Hämostaseologie. Hauptvorlesung Innere Medizin. Hauptvorlesung Innere Medizin. Blutgerinnung. Blutgerinnung

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1 Hauptvorlesung Innere Medizin Hauptvorlesung Innere Medizin Hämostaseologie Teil 1 Grundlagen der Hämostase Blutungsanamnese Störungen der primären Hämostase H. Müller-Beißenhirtz Gerinnungsschwerpunkt Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen Blutgerinnung 2 gegensätzliche physiologische Aufgaben: Ständige Antikoagulation, um Blutfluß zu gewährleisten Schnelle Blutstillung im Bedarfsfall, um bei Verletzungen den Blutverlust so gering wie möglich zu halten. aber: Beschränkung der Blutstillung auf den Ort des Geschehens! Blutgerinnung 3 Komponenten Blutgefäße (Endothel) Thrombozyten primäre Hämostase primäre Hämostase Plasmatische Gerinnungsfaktoren + Inhibitoren sekundäre Hämostase + Fibrinolyse 1

2 Blutgerinnung: 3 Phasen Primäre Hämostase: Bildung eines Thrombozytenpropfes Wechselwirkung zwischen Thrombozyten und Kollagen/Tissue-Factor durch Vermittlung des von Willebrandfaktors Adhäsion und Aggregation Gefäßabdichtung Sekundäre Hämostase: Stabilisierung des Thrombozytenaggregates durch Bildung eines Fibrinnetzes Fibrinolyse Auflösung des Fibrinnetzes, Wiederherstellung der Durchgängigkeit Labordiagnostik Quickwert - Thromboplastinzeit - Prothrombinzeit Prinzip: Messung des extrinsischen Gerinnungssystems : Citratplasma + Calcium + Thromboplastin Ergebnis: sec bzw. Umrechnung in % Normbereich: % Einflussgrößen: F VII, F X, F V, F II, Fibrinogen 2

3 aktivierte partielle Thromboplastinzeit - aptt Prinzip: Messung des intrinsischen Gerinnungssystems Citratplasma + Ca ++ + Phospholipide + oberflächenaktive Substanz Ergebnis: Gerinnungszeit in sec Norm: sec Einflussgrößen: Faktor XII, Präkallikrein, HMWK, F XI, F IX, F VIII, F X, F V, F II, Fibrinogen Labordiagnostik Quick: F VII aptt: F VIII, F IX, F XI, F XII Präkallikrein, HMWK aptt und Quick: F II, F V, F X (Quick-Wert ist aber sensitiver für diese Faktoren) dtl. Fibrinogenmangel (< 80 mg/dl) Präoperative Gerinnungsdiagnostik Ziel: Abschätzung des Blutungsrisikos Blutungsrisiko ist abhängig von: Geplanter Operation (Gerinnungs-)Anamnese Gerinnungsdiagnostik l 3

4 Präoperative Gerinnungsdiagnostik Meist präoperative Bestimmung von Quick, aptt, Fibrinogen und Thrombozyten zahlreiche retrospektive und einige prospektive Untersuchungen zeigen: - vor den meisten Elektiveingriffen ist ein generelles l Screening ohne Nutzen! - zu geringe Sensitivität - keine wissenschaftliche Begründung für eine generelle präoperative Gerinnungsanalytik (Ausnahme z.b. Neurochirurgie) Präoperative Gerinnungsdiagnostik Präoperative Gerinnungsdiagnostik: - Quick, aptt, Fibrinogen Thrombozyten Nicht erfasste Störungen: - Von Willebrand-Syndrom - Thrombozytopathie - F XIII-Mangel Pathologisch, aber keine Blutungsneigung z.b. aptt-verlängerung bei F XII-Mangel oder Lupusanticoagulans l Präoperative Gerinnungsdiagnostik Alleinige Labordiagnostik wenig sensitiv (standardisierte) Gerinnungsanamnese sinnvoll, um eine gesteigerte Blutungsneigung zu erkennen und ggf. weiter abzuklären (insbesondere ein von Willebrand- Jürgens-Syndrom oder eine l Thrombozytenfunktionsstörung). Kombination einer präoperativen Gerinnungsdiagnostik mit einer Gerinnungsanamnese 4

5 Blutungsanamnese - Gehäuftes Nasenbluten: wie häufig? wie lange? seit wann? - Verstärkte Blutungen nach kleinen Verletzungen? - Hämatomneigung/Petechien: Art und Lokalisation mit/ohne erinnerlichem Auslöser? - Frühere operative Eingriffe: Blutungskomplikation? Zeitpunkt? Stärke? Re- Op?, Transfusion? Eingriffe ohne Probleme? Blutung nach Zahnextraktionen? Blutung nach Mandeloperation? Wundheilungsstörungen? Blutungsanamnese - Menstruationsstörungen: verlängert? verstärkt? seit wann? - Aktuelle Medikation Schmerzmittel: Explizit abfragen!! - Begleiterkrankungen Leber-/Nierenerkrankungen Resorptionsstörungen Hämatologische Begleiterkrankungen z. B. Plasmozytom, MPS... - Familienanamnese Körperlicher Status Aktuelle Blutungszeichen? Hämatome? Petechien? Blutung aus Einstichstellen? Gelenkblutung? Muskelblutung? Ergüsse? Hautveränderungen? Sonstige Pathologika? 5

6 2 Fälle 21jähriger Patient aptt 60 sek., Quick, Fibrinogen, Thrombos unauffällig A: geplante Tonsillektomie anamnestisch keine Blutungsneigung bisher keine Operationen, mehrere Zahnextraktionen ohne Probleme FA: unauffällig Labor: aptt 60 sek, Quick, F VIII, F IX, F XI: o.p.b, F XII 20% D: Faktor XII-Mangel Keine Blutungsneigung! kein Handlungsbedarf vor Operation! 50jähriger Patient aptt, Quick, Fibrinogen, Thrombos unauffällig A: Zahnfleischbluten, dtl.blutung nach Zahnextraktion und Tonsillektomie, sonst keine Operationen FA: Blutungsneigung bei Sohn und Schwester Labor: Quick, aptt, Fibrinogen unauffällig F VIII 59 %, vwf RCo 17 %, vwf Ag 29 %, D: von Willebrand-Jürgens Syndrom Blutungsneigung Blutungsanamnese Warum ist die Blutungsanamnese so wichtig? - Pathologische Laborwerte ohne Blutungsneigung - Blutungsneigung und normale Laborwerte - Abschätzung der klinischen Relevanz und Dringlichkeit einer Abklärung bzw. Therapie! - Bei angeborenen Mangelzuständen, individuell sehr unterschiedlich ausgeprägte Blutungsneigung! normal aptt Quick normal aptt normal Differentialdiagnostik aptt + Quick normal path. Quick normal aptt path Quick-Wert Quick path. aptt normal pathologisch normal aptt Quick path. aptt path. Aber Blutungsneigung: - Heparin? - Marcumar? - Antikoagulantien - Störungen der - F VIII-Mangel - F VII-Mangel - kombinierte, prim. Hämostase - F IX-Mangel meist erworbene v.a. Thrombozytopathie - F XI-Mangel - (F II Mangel) Mangelzustände - F XII-Mangel - (F X Mangel) - schwerer - Willebrand-Syndrom - Hemmkörper - (F V Mangel) Fibrinogen-Mangel - F XIII-Mangel - Lupusanticoagulans - F II-Mangel - Hyperfibrinolyse - Hirudin - F V-Mangel - Schweres von - F X-Mangel Willebrand-Syndrom path. 6

7 Fall 3 20 jähriger Patient, Aufnahme wegen Teerstuhl und Anämie A: rez. starkes Nasenbluten, Zahnfleischbluten, Hämatomneigung, auch Petechien, sehr starke Blutung nach Zahnextraktionen sonst keine Begleiterkrankungen Labor: Quick, aptt, Fibrinogen, Thrombos unauffällig Fall 3 20 jähriger Patient, Aufnahme wegen Teerstuhl und Anämie A: rez. starkes Nasenbluten, Zahnfleischbluten, Hämatomneigung, auch Petechien, sehr starke Blutung nach Zahnextraktionen sonst keine Begleiterkrankungen Labor: Quick, aptt, Fibrinogen, Thrombos unauffällig von Willebrand-Diagnostik unauffällig F XIII unauffällig hoch pathologischer Thrombozytenfunktionstest D: Thrombozytopathie Primäre Hämostase: Thrombozyten Quantitative Störung: Thrombozytopenie Qualitative Störung: Thrombozytopathie angeboren erworben 7

8 Thrombozytopathie Angeboren (selten): Rezeptor Defekte: Bernard-Soulier-Syndrom Morbus Glanzmann (-Nägeli) Sekretionsstörung (Granulafunktionsstörung) Storage-pool-disease... Erworben (häufig): Urämie Lebererkrankungen Medikamentös therapeutische Thrombozytenaggregationshemmer Viele andere Medikamente und pflanzliche Wirkstoffe Bernard-Soulier-Syndrom Fehlende oder verminderte Expression des GP Ib/IX keine oder verminderte Bindung des von Willebrand-Faktors an Plättchenoberfläche (Adhäsionsstörung) Bernard-Soulier-Syndrom Thrombasthenie Glanzmann Thrombasthenie Glanzmann Fehlende oder verminderte Expression des GP IIb/IIIa Keine oder verminderte Bindung von Fibrinogen an Plättchenoberfläche (Aggregationsstörung) Vererbung Klinik: Diagnostik: Therapie: Bernard-Soulier-Syndrom Thrombasthenie Glanzmann Autosomal-rezessiv Schleimhautblutungen, Menorrhagien petechiale Hautblutungen bei invasiven Eingriffen: bedrohliche Blutungen (Quick, aptt, Fibrinogen:normal!) Thrombozytenfunktionstest Oberflächentypisierung (FACS) Thrombozytenkonzentrate rf VIIa (Novoseven) 8

9 Fall 3 20 jähriger Patient, Aufnahme wegen Teerstuhl und Anämie A: rez. starkes Nasenbluten, Zahnfleischbluten, Hämatomneigung, auch Petechien, sehr starke Blutung nach Zahnextraktionen sonst keine Erkrankungen Labor: Quick, aptt, Fibrinogen, Thrombos unauffällig? von Willebrand-Diagnostik unauffällig F XIII unauffällig hoch pathologischer Thrombozytenfunktionstest FACS-Analyse: verminderte Expression des GP IIb/IIIa- Rezeptors auf den Thrombozyten D: Thrombasthenie Glanzmann Thrombozytopathie: erworben Medikamentös: Cyclooxygenase Inhibitoren Acetylsalicylsäure (aber auch andere NSAID wie Diclofenac...) Thienopyridine (ADP-Rezeptor-Antagonisten) Clopidogrel GPIIa/IIIb Antagonisten: Abciximab, Tirofibran Steigerung der thrombozytären camp oder cgmp Spiegel: Prostacyclin, Dypiridamol Plasmaexpander: Dextrane, HAES Verschiedene Antibiotika (beta Laktamantibiotika) Psychopharmaka: z.b. trizyklische Antidepressiva Verschiedene Chemotherapeutika Verschiedene Substanzen wie Knoblauch... Thrombozytopathie: Therapie Therapie bei Blutungen: Absetzen von thrombozytenaggregationshemmenden Medikamenten! DDAVP (Minirin ): v.a. bei ASS bedingter Thrombozytopathie Wirkmechanismus unklar Thrombozytentransfusion Antifibrinolytika: v.a. bei Schleimhautblutungen. Cave: Thromboseneigung Novoseven : thrombozytenrefraktärer M. Glanzmann 9

10 Thrombozytopathie: Zusammenfassung Wichtig: Die Globaltests der Gerinnung sind bei isolierter Thrombozytenfunktionsstörungen normal! Anamnese! (Blutungneigung? Petechien? Schleimhautblutungen? Medikamente?) Die medikamentöse Thrombozytopathie ist häufigste Gerinnungsstörung überhaupt! Fall 4 40 j. Patientin: Abklärung Blutungsneigung vor Hysterektomie Labor: Quick, aptt, Fibrinogen und Thrombozyten: o.p.b Fall 4 40 j. Patientin: Abklärung Blutungsneigung vor Hysterektomie Labor: Quick, aptt, Fibrinogen und Thrombozyten: o.p.b Anamnese: schon immer verstärkte und verlängerte Menstruation starke Blutung nach Weisheitszahnextraktion transfusionspflichtige Blutung nach Tonsillektomie Familienanamnese: Mutter und Großmutter mit gesteigerter Blutungsneigung Und jetzt?? 10

11 normal aptt Quick normal aptt normal Differentialdiagnostik aptt + Quick normal path. Quick normal aptt path Quick-Wert Quick path. aptt normal pathologisch normal aptt Quick path. aptt path. Aber Blutungsneigung: - Heparin? - Marcumar? - Antikoagulantien - Störungen der - F VIII-Mangel - F VII-Mangel - kombinierte, prim. Hämostase - F IX-Mangel meist erworbene v.a. Thrombozytopathie - F XI-Mangel - (F II Mangel) Mangelzustände - F XII-Mangel - (F X Mangel) - schwerer - Willebrand-Syndrom - Hemmkörper - (F V Mangel) Fibrinogen-Mangel - F XIII-Mangel - Lupusanticoagulans - F II-Mangel - Hyperfibrinolyse - Hirudin - F V-Mangel - Schweres von - F X-Mangel Willebrand-Syndrom path. Fall 4 40 j. Patientin: Abklärung Blutungsneigung vor Hysterektomie Labor: Quick, aptt, Fibrinogen und Thrombozyten: o.p.b Anamnese: schon immer verstärkte und verlängerte Menstruation starke Blutung nach Weisheitszahnextraktion transfusionspflichtige Blutung nach Tonsillektomie Familienanamnese: Mutter und Großmutter mit gesteigerter Blutungsneigung Weitere Labordiagnostik: F VIII 90 %, vwf RCo 40 %, vwf Ag 40 % (Norm %), Thrombozytenfunktionstest: pathologisch F XIII: normal D: V.a. von Willebrand-Syndrom Struktur: Funktion: Synthese Willebrand-Faktor großes, multimeres Protein (0,5 20 x 10 6 Dalton) Adhäsion der Thrombozyten am Subendothel Transport und Schutz von Faktor VIII Endothelzellen, Megakaryozyten Verarbeitung : Spaltung der Multimere durch ADAMTS 13 Protease Klinische Bedeutung: von Willebrand Syndrom (Mangel, Dysfunktion) Thrombotisch-Thrombozytopenische Purpura (mangelnde Spaltung) 11

12 Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom Häufigste angeborene Gerinnungsstörung beim Menschen Mangel oder Defekt des von Willebrand-Faktors Häufigkeit: Milder Typ 1:??? (bis zu 1 % der Bevölkerung) Schwerer Typ 3: 1: Vererbung: autosomal dominant (Typ 1 +2) autosomal rezessiv und autosomal dominant (Typ 3) Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom Diagnostik Milde Fälle schwierig!! Anamnese Familienanamnese Quick, Fibrinogen normal F VIII (normal bis erniedrigt) aptt (normal bis verlängert) Von Willebrand-Diagnostik: Antigen und Funktion Thrombozytenfunktionstestung (z.b. PFA-100 ) Bestätigung: durch Multimerenanalyse! Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom Einteilung Typ 1: häufigste Form, ca. 80 aller vwj-s Verminderung von Antigen und Funktion, und damit auch gleichmäßige Verminderung aller Multimere Typ 2: Defekt des von Willebrand-Faktors mit Fehlen der großen Multimeren Typ 3: Fehlen der Multimere Antigen und Funktion meist nicht messbar! Starke Verminderung von Faktor VIII 12

13 Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom Klinik: Blutungsneigung korreliert mit dem Schweregrad der Störung! Schleimhautblutungen (Nasenbluten, Blutungen nach Zahnextraktionen) Verstärkte und verlängerte Menstruationsblutung Haut- und Weichteilblutungen Selten Gelenkblutungen Typ 3: Typ 1+2: Spontanblutungen je nach Schweregrad meist nur nach Provokation (Zahnextraktion, OP...) Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom: Therapie Therapie 1. DDAVP; Desmopressin: i.v.-gabe (z.b. Minirin ) Nasenspray (Octostim Nasenspray ) Freisetzung des von Willebrandfaktors und F VIII aus den Endothelzellen Cave: Tachypyhlaxie Bei Typ 2 teils nur Freisetzung des defekten Faktors In jedem Fall Testung! 2. Faktorensubstitution von Willebrand-haltiges F VIII Präparat (z.b. Haemate HS) kein hochreinen F VIII Präparate keine rekombinanten F VIII Präparate 3. Antifibrinolytika Zusammenfassung: Teil 1 - Bedeutung der (standardisierten) Blutungsanamnese Schleimhautblutungen, Blutungen nach Operationen, Familienanamnese - Auffällige Anamnese bei unauffälligen Globalwerten. Verdacht auf Störung der primären Hämostase - Häufigste Gerinnungsstörung: Medikamentöse Thrombozytopathie - Häufigste angeborene Gerinnungsstörung: Von Willebrand-Jürgens-Syndrom 13