"Diagnose Krebs. Ein Todesurteil? Diagnostik, Therapie und Prognose - ein aktueller Überblick"

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1 "Diagnose Krebs. Ein Todesurteil? Diagnostik, Therapie und Prognose - ein aktueller Überblick" Dirk Jäger Medizinische Onkologie Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Universitätsklinikum Heidelberg

2 Krebserkrankungen in Deutschland rund neu diagnostizierte Krebsfälle in Deutschland [RKI, 2006] hohe medizinische, wissenschaftliche, gesellschaftliche und ökonomische Relevanz

3 Klassische onkologische Therapie: Chirurgie Strahlentherapie Systemtherapie Chemotherapie Hormontherapie

4 Heute: Onkologische = multimodale Therapie: Systemtherapie Chemotherapie Hormontherapie Signalhemmer Antikörper Immuntherapie Vakzine T Zelltransfer +/- Chirurgie Strahlentherapie Diagnostik und Therapie erfolgt fachübergreifend mit allen onkologischen Disziplinen Definition verbindlicher Standards / Leitlinien Fachübergreifende gemeinsamen Sprechstunden Interdisziplinäre Falldiskussionen Systematische Integration von Grundlagenforschung in klinischen Alltag

5 Prognose Hodgkin Lymphom

6 Diagnose von Krebserkrankungen: Feingewebliche (histologische) Diagnose Staging (Definition des Tumorstadiums): Bildgebung (CT, MRT, PET-CT, (Endo- )Sonographie, Szintigraphie,... Endoskopie Labor (Tumormarker, etc...)

7 Diagnostik

8 Behandlung: Festlegung des Behandlungsziel: Heilung der Erkrankung (kurative Therapie) Kontrolle der Erkrankung (palliative Therapie)

9 Behandlung: Kurative Therapie: Häufig multimodale Therapie Das Therapieziel `Heilung rechtfertigt aggressive Behandlung

10 Stadienabhängige Prognose Coloncarcinom:

11 Behandlung Coloncarcinom: Resektion des Primärtumors Ab Stadium III (befallene Lymphknoten) adjuvante Chemotherapie über 6 Monate (FOLFOX oder 5FU) Moertel et al., Ann Intern Med 1995

12 MUNICON-1 Studie: Overall survival PET-Responder Median survival [95% CI] in months: Metabolic Responder: Not reached Metabolic Non-Responder: 25.8 [19.4; 32.3] PET-Non-Responder Hazard ratio 2.13 [ ] Log-rank p-value: p<0.015 Median follow-up: 28.0 months

13 Adenokarzinom des Ösophagus (incl. AEGI) Stand: 10/2007 Basisdiagnostik Stadienadaptierte Primärtherapie Adjuvante Therapie Endoskopie Biopsie/Histologie Gewebeasservation (ab ) ut1 Nx M0 Normales OP Risiko* Hohes OP Risiko* Ösophagektomie, ggf. limitierte Resektion (Merendino) EMR bei T1m Rtx bei T1sm Alleinige adjuvante Therapie nicht indiziert. Röntgen Thorax Abdominale Sonographie Endosonographie >ut2, cm0: PET-CT Bei M0 Situation * Risikoevaluation EKG, Ergometrie; ggf. Coronarangiograp hie, Lungenfunktion, ggf. psychoonkologisc hes Assessment ut2-nx M0/M1a ut3/t4-nx M0/M1a Normales OP Risiko Hohes OP Risiko resektabel nicht resektabel ECOG >2 Hohes OP Risiko Normales OP Risiko Abdomino-thorakale Ösophagektomie Definitive RCTx RCTx Best Supportive Care Perioperative Therapie unter PET -Kontrolle RCTx Resektion Postoperative CTx bei Ansprechen auf neoadjuvante CTx i.r.d. perioperativen Therapieprogramms. PET- Pilot- Studie Keine additive RTx bei R1 Resektion. Jedes T N M1b ECOG <2 CTx analog Magen-CA Studie ToGA Legende: CT = Computertomographie, CTx = Chemotherapie,RCTX= Radiochemotherapie, EMR= endokopische Mukosaresektion PET = Positronenemissionstomographie, sm= submucosa,m= Mucosa,ECOG= Eastern Cooperative Oncology Group NCT Universitätsklinik Heidelberg

14 Behandlung: Palliative Therapie: Heilung nicht realistisch Behandlungsziele: Kontrolle der Erkrankung Verlängerung des Überlebens Verbesserung/Erhaltung der Lebensqualität Kontrolle Tumor-bedingter Symptome

15 Lohnt sich eine palliative Therapie?

16 Prognose unter palliativer Behandlung: Beispiel Coloncarcinom + Cetuximab/Bevacizumab FOLFIRI+FOLFOX (Tournigand) 5FU/FA/Irinotecan (Douillard) 5FU/FA/Oxaliplatin (de Gramont) 1 5FU/FA/Irinotecan (Saltz) 5FU/FA (Scheithauer) Best supportive care (Scheithauer) Flieger et al

17 Pankreaskarzinom Metastasierte Erkrankung 126 Patienten randomisiert: 5-FU versus Gemcitabine Gemcitabine vs 5-FU 1000mg/m 2 weekly 600mg/m 2 weekly OS 5.65 Mo vs 4.41 Mo p = Mo. Sur. 18% vs 2% Burris et al. J Clin Oncol.1997; 15:

18 Pankreaskarzinom Gemcitabine +/- Erlotinib 562 Patienten mit Fortgeschrittener/metastasierter Erkrankung Einschluss Adenokarzinom unbehandelt Endpunkt: Überleben R A N D O M Gemcitabin Gemcitabin + Erlotinib (100/150 mg/tag)

19 Pankreaskarzinom Gemcitabine +/- Erlotinib Erlotinib n = 282 Placebo n = 280 All Grade 3,4 All Grade 3,4 Rash 72 % 6 % 28 % 1 % Diarrhoe 51 % 6 % 36 % 2 % Infektion 41 % 16 % 31 % 14 % Stomatitis 23 % < 1 % 14 % 0 Fatigue 73 % 17 % 70 % 16 % Nausea 61 % 7 % 58 % 7 % Dehydratation 7 % 3 % 10 % 5 %

20 Pankreaskarzinom Gemcitabine +/- Erlotinib HR = 0.81* 95%CI P=0.025 Gemcitabine + Placebo median = 5,91 months 1 year survival 17% Gemcitabine + Erlotinib median = 6,37 months 1 year survival 24%

21 Lohnt sich eine palliative Therapie? Therapieziele müssen klar mit Patienten besprochen werden Mögliche Nebenwirkungen müssen thematisiert werden Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Behandlungen je nach Erfolg und Nebenwirkungen angepasst werden müssen Man sollte keine unrealistischen Ziele setzen, dies führt zu Verunsicherung des Patienten

22 Anfänge der Chemotherapie Senfgas (Lost) als Kampfgas entwickelt von den Chemikern Lommel und Steinkopf Lost (Senfgas) Zytostatikum N-Lost

23 Zytostatische Chemotherapie Erste Chemotherapie in den 40er Jahren mit Nitrogen Mustard Derzeit > 60 Zytostatika im klinischen Einsatz Dosislimitierung durch Nebenwirkung

24 Zytostatika: Wirkung auf proliferierende Gewebe

25 Zytostatika Viele Zytostatika hemmen sich in Teilung befindliche Zellen Hohe Wirksamkeit bei Tumoren mit einem hohen Anteil sich teilender Zellen Häufig Unwirksamkeit auf Zellen in der Ruhephase Geringe Tumorzell-Spezifität

26 Wachstumskinetik Präklinische Phase Klinischer Nachweis 1cm 10 9 Zellen 1g 10 Teilungsschritte Gewicht 1 kg (häufig letal)

27 Die optimale Tumordosis vieler Zytostatika ist größer als die maximal tolerable Dosis

28 Polychemotherapie Höhere Ansprechrate relativ günstiges Nebenwirkungsprofil Weniger Zytostatikaresistenz

29

30 Übelkeit

31 Medikamentöse Therapie: Chemotherapie Signalhemmer Antikörper Anti-sense Konstrukte Immuntherapie Vakzine T Zelltransfer

32 EGFR-targeting - Prinzipien: Monoklonale Antikörper (Cetuximab) Ligand R R Tyrosine kinase inhibitors (gefitinib, erlotinib, CI-1033, EKB-569, AEE788, GW572016, PKI-166) K K Signal Transduktion

33 Targets of Single Agents β pvhl α = HIF Bevacizumab Erlotinib VEGF VEGFR PDGF PDGFR TGF-α EGFR Sorafenib RAF Sunitinib, Sorafenib, AG Sorafenib RAF Kaelin WG. Nat Rev Cancer. 2002;2:

34 Sorafenib Hand-Fuß-Syndrom

35 Sorafenib Ausschlag ( Rash )

36 Sunitinib Depigmentierung

37 Sunitinib Blasenbildung

38 Avastin Perforation

39 Zusammenfassung Krebserkrankungen sind oft `gutartiger als sogenannte gutartige Erkrankungen Im Gegensatz zu vielen gutartigen Erkrankungen lassen sich viele Krebserkrankungen heilen Die Behandlung von Krebspatienten setzt voraus, dass Therapieziele definiert und Ablauf besprochen wird Nur für manche Patienten ist die Diagnose Krebs ein Todesurteil

40 Perspektive Onkologie Besseres Verständnis der Biologie von Tumoren Spezifische Modulation pathologischer Pathways Nutzung körpereigener Abwehrmechanismen Individuelle Auswahl von Patienten für massgeschneiderte Therapien Enge Verknüpfung von Klinik und Forschung