genotyp AA: p 2 Genotyp Aa: 2pq Genotyp aa: q 2

11 Die Beziehung zwischen Allel- und Genotypfrequenzen gilt also auch für eine einzelne Generation, weil die Allelfrequenzen bei Eltern und Nachkommen gleich sind. Die Genotypfrequenzen unter den Nachkommen hängen nur von den Allelfrequenzen unter den Eltern und nicht von deren Genotypfrequenzen ab.

12 Voraussetzungen Hardy-Weinberg-Gesetz Normale Segregation der Allele! Gleiche Fertilität der Eltern! Allelfrequenz in den Eltern Allelfrequenz (in allen Gameten) Grosse Population! Gleiche Befruchtungskapazität aller Gameten! Zufallspaarung! Gleiche Allelfrequenzen in und Eltern! Allelfrequenz (in zygotenformenden Gameten) Genotypfrequenzen (in den Zygoten) Gleiche Lebensfähigkeit der Embryonen! Genotypfrequenzen (in den Nachkommen) Allelfrequenz in den Nachkommen

13 Herleitung: Hardy-Weinberg-Gesetz Hämoglobin-Genort (Hb) beim Schaf (autosomal) 2 Allele: Hb A und Hb B Nachweis der Allele Hb A und Hb B erfolgt durch Protein-Gelelektrophorese Allele Hb A und Hb B werden kodominant vererbt 3 mögliche Genotypen - jeder mit einem unterscheidbaren Phänotyp keine Selektion auf diesen Genort* * Bevorzugte Verpaarungen im Hinblick auf andere Eigenschaften und Selektion von Genotypen an anderen Genorten beeinträchtigen diese Beziehung am betrachteten Genort normalerweise nicht!

14 Hb A Hb A Hb A Hb B Hb B Hb B Gelelektrophorese: Methode, mit der Moleküle (DNA oder Eiweisse) nach ihrer Grösse sortiert werden können. Da alle Moleküle elektrisch geladen sind, kann man durch Anlegen eines elektrischen Feldes bewirken, dass sie durch ein Gel wandern. Je kleiner sie sind, desto schneller bewegen sie sich. Der Grund dafür liegt darin, dass das Gel wie ein Fischernetz aufgebaut ist. Die kleinen Moleküle können leichter durch die Löcher schlüpfen und kommen demnach schneller voran.

15 Eine Schaf-Population mit 175 Tieren Von allen Schafen der Population wird eine Blutprobe entnommen - der Phänotyp am Hämoglobin-Genort wird mittels einer Protein- Gelelektrophorese bestimmt. Resultat Genotyp: Anzahl Schafe: Hb A Hb A Hb A Hb B Hb B Hb B 91 Schafe 28 Schafe 56 Schafe Damit haben wir die Grundlage, um die genetische Zusammensetzung dieser Population zu bestimmen!

16 Genotyphäufigkeiten (Genotypfrequenzen) Die Genotypfrequenz ist der Anteil Individuen mit diesem Genotyp in der Gesamtpopulation! Genotypenhäufigkeit Hb A Hb A Genotypenhäufigkeit Hb A Hb B Genotypenhäufigkeit Hb B Hb B 91:175 = :175 = :175 =

17 Allelhäufigkeiten (Allelfrequenzen) Die Allelfrequenzen lassen sich durch Auszählen der Allele (1. Methode) oder direkt aus den Genotypfrequenzen (2. Methode) berechnen! Genotyp Hb A Hb A Hb A Hb B Hb B Hb B Anzahl Schafe 91 Schafe 28 Schafe 56 Schafe 1. Methode Allelfrequenz Hb A : 91(Hb A Hb A ) x (Hb A Hb B ) 350 Hb-Allele Allelfrequenz Hb B : 56(Hb B Hb B ) x (Hb A Hb B ) 350 Hb-Allele 210 = = = =

18 Allelhäufigkeiten (Allelfrequenzen) Die Allelfrequenzen lassen sich durch Auszählen der Allele (1. Methode) oder direkt aus den Genotypfrequenzen (2. Methode) berechnen! Genotyp Hb A Hb A Hb A Hb B Hb B Hb B Anzahl Schafe 91 Schafe 28 Schafe 56 Schafe Genotypfrequenz Methode Allelfrequenz Hb A : ½ (0.16) = 0.60 Allelfrequenz Hb B : ½ (0.16) =

19 Allelfrequenz Hb A : 0.60 Allelfrequenz Hb B : 0.40 Population 1 Allelfrequenz Hb A : 0.70 Allelfrequenz Hb B : 0.30 Population 2 Das Konzept der Allelfrequenzen ist grundlegend für die Populationsgenetik und für die Tierzucht! Mit Hilfe von Allelfrequenzen können Populationen genetisch charakterisiert werden! Unterschiede in den Allelfrequenzen an einzelnen oder mehreren Genorten können für Unterschiede der Phänotypen zwischen diesen Populationen verantwortlich sein!

20 HWG-Herleitung 3 mögliche Genotypen! Allelfrequenzen und Genotypfrequenzen sind in männlichen und weiblichen Tieren gleich! Genotyp Hb A Hb A Hb A Hb B Hb B Hb B freie Partnerwahl und Paarung aller Mitglieder der Population! 9 Verpaarungsmöglichkeiten

21 Annahme: freie Partnerwahl und Paarung aller Individuen der Ausgangspopulation! 1. Hb A Hb A x Hb A Hb A 9 mögliche Paarungstypen Geschlecht spielt hier keine Rolle 2. Hb A Hb A x Hb A Hb B 3. Hb A Hb B x Hb A Hb A 4. Hb A Hb A x Hb B Hb B Drei Paarungstypen (eingefärbt) sind reziprok, d.h. sind aequivalent und könnten zusammengefasst werden. 5. Hb B Hb B x Hb A Hb A 6. Hb A Hb B x Hb A Hb B 7. Hb A Hb B x Hb B Hb B 8. Hb B Hb B x Hb A Hb B 9. Hb B Hb B x Hb B Hb B

22 Genotyp Hb A Hb A Hb A Hb B Hb B Hb B Elterngeneration Häufigkeiten der Paarungstypen ergeben sich durch Multiplikation der Genotypfrequenzen 1. Verpaarungsmöglichkeit Hb A Hb A x Hb A Hb A : 0.52 x 0.52 = Verpaarungsmöglichkeit Hb A Hb A x Hb A Hb B : 0.52 x 0.16 = Verpaarungsmöglichkeit Hb A Hb B x Hb A Hb A : 0.16 x 0.52 = Verpaarungsmöglichkeit Hb A Hb A x Hb B Hb B : 0.52 x 0.32 = Verpaarungsmöglichkeit Hb B Hb B x Hb A Hb A : 0.32 x 0.52 = Verpaarungsmöglichkeit Hb A Hb B x Hb A Hb B : 0.16 x 0.16 = Verpaarungsmöglichkeit Hb A Hb B x Hb B Hb B : 0.16 x 0.32 = Verpaarungsmöglichkeit Hb B Hb B x Hb A Hb B : 0.32 x 0.16 = Verpaarungsmöglichkeit Hb B Hb B x Hb B Hb B : 0.32 x 0.32 =

23 Genotyp Hb A Hb A Hb A Hb B Hb B Hb B Elterngeneration nächste Generation Wie viele Hb A Hb A Genotypen in der nächsten Generation? Mendel 1. Verpaarung Hb A Hb A x Hb A Hb A : x Verpaarung Hb A Hb A x Hb A Hb B : x ½ Verpaarung Hb A Hb B x Hb A Hb B : x ¼ Keine Hb A Hb A Individuen aus Verpaarungen 4, 5, 7, 8, 9!

24 Genotyp Hb A Hb A Hb A Hb B Hb B Hb B Elterngeneration nächste Generation Wie viele Hb A Hb B Genotypen in der nächsten Generation? Verpaarung Hb A Hb A x Hb A Hb B : x ½ Verpaarung Hb A Hb A x Hb B Hb B : x Verpaarung Hb A Hb B x Hb A Hb B : x ½ Verpaarung Hb A Hb B x Hb B Hb B : x ½ Mendel Keine Hb A Hb B Individuen aus Verpaarungen 1, 9!

25 Genotyp Hb A Hb A Hb A Hb B Hb B Hb B Elterngeneration nächste Generation Wie viele Hb B Hb B Genotypen in der nächsten Generation? Mendel 6. Verpaarung Hb A Hb B x Hb A Hb B : x ¼ Verpaarung Hb A Hb B x Hb B Hb B : x ½ Verpaarung Hb B Hb B x Hb B Hb B : x Keine Hb B Hb B Individuen aus Verpaarungen 1, 2, 3, 4, 5!

26 Genotyp Hb A Hb A Hb A Hb B Hb B Hb B Elterngeneration Allelfrequenz HbA : 0.60 Allelfrequenz Hb B : 0.40 Genotyp Hb A Hb A Hb A Hb B Hb B Hb B nächste Generation Allelfrequenz HbA : 0.60 Allelfrequenz Hb B : 0.40 (0.60) 2 (0.40) 2 2(0.40 x 0.60) Allelfrequenz Hb A : ½ (0.48) = 0.60 Allelfrequenz Hb B : ½ (0.48) = 0.40 Zufall? p 2, 2pq und q 2 sind die HW-Gleichgewichtsfrequenzen, die nach einer Generation mit Zufallspaarung erreicht werden, und zwar unabhängig von den Genotypfrequenzen in den Eltern.

27 Beziehung zwischen Allelfrequenzen und Genotypfrequenzen in der HW-Gleichgewichts-Population Frequenz der Heterozygoten ist maximal 50% (p A = p a = 0.5) Frequenz eines Allels klein: vor allem heterozygote, wenige homozygote Genotypen

28 Charakteristika der "idealisierten" HWE-Population unendlich grosse Population (keine genetische Drift) Zufallspaarungen (Panmixie, keine Inzucht) ohne äussere Störungen keine Selektion keine Migration keine Mutation diskrete Generationen

29 Populationsgrösse unendlich gross Realität: Populationen haben endliche Grösse Populationen können sogar sehr klein sein Genetische Drift ist möglich (Zufallsschwankungen)

30 Genpool USA Nativ-Americans Asians Caucasians Hispanics Afro-Americans Subpools USA Subpools (oder Subpopulationen) weichen alle m.o.w. in ihrer genetischen Zusammensetzung vom Gesamtpool ab.

31 effektive Populationsgrösse Rasseclub: 45 Hündinnen und 15 Rüden angekört und in der Zucht Insgesamt gibt es Hunde dieser Rasse. Effektive Populationsgrösse ist aber nicht 3 000, sondern viel kleiner! N e 4 x N m x N w N m + N w 4 x 15 x Schätzung! N e = effektive Populationsgrösse N m = Anzahl männliche Tiere aktiv in der Zucht N w = Anzahl weibliche Tiere aktiv in der Zucht

32 Veränderung des Genpools einer Population aufgrund von Zufall (Umweltkatastrophen wie Feuer, Überschwemmungen oder Blitzeinschläge), bezeichnet man als genetische Drift.

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34 Genetische Drift führt zu zufälligen Fluktuationen von Allelfrequenzen und kann sogar zur Fixation eines Allels und zum Verlust des anderen Allels führen! 1 A A Allelfrequenz A 0.5 a Allelfrequenz A

35 Gendrift kann auch in größeren panmiktischen Populationen auftreten, wenn kleinere Subpopulationen existieren. Voraussetzung sind zufällige Veränderung von Genen und Weitergabe der veränderten Gene. Gendrift kann dabei phänotypische Veränderungen bewirken, muss es aber nicht.

36 Häufigkeiten AB0-System in % 0 A B AB Belgier Deutsche Griechen Ungarn Polynesier Chinesen Japaner Navajo Tibeter Bantu Zulu Australier

37 Keine Individuen mit B Allelen Gründereffekt ( founder effect )

38 Gründer-Effekt (founder effect) Das häufige Vorkommen eines seltenen Allels, das sich von einem Gründer ausgehend in Folgegenerationen ausgebreitet hat. " Founder " bringt diese Mutation in Population ein. ODER Neumutation in einem Individuum der Population.

39 Mal de Meleda (Keratosis palmoplantaris transgradiens of Siemens) Mutation im SLURP-1 Gen

40 BÄRI SCHERTENLEIB 1926 BABELI WALKE 1924 BÄRRI HESS TANNER GRITLI ROTHÖHE 1925 SPIRO BRUGGEN 1926 KÄTHY BIERI 1926

41 Flaschenhals (bottleneck) Ein populationsgenetischer Flaschenhals ist die Folge einer starken Reduzierung der Populationsgrösse (Katastrophen, Habitatsverlust etc.). A population bottleneck (or genetic bottleneck) is an evolutionary event in which a significant percentage of a population or species is killed or otherwise prevented from reproducing

42 Zufallspaarungen (Panmixie) Was bedeutet Panmixie (engl. random mating)? Gleichheit der Paarungschancen für jedes Individuum des einen Geschlechts mit jedem Individuum des anderen Geschlechts bei gleicher Fruchtbarkeit. Jedes Spermium hat dieselbe Chance, jede Eizelle zu befruchten. Realität: Beim Mensch nicht erfüllt Bei Haustieren die Ausnahme (Selektion + Inzucht)

43 Es gibt 2 Abweichungen von der Panmixie: Verpaarung von Verwandten Auswahl des Paarungspartners aufgrund des Genotyps an einem Locus

44 Verpaarung von Verwandten Verwandtenehen Häufigkeit: stark abhängig von Kulturkreis (20-30% aller Ehen) sozio-ökonomische Situation geographische Lage

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46 "Verwandte haben mehr gleiche Allele!" II-2 und II-3 haben eine Kopie des Allels a vom gemeinsamen Vorfahren I-1vererbt bekommen. In diesem Fall bezeichnen wir die Allele als herkunftsgleich (engl. identical by descent; IBD). IV-1 ist homozygot für diesen Genort und die Allele sind herkunftsgleich. Eine Kopie von a wurde über den Vater und die andere Kopie von a über die Mutter vom gemeinsamen Vorfahren I-1 weitergegeben.

47 Eine erste Definition von Inzucht: Der Inzuchtkoeffizient F eines Individuums ist die Wahrscheinlichkeit, dass die beiden Allele an einem Genort dieses Individuums herkunftsgleich sind (engl. identical by descent IBD).

48 Konsequenz der Zunahme von homozygoten Genotypen: Rezessive Mutationen manifestieren sich! Hopi-Indianer: Okulo-kutaner Albinismus Alaska-Eskimos: Adreno-Genitales-Syndrom

49 Arachnomelie - Spinnengliedrigkeit Doppelender Rasse: Braunvieh, Symptomatik: deformierte Gliedmassen, brüchige Knochen Ursache:??? Erbgang: monogen autosomal rezessiv Molekulargenetik: unterschiedliche Mutationen bei Braunvieh und Fleckvieh Blaue Belgier (Belgian Blue) Extreme Bemuskelung (+ 20 %), reine Fleischrasse Muskuläre Hyperplasie (mehr Muskelzellen, Größe der Zellen normal) Verminderte Fruchtbarkeit Verminderte Milchleistung Häufig Schwergeburten monogen autosomal rezessiver Erbgang

50 assortative Paarung Selten-Paarungsvorteil (rare mating) z.b. Ehen zwischen Gehörlosen, die es einem seltenen Genotyp erlauben, überproportional in einer Population vertreten zu sein.

51 assortative Paarung Isolate: Mitglieder solcher Isolate heiraten bevorzugt untereinander = Paarungssiebung (assortative mating) geographische Restriktionen soziale Restriktionen religiöse Restriktionen

52 Quelle Vogel und Motulsky, Human Genetics

53 Auswahl des Paarungspartners aufgrund des Genotyps an einem Locus assortative Paarung Paarungspartner haben öfter als zufallsmässig zu erwarten den gleichen Phänotyp Körpergrösse Intelligenz homozygote Genotypen

54 Auswahl des Paarungspartners aufgrund des Genotyps an einem Locus disassortative Paarung Paarungspartner haben seltener als zufallsmässig zu erwarten den gleichen Phänotyp Major Histocompatibility complex (MHC) heterozygote Genotypen

55 Diskrete Generationen

56 Selektion keine Selektion Realität: natürliche Selektion (Mensch und Tier) künstliche Selektion (Haustiere, Modellorganismen)

57 Migration keine Migration Realität: Völkerwanderungen, Mobilität (Mensch) Austausch von Zuchttieren, künstliche Besamung (KB)

58 Mutation keine Mutation Realität: Mutationen werden beobachtet Mutationsraten sind schätzbar (Mensch, Tiere, Pflanzen)

59 Anwendungen des Hardy-Weinberg-Gesetzes 1. Schätzung der Frequenz von rezessiven Allelen 2. Schätzung der Frequenz von heterozygoten Trägern 3. Testen des HW-Gleichgewichts in einer Population

60 1. Schätzung der Frequenz von rezessiven Allelen Beispiel: Phenylketonurie (PKU) autosomal rezessiv Nach der Untersuchung von Kindern wurden 5 Fälle von PKU diagnostiziert. Können wir die Frequenz des rezessiven Allels schätzen? PKU: 2 Allele mit 3 Genotypen Annahme: Hardy-Weinberg-Gleichgewicht 1 = p 2 + 2pq + q 2 q 2 = ~1:11000 = q = = Frequenz mutiertes PKU-Gen = (~ 1 %) Frequenz normales PKU-Gen = = (~ 99 %)

61 2. Schätzung der Frequenz von heterozygoten Trägern Beispiel: Phenylketonurie (PKU) autosomal rezessiv Nach der Untersuchung von Kindern wurden 5 Fälle von PKU diagnostiziert. Frequenz mutiertes PKU-Gen = (~ 1 %) Frequenz normales PKU-Gen = = (~ 99 %) 1 = p 2 + 2pq + q 2 2pq = F H = 2 x x = (~2 %) 2pq = 2q(1-q) F H = Anteil heterozygoter Individuen in der Gesamtpopulation F H = Frequenz heterozygoter Individuen unter allen phänotypisch normalen Individuen?

62 F H = Frequenz heterozygoter Individuen unter allen phänotypisch normalen Individuen? F H = 2q(1-q) 2q (1-q) 2 + 2q(1-q) 1+q 2 x = = = (~ 2 %) F H ~ F H Wenn q sehr klein ist und demzufolge erkrankte Individuen selten sind. Wenn q nicht sehr klein ist: F H F H Dann sollte F H berechnet werden, um eine bessere Schätzung zu haben.

63 3. Testen des HW-Gleichgewichts (HWE) in einer Population Voraussetzung: Daten zum Genort verfügbar und alle Genotypen sind erkennbar. 1. Schritt: Genotypfrequenzen in der Population (Nachkommengeneration) bestimmen. 2. Schritt: Allelfrequenzen in der Population (Nachkommengeneration) bestimmen. Wenn Population im HWE ist, dann werden die Genotypfrequenzen in den Nachkommen allein durch die Allelfrequenzen in den Eltern bestimmt und die Allelfrequenzen der Eltern und der Nachkommmen sind identisch. 3. Schritt: Allelfrequenzen aus Schritt 2. werden als Allelfrequenzen der Eltern eingesetzt, um die erwarteten Genotypfrequenzen bei den Nachkommen zu errechnen.

64 Beispiel für Test auf HWE mit MN-Blutgruppen Anzahl Menschen: Genotyp: MM MN NN beobachtete Genotypfrequenz: 31 % 52 % 17 % Schätzung der Allelfrequenzen: Allelfrequenz für M = p = 0.57 (Nachkommen) Allelfrequenz für N = q = 0.43 nach HWG erwartete Genotypfrequenzen in den Nachkommen: MM: p 2 x 747 = (0.57) 2 x 747 = x 747 = MN: 2pq x 747= (2 x 0.57 x 0.43) x 747 = x 747 = NN: q 2 x 747 = (0.43) 2 = x 747 = Test auf HWE? z.b. können wir den Chi 2 -Test einsetzen

65 z.b. können wir den Chi 2 -Test einsetzen: Chi 2 = Σ (beobachteter Wert - erwarteter Wert)2 erwarteter Wert erwartet: beobachtet: MM MN NN 233 MM 385 MN 129 NN Chi 2 = Chi 2 = ( ) ( ) ( ) = ~ 1.96 Freiheitsgrade: = 1 Tabellarischer Wert 5% = 3.84 Ist der errechnete Wert grösser als 3.84, dann wäre nur in 5 % der Beobachtungen die Abweichung auf den Zufall zurückzuführen. In unserem Beispiel liegt der Wert unter dem tabellarischen Wert und wir können unsere Hypothese, dass die Genotypfrequenzen für die Blutgruppe MN in dieser Population im HWE sind, annehmen.

66 Freiheitsgrade Wahrscheinlichkeit p Freiheitsgrad e 0,005 0,01 0,025 0,05 0,1 0,5 0,9 0,95 0,975 0,99 0, ,00 0,00 0,00 0,00 0,02 0,45 2,71 3,84 5,02 6,63 7,88 2 0,01 0,02 0,05 0,10 0,21 1,39 4,61 5,99 7,38 9,21 10,60 3 0,07 0,11 0,22 0,35 0,58 2,37 6,25 7,81 9,35 11,34 12,84 4 0,21 0,30 0,48 0,71 1,06 3,36 7,78 9,49 11,14 13,28 14,86 5 0,41 0,55 0,83 1,15 1,61 4,35 9,24 11,07 12,83 15,09 16,75 6 0,68 0,87 1,24 1,64 2,20 5,35 10,64 12,59 14,45 16,81 18,55 7 0,99 1,24 1,69 2,17 2,83 6,35 12,02 14,07 16,01 18,48 20,28 8 1,34 1,65 2,18 2,73 3,49 7,34 13,36 15,51 17,53 20,09 21,95 9 1,73 2,09 2,70 3,33 4,17 8,34 14,68 16,92 19,02 21,67 23, ,16 2,56 3,25 3,94 4,87 9,34 15,99 18,31 20,48 23,21 25,19

67 Wozu dient uns dieser Test? Was sind die Grenzen dieses Tests? Der Test untersucht eine Population auf Übereinstimmung mit einer HWE-Population, und damit, ob die Bedingungen für die Erzeugung von HW-Genotypfrequenzen erfüllt waren. Gibt der Test eine gute Übereinstimmung, so gibt es keinen Grund, an der Erfüllung der Bedingungen zu zweifeln. (AUSNAHME: gleiche Fertilität der Eltern)

68 Gibt der Test keine gute Übereinstimmung, so war mindestens eine HW-Bedingung nicht erfüllt. Es ist aber äusserst schwierig, die Ursache(n) zu eruieren, weil die Natur der Diskrepanz zwischen erwarteten und beobachteten Werten es nicht erlaubt, deren Ursache zu identifizieren oder zu Entscheiden, welche Bedingung nicht erfüllt wurde. Z.B. kann ein Überschuss an Heterozygoten, wie wir es im obigen Beispiel mit den MN Blutgruppen gesehen haben, durch selektive Elimination der Homozygoten oder durch unterschiedliche Allelfrequenzen in männlichen und weiblichen Tieren herrühren.

69 Erweiterungen zum Hardy-Weinberg-Gesetz I multiple Allele (z.b. ABO) Allele: A, B und 0 Dominanzverhältnisse: A > 0; B > 0; A und B sind kodominant Genotyp AA oder A0 BB oder B0 AB 00 Blutgruppe A B AB 0 Allelfrequenz pa = p pb = q p0 = r 1 = q 2 + p 2 + r 2 + 2pq + 2pr + 2qr

70 Blutgruppe Genotyp Frequenz erwartet A AA und A0 p 2 + 2pr B BB und B0 q 2 + 2qr 8.56 AB AB 2pq 3.04 Frequenz beobachtet 0 00 r

71 Phänotypen wurden durch forensisches Genetik-Labor bestimmt: Blutgruppe Genotyp (Phänotyp) Frequenz Frequenz erwartet beobachtet (%) A AA + A0 p 2 + 2pr B BB + B0 q 2 + 2qr r AB AB 2pq 3.04 Allelfrequenz I A : Allelfrequenz I B : Allelfrequenz I 0 : p q r 1. Frequenz von Allel 0 =.4668 = = r 2. Frequenz von Allel B und A Summe der Frequenzen Blutgruppe B + 0 = q 2 + 2qr + r 2 = (q + r) 2 = (1 - p) 2 p = 1 - B + 0 = = = p Summe der Frequenzen Blutgruppe A + 0 = p 2 + 2pr + r 2 = (p + r) 2 = (1 - q) 2 q = 1 - A + 0 = = = q

72 Erweiterungen zum Hardy-Weinberg-Gesetz II X-chromosomale Gene Weibliche Männliche A1A1 A1A2 A2A2 A1 A2 Frequenz P H Q R S Frequenz des A1-Allels in Weibchen = p w = P + ½ H Frequenz des A1-Allels in Männchen = p m = R Frequenz des A1-Allels in der Population = ⅔ p w + ⅓ p m

73 Folgende Situationen, die zu Änderungen von Allelfrequenzen Führen werden in der Vorlesung Allgemeine Tierzucht und Genetik behandelt. unterschiedliche Allelfrequenzen in und Tieren Selektion gegen dominante Allele Gleichgewicht Selektion/Mutation dominantes Allel Selektion gegen rezessive Allele Gleichgewicht Selektion/Mutation rezessives Allel Selektion gegen Heterozygote

74 Testen des Hardy-Weinberg-Gleichgewichts in einer Population Herde mit ca Büffeln Stichprobengrösse: 329 Blutproben Gelelektrophorese: Hämoglobin-Genort mit 2 Allelen: Hb A und Hb B Resultat Genotyp: Anzahl Büffel: Hb A Hb A Hb A Hb B Hb B Hb B 8 Büffel 78 Büffel 243 Büffel Schätzung der Allelfrequenzen: Allelfrequenz Hb A = p = 0.14 Allelfrequenz Hb B = q = 0.86

75 Allelfrequenz Hb A = p = 0.14 Allelfrequenz Hb B = q = 0.86 Die nach dem HWG erwarteten Genotypenfrequenzen wären: Genotyp Hb A Hb A Hb A Hb B Hb B Hb B p 2 = (0.14) 2 2pq = 2(0.14 x 0.86) q 2 = (0.86) x 329 erwartet: beobachtet: 6.5 Tiere 79.2 Tiere Tiere 8 Tiere 78 Tiere 243 Tiere Der beobachtete Wert weicht vom erwarteten Wert ab!

76 Statistischer Test hilft uns, zu entscheiden, ob unsere Annahme (Hypothese), dass diese Herde sich bezüglich des Hämoglobin- Locus im HWEquilibrium richtig ist, oder nicht.

77 z.b. können wir den Chi 2 -Test einsetzen: Chi 2 = Σ (beobachteter Wert - erwarteter Wert)2 erwarteter Wert erwartet: beobachtet: 6.5 Tiere 79.2 Tiere Tiere 8 Tiere 78 Tiere 243 Tiere Chi 2 = Chi 2 = (8-6.5)2 6.5 ( ) = ~ 0.37 ( ) Freiheitsgrade: = 1 Freiheitsgrad Tabellarischer Wert 5% = 3.84 Ist der errechnete Wert grösser als 3.84, dann wäre nur in 5 % der Beobachtungen die Abweichung auf den Zufall zurückzuführen. In unserem Beispiel liegt der Wert weit unter dem tabellarischen Wert und wir können unsere Hypothese, dass die Genotypfrequenzen für das Hämoglobin in dieser Population im HWE sind, annehmen.

78 Einfachere Darstellung - Panmixie Hb A p = 0.6 Hb B q = 0.4 Hb A p = 0.6 Hb A Hb A p 2 (0.36) Hb A Hb B pq (0.24) Hb B q = 0.4 Hb A Hb B pq (0.24) Hb B Hb B q 2 (0.16) p 2 + 2pq + q 2

79 "Single Gene Disorders" (Erkrankungen mit einfacher Vererbung nach Mendel) normalerweise sind "Single Gene Disorders selten! Deshalb sind sie oft von untergeordneter Bedeutung! von Zeit zu Zeit kann eine "Single Gene Disorder aber sehr häufig werden! In solchen Fällen kann die Krankeitsrelevanz und/oder die oekonomische Bedeutung tierzüchterische Massnahmen erfordern.

80 Die Zunahme von Krankheitsfällen kann auf bestimmte Gruppen von Tieren beschränkt sein. viele Fälle in bestimmten Familien viele Fälle in bestimmten Linien viele Fälle in bestimmten Populationen viele Fälle in bestimmten Rassen viele Fälle in bestimmten Arten z.b. Progressive Retinaatrophie (PRA) In den 1990er Jahren war die PRA in der Irish Setter-Population in England kein Problem, aber in der Irish Setter-Population in den USA war sie weit verbreitet.

81 Rechtsmedizin: Abstammungsbegutachtung oder Identifizierung eines Individuums Populationsgenetische Methoden erlauben es, Wahrscheinlichkeiten für Ausschlüsse und Identifizierungen zu berechnen! P = Σ p i x (1-p) 2 - Σ (p i x p j ) 2 x [4-3 x (p i + p j )] Um diese Formel anwenden zu können, brauchen wir von den weissen Schäferhunden die Allelfrequenzen der genetischen Marker, die für die Abstammungsbegutachtung eingesetzt wurden.

82 Tierzucht: Milchleistung beim Rind kg Milch kg Milch Nicht nur ein Gen ist an der Milchleistung beteiligt > Polygenie Milchleistung von Kühen erhöhen bedeutet, die Frequenz der Allele von Genen, die auf die Milchleistung einen positiven Einfluss haben, zu erhöhen.

83 Zusammenfassung Populationsgenetik befasst sich mit den Allel- und Genotypfrequenzänderungen. Populationsgenetische Ansätze helfen uns, die Kontrolle von Erbkrankheiten zu optimieren.

84 Ausblick nächste Lektionseinheit Intersexualität ist recht häufig, sowohl im Menschen wie auch bei vielen Haustierarten. Intersexe zeigen oft eine reduzierte oder fehlende Fertilität. Deshalb ist es wichtig, solche Individuen von der Zucht auszuschliessen Geschlechtsbestimmung! Geschlechtsentwicklung!