Mastozytose ein unterschätztes Krankheitsbild
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- Friedrich Albrecht
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1 Klinik f. Innere Med. I Abt. f. Hämatologie & Hämostaseologie Mastozytose ein unterschätztes Krankheitsbild Diagnose, Einteilung und Therapie Wolfgang R. Sperr Department of Internal Medicine I Division of Hematology & Hemostaseology Medical University of Vienna, Austria E C N M European Competence Network on Mastocytosis
2 Klassifikation der Mastozytose Kutane Mastozytose Typische Hautläsionen Meist Beginn (>50%) bereits in der Kindheit mit spontane Regression in der Pubertät Selten im Erwachsenen Histologisch nachweisbare fokale Mastzellinfiltration Kein Hinweis für systemische Mastozytose Bisher keine hämatologischen Probleme Prinzipiell gute Prognose Systemische Mastozytose Typische Hautläsionen können vorhanden sein (müssen aber nicht) Primär Erkrankung des Erwachsenenalter (keine spontane Regression bei Erwachsenen) Die Kriterien für einer systemische Mastozytose müssen erfüllt sein Erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer weiteren hämatologischen Neoplasie Deutliche Unterschiede hinsichtlich der Prognose zwischen den diversen Subgruppen
3 Verdacht auf Mastozytose Typische Hautläsionen Ohne typische Hautläsionen bei Präsenz von Typischen Mediatorsymptomen Juckreiz, Hitzewallungen, Magen/Darmbeschwerden (Krämpfe, Durchfall, Ulcera) Kollaps (Blutdruckabfall) bis zum allergischen Schock Knochenschmerzen Kopfschmerzen + Kontinuierlich deutlich erhöhte Serumtryptase >20 ng/ml
4 Diagnostisches Vorgehen Kinder Mastozytose "der Haut" Erwachsene Tryptase <20 ng/ml Tryptase ng/ml Tryptase >100 ng/ml andere Zeichen systemischer Erkrankung nein nein CM Mastocytosis in the skin Monitieren bis zur Adoleszenz ja Durchuntersuchung (Mastozytosekriterien) Regression der Läsionen u. Tryptase <20 ng/ml Persitenz der Läsionen u. Tryptase 20 ng/ml CM SM
5 Diagnostische Maßnahmen bei Verdacht auf systemische Mastozytose Knochenmarkpunktion, Blutabnahme
6 Kriterien der systemischen Mastozytose Major Kriterien (= Hauptkriterien) Multifokale Mastzellinfiltrate ( 15 MC/Infiltrat) im Knochenmark oder einem anderen extrakutanen Organ Minor Kriterien (Nebenkriterien) In der Histologie finden sich im Mastzellinfiltrat >25% spindelförmige Mastzellen (spindel-shape Morphologie); oder im Knochenmarksausstrich machen die atypischen Mastzellen (atypische Mastzelle Typ I und Typ II) >25% aller vorhandenen Mastzellen aus Nachweis der KIT Punktmutation (ASP 816 VAL) im Knochenmark, peripheren Blut oder einem anderen extrakutanen Organ Mittels FACS lassen sich CD2 und/oder CD25 auf Kit positiven Mastzellen aus dem Knochenmark oder dem peripheren Blut nachweisen Serumtryptasespiegel ist über 20 ng/ml (Cave: Dieses Kriterium gilt nicht, wenn eine AHNMD vorhanden ist)
7 Kriterien der systemischen Mastozytose Major Kriterien (= Hauptkriterien) Multifokale Mastzellinfiltrate ( 15 MC/Infiltrat) im Knochenmark oder einem anderen extrakutanen Organ Minor Kriterien (Nebenkriterien) In der Histologie finden sich im Mastzellinfiltrat >25% spindelförmige Mastzellen (spindel-shape Morphologie); oder im Knochenmarksausstrich machen die atypischen Mastzellen (atypische Mastzelle Typ I und Typ II) >25% aller vorhandenen Mastzellen aus Nachweis der KIT Punktmutation (ASP 816 VAL) im Knochenmark, peripheren Blut oder einem anderen extrakutanen Organ Mittels FACS lassen sich CD2 und/oder CD25 auf Kit positiven Mastzellen aus dem Knochenmark oder dem peripheren Blut nachweisen Serumtryptasespiegel ist über 20 ng/ml (Cave: Dieses Kriterium gilt nicht, wenn eine AHNMD vorhanden ist)
8 Multifokale Mastzellinfiltrate Mastzellen liegen in Gruppen zusammen, dazwischen auch verstreut liegende Mastzellen Diffus verstreute Mastzellen
9 Kriterien der systemischen Mastozytose Major Kriterien (= Hauptkriterien) Multifokale Mastzellinfiltrate ( 15 MC/Infiltrat) im Knochenmark oder einem anderen extrakutanen Organ Minor Kriterien (Nebenkriterien) In der Histologie finden sich im Mastzellinfiltrat >25% spindelförmige Mastzellen (spindel-shape Morphologie); oder im Knochenmarksausstrich machen die atypischen Mastzellen (atypische Mastzelle Typ I und Typ II) >25% aller vorhandenen Mastzellen aus Nachweis der KIT Punktmutation (ASP 816 VAL) im Knochenmark, peripheren Blut oder einem anderen extrakutanen Organ Mittels FACS lassen sich CD2 und/oder CD25 auf Kit positiven Mastzellen aus dem Knochenmark oder dem peripheren Blut nachweisen Serumtryptasespiegel ist über 20 ng/ml (Cave: Dieses Kriterium gilt nicht, wenn eine AHNMD vorhanden ist)
10 Aussehen der Mastzellen bei systemischen Mastozytose
11 Knochenmarksausstrich
12 Atypical MC Type I, Type II & metachromaticlly granulated blasts Sperr et al.,int. Arch. Allergy & Immunol. 2001
13 Probability of survival Survival of SM Patients according Cytologic Aspects 1.0 Survival of SM patients according the percentage of MC in the bone marrow smear 1.0 Survival of SM patients according the percentage of atypical MC II (=Promastocyte) of all MC in the bone marrow smear 0.8 <5 0.8 <10 % >10% > months Sperr et al.,int. Arch. Allergy & Immunol months
14 Kriterien der systemischen Mastozytose Major Kriterien (= Hauptkriterien) Multifokale Mastzellinfiltrate ( 15 MC/Infiltrat) im Knochenmark oder einem anderen extrakutanen Organ Minor Kriterien (Nebenkriterien) In der Histologie finden sich im Mastzellinfiltrat >25% spindelförmige Mastzellen (spindel-shape Morphologie); oder im Knochenmarksausstrich machen die atypischen Mastzellen (atypische Mastzelle Typ I und Typ II) >25% aller vorhandenen Mastzellen aus Nachweis der KIT Punktmutation (ASP 816 VAL) im Knochenmark, peripheren Blut oder einem anderen extrakutanen Organ Mittels FACS lassen sich CD2 und/oder CD25 auf Kit positiven Mastzellen aus dem Knochenmark oder dem peripheren Blut nachweisen Serumtryptasespiegel ist über 20 ng/ml (Cave: Dieses Kriterium gilt nicht, wenn eine AHNMD vorhanden ist)
15 KIT Punktmutation Extrazellulärer Bereich Exon 2 Exon 8 Exon 11 ATP binding domain Exon 17, 18 Phosphotransferase domain COOH Juxta-membrane helix regulatory point mutation V560G Enzymatic pocket/ activation loop activating point mutations D816V, D816H, D820G inactivating point mutations E839K Intrazellulärer Bereich
16 KIT D816V allele burden in different WHO subgroups In KIT D816V positive patients (n=92) the allele burden in the different WHO groups was compared. p<0.001 Hoermann G, Allergy 2014
17 Molekulares Profiling (NGS) Zusätzliche Mutationen (TET2, SRSF2, ASXL1, RUNX1 & CBL) finden sich bei 89% (24/27) mit aggressiven SM Varianten (ASM, MCL, SM-AHNMD) 25% (3/22) mit indolenter Erkrankung (ISM, SSM, BMM) KRAS, NRAS, JAK2, U2AF1, EZH2, ETV6 deutlich seltener Schwaab et al Blood 2013 Prognostische Bedeutung als einzelne Mutation haben SRSF2, ASXL1 RUNX1 Jawhar et al Leukemia 2016 aber nicht TET2 oder JAK2
18 Kriterien der systemischen Mastozytose Major Kriterien (= Hauptkriterien) Multifokale Mastzellinfiltrate ( 15 MC/Infiltrat) im Knochenmark oder einem anderen extrakutanen Organ Minor Kriterien (Nebenkriterien) In der Histologie finden sich im Mastzellinfiltrat >25% spindelförmige Mastzellen (spindel-shape Morphologie); oder im Knochenmarksausstrich machen die atypischen Mastzellen (atypische Mastzelle Typ I und Typ II) >25% aller vorhandenen Mastzellen aus Nachweis der KIT Punktmutation (ASP 816 VAL) im Knochenmark, peripheren Blut oder einem anderen extrakutanen Organ Mittels FACS lassen sich CD2 und/oder CD25 auf Kit positiven Mastzellen aus dem Knochenmark oder dem peripheren Blut nachweisen Serumtryptasespiegel ist über 20 ng/ml (Cave: Dieses Kriterium gilt nicht, wenn eine AHNMD vorhanden ist)
19 Detection of CD25 in Neoplastic Bone Marrow Mast Cells by Immunohistochemistry (IHC) CD25-IHC: - Simple Test - Highly Specific (>95%) for neoplastic MC in SM - MC in Myelomastocytic Leukemia & reactive MC hyperplasia are CD25- - Highly Sensitive and superior to CD2 - May be equally diagnostic compared to flowcytometry analysis
20 Kriterien der systemischen Mastozytose Major Kriterien (= Hauptkriterien) Multifokale Mastzellinfiltrate ( 15 MC/Infiltrat) im Knochenmark oder einem anderen extrakutanen Organ Minor Kriterien (Nebenkriterien) In der Histologie finden sich im Mastzellinfiltrat >25% spindelförmige Mastzellen (spindel-shape Morphologie); oder im Knochenmarksausstrich machen die atypischen Mastzellen (atypische Mastzelle Typ I und Typ II) >25% aller vorhandenen Mastzellen aus Nachweis der c-kit Punktmutation (ASP 816 VAL) im Knochenmark, peripheren Blut oder einem anderen extrakutanen Organ Mittels FACS lassen sich CD2 und/oder CD25 auf Kit positiven Mastzellen aus dem Knochenmark oder dem peripheren Blut nachweisen Serumtryptasespiegel ist über 20 ng/ml (Cave: Dieses Kriterium gilt nicht, wenn eine AHNMD vorhanden ist)
21 Tryptase,ng/ml Serumtryptase Serumtryptase Spiegel: Mean S.D.: ng/ml Median: 5.2 ng/ml Maximum: 18.2 ng/ml 4 2 0
22 % bone marrow infiltration Correlation Between Tryptase and Infiltration Grade of the Bone Marrow with Mast Cells (Dense Tryptase Positive Infiltrates) Sperr et al., Int Arch Allergy Immunol r= tryptase, ng/ml
23 Tryptase, ng/ml Serumtryptase Sperr et al., Int Arch Allergy Immunol 2002 CM ISM SSM ASM MCL/ MML SM- AHNMD
24 Follow up in a Patients with ISM Hoermann G, Allergy 2014
25 Follow up in a Patients with ISM ISM ASM-CMML Hoermann G, Allergy 2014
26 Serum Tryptase Levels in Patients with Hematologic Disorders (n=1043) other Hema other Pancytopenia react. Thrombopenia react. Leukocytosis react. Eosinophilia react. MGUS Anemia B12 Anemia iron Anemia reactive Aplastic Anemia M.Hodgkin NHL agg. NHL ind. MM CLL ALL Mylosarcoma MPS HES CMML MDS CML AML Mastocytosis Non neoplasms n=117 hematologic neoplasms n= Tryptase, ng/ml Sperr et al., Eur J of Clin Invest 2009
27 SM-Kriterien Um die Diagnose einer systemischen Mastozytose stellen zu können, müssen entweder 1 major- und 1 minor-kriterium oder 3 minor-kriterien erfüllt sein.
28 Kriterien der systemischen Mastozytose Major Kriterien (= Hauptkriterien) Multifokale Mastzellinfiltrate ( 15 MC/Infiltrat) im Knochenmark oder einem anderen extrakutanen Organ Minor Kriterien (Nebenkriterien) In der Histologie finden sich im Mastzellinfiltrat >25% spindelförmige Mastzellen (spindel-shape Morphologie); oder im Knochenmarksausstrich machen die atypischen Mastzellen (atypische Mastzelle Typ I und Typ II) >25% aller vorhandenen Mastzellen aus Nachweis der c-kit Punktmutation (ASP 816 VAL) im Knochenmark, peripheren Blut oder einem anderen extrakutanen Organ Mittels FACS lassen sich CD2 und/oder CD25 auf Kit positiven Mastzellen aus dem Knochenmark oder dem peripheren Blut nachweisen Serumtryptasespiegel ist über 20 ng/ml (Cave: Dieses Kriterium gilt nicht, wenn eine AHNMD vorhanden ist)
29 WHO-Klassifikation der systemischen Mastozytose Indolente systemische Mastozytose (ISM) (isolierte) Knochenmarksmastozytose (bone marrow mastocytosis = BMM) Häufigste Form der systemischen Mastozytose Smouldering systemische Mastozytose (SSM) Aggressive systemische Mastozytose (ASM) Mastzell-Leukämie (MCL) selten SM mit einer assozierten hämatologischen nicht mast-zellartigen Neoplasie (SM- AHNMD) Mastzellsarkom (MCS) Extrakutanes Mastozytom Extrem selten
30 Kriterien für die weitere Einteilung B-Findings MC-Infiltrationsgrad (Histologie) >30% u. Serumtryptase >200 ng/ml Dysmyelopoiese: Hyperzelluläres Mark mit Verlust von Fettzellen mit inzipienten Zeichen von Myelodysplasie od. Myelo-proliferation (aber kein MDS od. MPE). Das Blutbild ist normal od. es bestehen leichte Abweichungen (ohne Progression) Organomegalie (ohne Beeinträchtigung der Organfunktion): Hepatomegalie (ohne Aszites), Splenomegalie (palpabel; aber kein Hypersplenismus), Lymphadenopatie (palpabel od. > 2 cm in CT u. U-Schall) Eine od. mehrere Zytopenien: ANC<1000/µl; Hb<10g/dl; Plt<100000/µl C-Findings Hepatopathie: Vergrößerte Hepar mit Aszites, erhöhte Leberparameter und/ oder portale Hypertension Organopathie der Lien: Splenomegalie mit Hypersplenismus Malabsorbtion mit Hypalbuminämie u. Gewichtsverlust Große Osteolysen und/oder massive Osteoporose mit pathologischen Frakturen
31 WHO-Klassifikation der Mastozytose Kutane Mastozytose Urticaria Pigmentosa (UP)/ maculopapular Mastocytosis (MPCM) Typische UP Plaqueform Nodular Mastocytoma Diffuse kutane Mastozytose (DCM) Mastozytom der Haut Indolente systemische Mastozytose (ISM) (isolierte) Knochenmarksmastozytose (bone marrow mastocytosis; BMM) Smouldering systemische Mastozytose (SSM) SM mit einer assozierten hämatologischen nicht mast-zellartigen Neoplasie (SM-AHNMD) Aggressive systemische Mastozytose (ASM) Mastzell-Leukämie (MCL) Mastzellsarkom (MCS) Extrakutanes Mastozytom CM SM
32 P e rc e n t s u rv iv a l Survival bei Mastozytose M C P M D C M M IS B M M IS M S S M A S M M C L S M -A H N M D MUW Y e a rs Lim K et al. Blood 2009;113:
33 Mastozytose: Therapie der Syptome Basistherapie der systemischen Mastozytose: Antihistaminika H 1 Rezeptorblocker (Desloratidine, Cetrizin, Terfenadin, Diphenhydramin oder Doxylamin) H 2 Rezeptorblocker (Cimetidin, Ranitidin) Hautläsionen (Hitzegefühl, Juckreiz, selten Blasenbildung) oral Psoralen + UV-A (= PUVA) kein dauerhaftes Ansprechen (daher wiederholte Zyklen von Nöten) Basistherapie Kortikoide
34 Mastozytose: Therapie der Syptome Mediatorsymptome Juckreiz, Hitzewallungen Magen/Darmbeschwerden (Krämpfe, Durchfall, Ulcera) Knochenschmerzen Kopfschmerzen Basistherapie (= H 1 und H 2 Rezeptorblocker) Weitere Möglichkeiten Kortikoide, Leukotrienantagonisten (Montelukast) Ketotifen, Cromolin, Acetylsalicylsäure
35 Mastozytose: Therapie der Syptome Osteopenie/Osteoporose Regelmäßige Knochendichtemessung Bisphosphonate ab einem T-score -2 Anaphylaktische Reaktionen Basistherapie (= H 1 und H 2 Rezeptorblocker) Kortikoide Immuntherapie Epipen (Adrenalin) Omalizumab Interferon, 2CDA
36 Mastozytose: zytoreduktive Therapie Interferon ASM; SSM und ISM mit massiver Mediatorsymptomatik 2CDA ASM, chronische MCL Konventionelle Chemotherapie (e.g. FLAG) Akute MCL Midostaurin ASM, chronische MCL, akute MCL Hematopoietic stem cell transplantation ASM, chronisch MCL, akute MCL
37 Follow up in a Patients with ISM ISM ASM-CMML Hoermann G, Allergy 2014
38 Tryptase, ng/ml Follow up in a Patient with ASM Prednisone Interferon-a Prednisone Interferon-a 2CdA DAV Imatinib Months MCL
39 Patient with Acute MCL
40 HSCT for Patients with MCL, ASM and SM-AHNMD Ustun et al. JCO 2014
41 Midostaurin for Patients with MCL & ASM Phase II Global Trial on the Efficacy of PKC412 in Patients with Advanced Mastocytosis Midostaurin blocks KIT-dependent MC proliferation & survival IgE-dependent histamine release from MC & BA Gotlib et al, ASH Peter et al, Leukemia 2016, in press PKC412, 100 mg p.o. per day (day 8 sample)
42 Midostaurin for Patients with MCL & ASM Phase II Global Trial on the Efficacy of PKC412 in Patients with Advanced Mastocytosis Group Median survival (months) Deaths (n) All pts nr 12 ASM nr 9 MCL Gotlib et al, ASH 2015
43 Spider Blot
44 Klinik f. Innere Med. I Abt. f. Hämatologie & Hämostaseologie ECNM European Competence Network on Mastocytosis E C N M European Competence Network on Mastocytosis
45 Information Hompage: Information für Patientinnen & Patienten Information für Ärztinnen & Ärzte Veranstaltung von Patiententreffen Unterstützung von Selbsthilfegruppen
46 Das ECNM Register E C N M European Competence Network on Mastocytosis
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51 Tryptase, ng/ml Tryptase, ng/ml Tryptase, ng/ml Tryptase, ng/ml Tryptase, ng/ml Tryptase, ng/ml A C E Böhm et al., Exp Hematol, Tryptase-Monitoring in SM: Examples SSM ISM + SSM Months Years MCL ASM MCL Years ASM -slow Years Serum tryptase Interferon-alpha Prednisolone 2CdA Imatinib Polychemotherapy Years 3500 ASM MCL MCL Years SSM B D F
52 Wachstum der Mastzellen Endothel Zirkulierende CD34 pos. (Vorläufer-) Zelle SCF IL-6 SCF IL-6 reife Mastzelle
53 Frequency of MC-Precursors and MC in Various Myeloid Neoplasms ISM ASM MCL Myelomastocytic Leukemia Tryptase + AML Non metacromatic blasts - - -/+ + + Metacromatic blasts - -/ /+ Promastocyte = atypical MC II -/ /- - Atypical MC I + + -/+ - -
54 KIT D816V allele burden is a significant predictive variable for survival Hoermann G, Allergy 2014
55 Tryptase, ng/ml Follow Up in Patients SM a. ASM-CMML treated with IFNa-2b; b. SSM reated with Cladribine Months a IFNa-2b, 3x10 6 U 3x/w u. Aprednisolon 25 mg CdA b Anaphylactoid Shock SSM
56 KIT mutations In adult patients with SM the by far most frequent KIT mutation is D816V (>80%) (>90% in typical ISM) F522C± In childhood patients with CM several different KIT mutations are found Bodemer et al, J Invest Dermatol 2010;130:804
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