Abwehr I/2. I. Seminar Block 8 WS 09/10. Dr. Mag. Krisztina Szalai

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1 Abwehr I/2. I Seminar Block 8 WS 09/10 Dr. Mag. Krisztina Szalai krisztina.szalai@meduniwien.ac.at

2 Der zelluläre Schenkel der natürlichen Abwehr Phagozytose: Polymorphkernige Granulozyten - Neutrophile Eosinophile Makrophagen Zytotoxizität: zytotoxische Zellen (NK-Zellen)

3 Die NK-Zellen natürliche Killerzellen Im peripheren Blut: 5-10% der Lymph. Sind im Blut und im Milz Funktion: - töten infizierte und tumor Zellen - Maktophagen Aktivierung (durch Produktion von IFN-γ) Oberflächen-Antigen: CD56 CD16 (FcγRIII) IgG1, IgG3 Zytotoxische Substanzen: Perforin (zerstört Zellmembran), Granzyme Tumorzellen, Virusinfizierte Zellen töten (ADCC) Aktivität steigt nach Kontakt mit IFN-α, -β, IL-12, IL-15, IL-2

4 Die NK-Zellen - Mechanismen Rezeptoren: NKR (NK-Zell-Rezeptor) zytotoxische Aktivität KIR (Killer cell Ig-like receptor) inhibitorisches Signal 1. NK erkennt MHC I mit KIR oder CD94:NKG2 auf gesunden Zellen inhibitorisches Signal NK-Zelle (NKG2D) CD94/NKG2D 2. NK findet oder erkennt MHC I nach Virusbefall nicht inhibitorisches Signal fehlt Apoptose induziert CD94/NKG2D Apoptose

5 Die NK-Zellen - Mechanismen An "NK" cell (N) attached to a "target" cell "T". (Dr. G. Arancia and K. Malorni, Rome)

6 NK-Zellen erkennen MHC I-Moleküle

7 Die NK-Zellen - Mechanismus bei Erythrozyten Erythrozyten 1. NK-Rezeptor (NKR) erkennt kein Antigen auf Erys kein aktivierendes Signal 1.? 2. und/oder Erys fischen lösliche MHC I inhibitorisches Signal geborgt 2.? löslich Ery

8 Die NK-Zellen - Zusammenhang mit spezifischer Abwehr: ADCC (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)

9 Immunantwort natürliche (angeborene) spezifische (erworbene) Zellulär Phagozyten, NK-Zellen, Mastzellen, Endothelzellen, Epithelzellen... Humoral Komplements., einige Zytokine, Enzyme... Zellulär T-Lymp. Zytotoxizität T-Helfer Zellen APC Humoral B-Lymp. Antikörper

10 Der humorale Schenkel der natürlichen Abwehr Lösliche Plasmaproteine und Mediatoren aus Zellen reaktive Sauerstoffmetaboliten Lipidmediatoren (PG, Thromboxane, PAF) Biogene Amine (Histamin, Serotonin) Interleukine (IL-1, -6, -8) und Interferone (IFNγ, TNFα) GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) Komplementystem Funktion direkte Abwehr extrazellulärer Erreger Chemotaxis Opsonisierung Entzündungsleinleitung durch Zell-aktivierung und Zellneubildung

11 Das Komplementsystem Komplement: wärmelabile Serumproteine (inaktiv) Zelloberfläche-Proteine Definition Komplement ist ein System von Plasmaproteinen, die mit gebundenen Antikörpern und Oberflächenrezeptoren interagieren, um bei der Beseitigung von Krankheitserregern zu helfen.

12 Das Komplementsystem 3 Aktivierungs-Wege Konnex zum Spezifischen Immunsystem!

13 1. Der klassische Weg Eigentlich spezifische Abwehr, wegen Beteiligung von Immunoglobulinen. C1: Komplex aus C1q, C1r, C1s Bindung an Fc-Domäne aktivierte C1q-Molekül C1q bindet an IgM/IgG und Aktiviert Serinprotease C1s

14 Der klassische Weg C3 Konvertase deponiert große Menge an C3b Molekülen an Pathogenoberfläche

15 2. Der Lektin-Weg braucht gleiche Komponenten wie der Klassische Weg Resultate: Anaphylatoxine, Opsonisation, MAC binding of mannose-binding-protein (MBL) or ficolin to MBL-associated serine protesases MASPs (MASP1, MASP2, MASP3) MASP2, MASP3 spalten C4 und C2

16 3. Der alternative Weg C3b oder ic3b, ein ohne Spaltung verändertes C3b, sind Voraussetzung Autoaktivierung andauernd Aktivatoroberfläche: LPS, Viren, Bakterien, Protozoen, Tumorzellen aktiv Protease C3-Konvertase

17 Das Komplementsystem Die Effekte 1) Entzündung 3) Zerstörung 2) Markierung

18 Das Komplementsystem 1) Die Entzündungsmediatoren Erhöhen vaskuläre Permeabilität und Adhäsionsmoleküle Extravasation von Immunglobulinen und Komplementfaktoren Migration von MΦ, PMN, Lymphozyten erhöhte mikrobizide Aktivität von MΦ und PMN

19 Das Komplementsystem 2) Opsonizierung C3b + IgG Phagozytose Nur C3b IgM keine Phagoz. Hilfe von C5a nötig

20 Das Komplementsystem 2) Opsonizierung Opsonine: Stoffe, welche an Oberfläche von Bakterien, Viren, Parasiten adherieren und durch spezializierte Rezeptoren von Phagozyten erkannt werden. Komplementfragmente Akute-Phase-Proteine Kollektine Antikörper

21 Das Komplementsystem 3) Membrane attack complex (MAC) - Zerstörung

22 Das Komplementsystem - Zellen mit passenden Rezeptoren Anaphylatoxine

23 Das Komplementsystem - Kontrollmechanismen

24 Plus

25 Mycobacterium intrazellulär lebenden Bakterien Replication innerhalb der Makrophage Mycobacterium resistant zu den oxidative antimikrobiotische Mechanismen blockiert die Fuzion von Phagosome und Lysosom: reduced phagosomal acidification exclusion of the vacuolar H-ATPase altered signal pathway

26 Mycobacterium Veränderungen von Makrophagen intrazellulären Bakterien werden nicht eliminiert Granulomen bilden sich Riezenzellen aus fusionierte Makrophagen in dem Zentrum CD4+ T-Zellen rund um die Kern? HIV Infektion

27 HIV Infektion Zielzelle: sind die CD4-Rezeptor tragenden Zellen des Menschen: T-Zellen Langerhans sche-zellen der Epidermis Follikuläre dendritische Zellen antigenpräsentierende Zellen Gehirnmikroglia CD4-Zellen des Darms

28 Rhesus Faktor Antigengruppe an der Erythrozyten Häufigste Allel: D dominant gegenüber d Genotyp: Rh+ / DD, Dd Rh- / dd 85% der Bevölkerung ist Rh-positiv Person RhD-negativ bei Bluttransfusion mit Rh-positiv kann Alloantikörper gegen RhD bilden.

29 Rhesus Faktor Fater: Rh+ Mutter: Rh- Fetus: Rh+ Prohylaxe: Anti-D-Antikörper

30 Fieber Viele Funktionen der neutrophilen Granulozyten, der Makrophagen, der Lymphozyten die für die Infektabwehr wichtig sind, wie z. B. Beweglichkeit, Phagozytose, Vermehrung, Antikörperbildung usw. sind bei Temperaturen von 38 bis 41 C verstärkt beobachtbar und nehmen bei Temperaturen über 41 C wieder ab.

31 ADCP - Antibody dependent cellular phagocytosis Human monocytes express the two IgE receptors: the high-affinity receptor, FcRI the low-affinity receptor, CD23 CD23b expression is induced by IL-4 CD23 has been shown to act in IgE Ab-dependent phagocytosis (ADCP)

32 Evasionsmechanismen von Parasiten Entweichen in unzugängliche Lokalisationene: Lyse des Phagosoms durch Parasiten Antigenmaskierung: Parasit bedeckt seine Oberfläche mit Wirtsproteine (Schistosoma mansoni) Antigenvariation: rasche Veränderung der Oberfläche der Mikroorganismen (Sporozoiten) Abstoßung von gebundenen Antikörpers: duch eine verschwimmende Oberfläche sind die an Oberfläche gebundenen Antikörper verschiebbar (Entamoeba histolyca) Antigene können Immunantwort verschieben: Leishmanien-Ag shiften Th1 zu Th2 (Antikörper ist wirkungslos) (Leishmania)