Monoklonale Gammopathien: Diagnostik und Verlaufskontrolle

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1 Monoklonale Gammopathien: Diagnostik und Verlaufskontrolle Dr. Nicolas Graf Hämatologie-Onkologie, Schwerpunkt Multiples Myelom Schön-Klinik Starnberger See, Berg

2 Übersicht Einleitung Nachweis monoklonaler Immunglobuline Freie Leichtketten: Freelite Schwere Ketten: Hevylite Zusammenfassung

3 Immunglobulin (Ig) Struktur Schwere Kette (γ, α, μ, δ, ε) Leichte Kette (Kappa, κ oder Lambda, λ ) Leichte Kette IgG, A, M, D, E

4 Immunglobulin-Produktion Polyklonal Verschiedene Plasmazellen vermehren sich und produzieren unterschiedliche Immunglobluline: Infektionen Autoimmunerkrankungen Nierenerkrankungen Monoklonal Eine Plasmazelle vermehrt sich rasant und produziert nur einen bestimmten Immunglobulin-Typ : Monoklonalen Gammopathien

5 Monoklonale Gammopathie in Serum Eiweißelektrophorese

6 Monoklonale Gammopathie: Verteilung der Diagnosen MGUS 51 % Multiples Myelom 18 % Smoldering Myelom 6 % Solitäre Plasmozytome 1 % AL-Amyloidose 11 % Morbus Waldenström 3 % Lymphome 4 % Andere 6 % Kyle u. Rajkumar Br J Haematol 2006;134:

7 Gammopathie als Zufallsbefund: Vorgehen Ausschluss eines symptomatischen und damit behandlungsbedürftigen Myeloms Erwägung seltener assoziierter Krankheiten: Amyloidose, Lymphome Diagnostik an Risiko und Alter angepasst Einordnung der Diagnose für den Patienten Angemessene Nachfolgeuntersuchungen

8 Wichtige Differenzialdiagnosen Myelom Lymphom AL-Amyloidose Hyperkalzämie Lymphadenopathie Makroglossie Niereninsuffizienz Hepatosplenomegalie Unklare Herzinsuffizienz Anämie Hyperviskosität (besonders bei IgM) M-protein Periphere Neuropathie Knochenschmerzen / Frakturen Hyperviskosität Panzytopenie B-Symptome wie Nachtschweiß, Fieber Gewichtsverlust Karpaltunnel-Syndrom Nephrotisches Syndrom

9 1) Charakterisierung Bestimmung der Monoklonalität: Immunfixation Freie Leichtketten-Test im Serum Quantitative Immunglobuline: Menge M-Protein? Suppression der normalen Immunglobuline? Urin: Proteinurie? Monoklonale freie Leichtketten? Quantifizierung im 24h-Sammelurin

10 2) Routine-Labor Untersuchung Parameter Klinik Blutbild Hb-Wert Anämie BKS Anämie Chemie Kreatinin Nierenisuffizienz Kalzium Gesamteiweiß LDH β2-mikroglobulin Hyperkalzämie Hyperviskosität Tumorzellumsatz Tumormasse, Nierenfunktion, Prognosefaktor Albumin CRP Tumor-Wirt-Interaktion, Prognosefaktor Infektionen, Aktivitätsmarker Myelom

11 3) Bildgebung Konventionelles Röntgen: Ganzkörper-CT: WS, Becken, lange Röhrenknochen, Hemithorax bds., Schädel Pariser Schema Standard nach Salmon&Durie, aber aufwändig alternativ zum Röntgen, etwas sensitiver alternativer Standard, schnell durchgeführt zusätzlich: erfasst Lymphome MRT-Wirbelsäule: Frühzeitiger Nachweis von Knochenmark- und Knochenbefall sowie extramedullärem und intraspinalem Wachstum bei jüngeren Patienten und speziellen Indikationen

12 4) Knochenmarkpunktion Die Knochenmarkpunktion: bestätigt die Diagnose und Klonalität aber: keine Behandlungsindikation nur aufgrund einer hohen Plasmazellinfiltration sollte durchgeführt werden bei: jüngeren Patienten immer bei V.a. symptomatisches Myelom unabhängig vom Alter kann unterbleiben bei: älteren Patienten ohne Anämie, Osteolysen oder anderen potentiellen Behandlungsindikationen

13 Kriterien zur Abgrenzung des Multiplen Myeloms International Myeloma Working Group, 2003 MGUS Asymptomatisches MM Smoldering MM Symptomatisches MM M-Protein im Serum <3g/dl Plasmazellen im Knochenmark <10% Keine Organ- oder Gewebeschäden M-Protein im Serum >3g/dl und/oder Plasmazellen im Knochenmark 10% Keine Organ- oder Gewebeschäden Keine Symptome M-Protein im Serum und/oder Urin Plasmazellen im Knochenmark 10% Organ- oder Gewebeschäden vorhanden

14 MGUS: M-Protein assoziierte Erkrankungen Daran denken! Parästhesien Unklare Organstörungen (Herz, Niere, Leber) Mögliche zugrunde liegende Störungen: AL-Amyloidose Cast-Nephropathie Light chain deposition disease Polyneuropathie

15 Symptomatisches MM International Myeloma Working Group, 2003 C R A B Hyperkalzämie Niereninsuffizienz (myelombedingt) ( Kreatinin > 2 mg/dl) Anämie (Hb <10g/dl) Knochenläsionen (Osteolysen und/oder Kompressionsfrakturen) Andere: Symptomatische Hyperviskosität, Amyloidose, häufige bakterielle Infektionen Indikationen für Chemotherapie

16 Einteilung des Multiplen Myeloms 10% 74% 15% 1%

18 Paraproteinanalytik Elektrophoretische Methoden: Serumproteinelektrophorese (SPE) Kapillarzonenelektrophorese (CZE) Urinproteinelektrophorese (UPE) Immunfixationselektrophorese (IFE) Andere Methoden: Densitometrische Bestimmung Nicht quantifizierbar (rein Qualitativ) Gesamtleichtketten-Immunoassay Serum-FLC-Immunoassay Hevylite-Assay turbidimetrische/nephelometrische Quantifizierung

19 Densitometrische Auswertung durch die SPE Normalserum Multiples Myelom M- Gradient Berechnung des M-Proteins: aus %-tualem Anteil des M- Gradienten und der Gesamt-Protein-Bestimmung Auswertung nach Integral oder valley-to-valley - Methode

20 Migration des Paraproteins in die b-fraktion ein Problem bei der Quantifizierung von IgA-Myelomen - Ludwig et al., 2012: Quantifizierung der SPE war nicht möglich bei: 26/56 IgA-Patienten (46%) 4/100 IgG-Patienten (4%)

21 Immunfixationselektrophorese (IFE) Typisierung des Paraproteins Nicht quantifizierbar (rein Qualitativ) Inhalt der Remissionskriterien (CR) SPE IgG IgA IgM Spezifische Antiseren Achtung: Das Kappa- und Lambda-Antiserum ist gegen die Gesamt-Leichtketten gerichtet!

23 Turbidimetrische/nephelometrische Bestimmung der Freien Leichtketten im Serum durch Freelite

24 Freie Leichtketten im Serum: Wann bestimmen? SPE, sflc und sife zur Erstdiagnostik zusätzlich 24h Urin-IFE bei Verdacht auf AL-Amyloidose

25 Freie Leichtketten im Serum: Wann bestimmen? sflc-werte dienen als Prognosemarker beim MM, MGUS, SMM, AL-Amyloidose und solitären Plasmozytom Non-IgG Subtyp Serum M-Protein 1,5 g/dl Abnorme FLC-Ratio Risiko des Übergangs in multiples Myelom oder Lymphom: 1 % pro Jahr Rajkumar SV et al. Blood 2005;106(3):

26 Freie Leichtketten im Serum: Wann bestimmen? SPE, sflc und sife zur Erstdiagnostik zusätzlich 24h Urin-IFE bei Verdacht auf AL-Amyloidose sflc-werte dienen als Prognosemarker beim MM, MGUS, SMM, AL-Amyloidose und solitären Plasmozytom sflc-assay wird für die Verlaufskontrolle empfohlen bei AL-Amyloidose und LCDD sowie beim NSMM zur Reduktion der KM-Biopsien

27 Freie Leichtketten im Serum: Aktuelle DGHO Leitlinie (2010) SPE, sflc und sife zur Erstdiagnostik zusätzlich 24h Urin-IFE bei Verdacht auf AL-Amyloidose sflc-werte dienen als Prognosemarker beim MM, MGUS, SMM, AL-Amyloidose und solitären Plasmozytom sflc-assay wird für die Verlaufskontrolle empfohlen bei AL-Amyloidose und LCDD sowie beim NSMM zur Reduktion der KM-Biopsien sflc für die Beurteilung der stringenten kompletten Remission (scr)

28 Bedeutung der Freien Leichtketten für die Niere Große Mengen monoklonaler Freie Leichtketten sind nephrotoxisch Resorptionskapazität der Niere wird überschritten Cast-Nephropatien entstehen Überprüfung der sflc bei ungeklärten Nierenfunktionsstörungen Wiederherstellung der Nierenfunktion durch schnelle Entfernung der FLC z.t. möglich Hinweis auf Cast-Nephropathie: Unklare Niereninsuffizienz Abnorme freie LK ratio Lambda bzw. Kappa LK > 500 mg/l

29 MGRS: MGUS mit Nierenbeteiligung Eine Vielzahl von Nierenerkrankungen werden durch klonale nephrotoxische Paraproteine verursacht Diese ähneln bezüglich der Paraproteinmenge eher dem MGUS cave: fälschliche Wertung als MGUS! SPE, IFE, FLC und Nierenbiopsie Therapie für den Nierenerhalt zwingend erforderlich Leung et al., 2012

31 Turbidimetische/nephelometrische Quantifizierung des intakten Ig durch Hevylite Leichtkette Schwer-und leichtkettenspezifische Bestimmung der intakten Ig Schwerkette Polyklonale Antikörper aus dem Schaf Quantitativ Hevylite Epitope Hohe Sensitivität und Spezifität

32 Hevylite - Messprinzip IgGκ IgGλ IgAκ IgAλ IgMκ IgMλ Ratio Ratio Ratio Paarweise Messung der Immunglobuline: z. B. IgGκ/IgGλ Berechnung vom Verhältnis der monoklonalen involvierten zur nichtinvolvierten Ig-Konzentration Hevylite-Ratio: Maß für Klonalität

33 Hevylite Quantifizierung des M-Proteins Hevylite ermöglicht die Quantifizierung monoklonaler Immunglobuline bei allen Patienten, unabhängig davon, ob die Serumproteinelektrophorese (SPE) quantitativ ausgewertet werden kann oder nicht. Zuverlässige und objektive Quantifizierung des M-Proteins Einheitliche Quantifizierung in Studien für alle Patienten (Vergleichbarkeit) Ludwig et al., 2012

34 Klonale Änderungen beim Rezidiv Clonal Tiding Initial: IgA Rezidiv: FLC Light Chain Escape: Initial: monoklonaler FLC-Anstieg Rezidiv: IgA im Rezidiv bei gleichbleibender oder fallender Konzentration des initial nachweisbaren M- Proteins Veränderungen des Paraprotein-Musters im Rezidiv sind häufig Kombiniertes Monitoring von Ig und FLC ist nötig, um Änderungen erfassen zu können Ludwig et al., ASH 2011

35 Klinischer Nutzen von Hevylite in der Verlaufskontrolle Rezidiverkennung mit Hevylite 5,5 Monate vor positiver sife (Hevylite Pair Suppression) Ludwig et al., 2012

36 Klinischer Nutzen von Hevylite bei MG Unterstützung bei der Erstdiagnose in unklaren Fällen Unterstützung bei der Verlaufskontrolle Bei unklarer Quantifizierung mittels SPE Nachweis einer minimalen Resterkrankung Rezidiv-Früherkennung Erkennung eines Clonal Tidings Aussage über Immunsuppression Prognosemarker Neuer Prognosemarker beim MM, MGUS und Morbus Waldenström

38 Was tun bei V.a. Monoklonale Gammopathie? (+ Serum IFE) Katzmann et al, 2009

39 Was tun nach Sicherung Monoklonale Gammopathie? Monitoring von Patienten mit MGUS nach IMWG 2010

40 Einsatz von Freelite und Hevylite Freelite Erstdiagnose: Sensitivität!, Urin bei V.a. AL-Amyloidose Prognosemarker nicht nur bei MGUS, sondern auch bei SMM, MM und AL- Amyloidose Verlaufskontrolle bei AL-Amyloidose, Nicht sekretorischen Myelom (weniger Knochenmarkspunktionen), aber auch bei MM mit besonderer Risikokonstellation Remissionsbeurteilung (stringente CR) Hevylite Erstdiagnose: unklare Fälle Verlaufskontrolle: unklare Quantifizierung, unklare Immunfixationen Rezidivfrüherkennung

41 Fragen?

42 Fraktion % g/dl Fraktion % g/dl Integral -Methode valley-to-valley -Methode