HAES-steril Fresenius (HES 200/0,5) 6%-Infusionslösung 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung Darreichungsform

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1 Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8. HAES-steril Fresenius (HES 200/0,5) 6%-Infusionslösung 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung 1000 ml Infusionslösung enthalten: Poly(O-2-hydroxyethyl)stärke 200/0,5 60,00 g (Durchschnittsmolekulargewicht Mw = Da, Molare Substitution MS = 0,43 0,55) Natriumchlorid 9,00 g Elektrolyte in mmol/1000 ml Na Cl Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt Darreichungsform Infusionslösung Klare bis leicht opaleszente Lösung, farblos bis schwach gelblich. Theoretische Osmolarität: 308 mosmol/l ph-wert: 3,5 6,0 Titrationsazidität: <1,0 mmol NaOH/l 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Behandlung einer Hypovolämie bei akutem Blutverlust, wenn Kristalloide alleine als nicht ausreichend erachtet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4). 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Zur intravenösen Anwendung. Die Anwendung von HES sollte auf die initiale Phase der hämodynamischen Stabilisierung und auf maximal 24 h begrenzt Die ersten ml sollten langsam und unter sorgfältiger Überwachung des Patienten infundiert werden, damit eine mögliche anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion so früh wie möglich erkannt werden kann. Die maximale Tagesdosis für HAES-steril 6% beträgt 30 ml/kg Körpergewicht. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet Die Behandlung sollte sich an den Ergebnissen kontinuierlicher hämodynamischer Überwachung orientieren, so dass die Infusion beendet werden kann, sobald die hämodynamischen Ziele erreicht sind. Die maximale empfohlene Tagesdosis darf nicht überschritten Kinder und Jugendliche. Es liegen nur begrenzt Daten zur Anwendung von HES bei Kindern vor. Daher wird eine Anwendung von HES-Produkten in dieser Patientengruppe nicht empfohlen. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Sepsis Verbrennungen Nierenfunktionsstörung oder Nierenersatztherapie Intrakranielle oder zerebrale Blutung Kritisch kranke Patienten (in der Regel Patienten, die auf Intensivstation aufgenommen werden müssen) Hyperhydratation, Hypervolämie Lungenödem Dehydratation Schwere Hypernatriämie oder schwere Hyperchlorämie Schwere Leberfunktionsstörungen Dekompensierte Herzinsuffizienz Schwere Gerinnungsstörung Organtransplantierte Patienten Schwangerschaft im ersten Trimenon. Im weiteren Verlauf der Schwangerschaft nur bei vitaler Indikation anzuwenden. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Wegen der Gefahr allergischer (anaphylaktischer/anaphylaktoider) Reaktionen sollte der Patient engmaschig überwacht und die Infusion mit niedriger Infusionsgeschwindigkeit eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

2 Chirurgie und Trauma Es liegen keine ausreichenden Langzeitdaten zur sicheren Anwendung von HES bei chirurgischen und Trauma-Patienten vor. Der erwartete Nutzen der Behandlung sollte sorgfältig gegen die Ungewissheit in Bezug auf die langfristige Sicherheit abgewogen Andere verfügbare Behandlungsmöglichkeiten sollten in Betracht gezogen Die Indikation zum Volumenersatz mit HES muss sorgfältig geprüft Hämodynamisches Monitoring ist für die Volumen- und Dosis-Steuerung erforderlich. (Siehe auch Abschnitt 4.2.). Eine Volumenüberladung durch Überdosierung oder zu schnelle Infusion muss in jedem Fall vermieden Die Dosierung muss sorgfältig eingestellt werden, insbesondere bei Patienten mit Lungen- und Herz-Kreislauf-Problemen. Serumelektrolyte, Flüssigkeitshaushalt und Nierenfunktion sollten engmaschig überwacht HES-Produkte sind bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung oder Nierenersatztherapie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Der Einsatz von HES sollte bei ersten Anzeichen einer Nierenschädigung beendet Ein erhöhter Bedarf einer Nierenersatztherapie wurde bis zu 90 Tage nach Anwendung von HES-Lösungen berichtet. Eine Überwachung der Nierenfunktion der Patienten wird daher für mindestens 90 Tage empfohlen. Besondere Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder bei Patienten mit Blutgerinnungsstörungen. Eine hochgradige Hämodilution durch hohe Dosen von HES- Lösungen muss auch bei der Behandlung von hypovolämischen Patienten vermieden Im Fall wiederholter Verabreichung sollten die Blutgerinnungsparameter sorgfältig überwacht Bei den ersten Anzeichen einer Gerinnungsstörung sollte die Behandlung mit HES-Lösungen abgebrochen Bei Patienten die sich einer Operation am offenen Herzen mit cardiopulmonalem Bypass unterziehen, wird die Verwendung von HES-Lösungen aufgrund des Risikos starker Blutungen nicht empfohlen. Kinder und Jugendliche Es liegen nur begrenzt Daten zur Anwendung von HES bei Kindern vor. Daher wird eine Anwendung von HES-Produkten in dieser Patientengruppe nicht empfohlen (Siehe Abschnitt 4.2). 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Eine Anwendung zusammen mit Heparin oder oral verabreichten Antikoagulantien kann die Blutungszeit verlängern. Bei Patienten, die während der Therapie noch andere Arzneimittel einnehmen, vor allem Betablocker und Vasodilatatoren, ist besonders vorsichtiges Vorgehen angezeigt, da hier Veränderungen des systemischen Blutdrucks und der Herzfrequenz trotz der Volumenersatztherapie nicht festgestellt werden konnten. Die Beeinflussung klinisch-chemischer Untersuchungen (Glucose, Protein, BSG, Biuret, Fettsäure, Cholesterin, Sorbit-Dehydrogenase, spezifisches Gewicht des Urins) ist nicht auszuschließen. Die Anwendung von Hydroxyethylstärke kann zu einem Anstieg der Serumamylase-Konzentration führen und damit zu einer Interferenz bei der Diagnostik einer Pankreatitis, siehe Abschnitt 4.8. Es liegen keine Erfahrungen zu Wechselwirkungen mit der Nahrung vor. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Derzeitig sind keine klinischen Daten über eine Anwendung von Haes-steril 6% während der Schwangerschaft oder Stillperiode verfügbar. In der Schwangerschaft sollte die Anwendung nur nach dem ersten Trimenon und nur bei vitaler Indikation erfolgen. (Siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen). Bei Anwendung dieses Produktes in der Schwangerschaft muss das Risiko einer anaphylaktoiden Reaktion und einer daraus folgenden Hirnschädigung des Fetus ernsthaft bedacht Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob HAES in die Muttermilch übergeht. Da aber über die Anwendung des Präparates während der Stillperiode noch keine Erfahrungen vorliegen, sind die therapeutischen Vorteile gegenüber einem möglichen Risiko für das Kind sorgfältig abzuwägen. Fertilität Es sind keine Daten zur Beeinflussung der Fertilität durch HAES-steril 6 % vorhanden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Nicht zutreffend. 4.8 Nebenwirkungen Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig 1/10 Häufig 1/100 bis <1/10 Gelegentlich 1/1.000 bis <1/100 Selten 1/ bis <1/1.000 Sehr selten <1/10.000

3 Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar Systemorganklassen Häufig Selten Nicht bekannt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen des Immunssystems Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Erkrankungen der Nieren und Harnwege Untersuchungen Anstieg der Serumamylase- Konzentration (Interferenz bei der Diagnostik einer Pankreatitis). Längerfristige tägliche Anwendung mittlerer und hoher Dosen von Hydroxyethylstärke kann zu einem nahezu therapieresistenten Juckreiz führen. ** Bei hoher Dosierung auf Grund des Verdünnungseffektes entspr. Verdünnung von Blutkomponenten (z.b. Gerinnungsfaktoren, andere Plasmaproteine, Abfall des Hämatokrits) Gerinnungsstörung (dosisabhängig, über den Verdünnungseffekt hinausgehend) Anaphylaktoide/ anaphylaktische Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen wie mäßige grippeartige Symptome, Bradykardie, Tachykardie, Bronchospasmus, nichtkardiales Lungenödem). * Leberschädigung Schmerzen in der Nierengegend (Lendenschmerzen).# Nierenschädigung * Bei Auftreten von Unverträglichkeitsreaktionen ist die Infusion sofort zu unterbrechen und die geeigneten Sofortmaßnahmen sind einzuleiten ** Dieser kann noch Wochen nach Beendigung der Therapie auftreten und über Monate anhalten und sehr belastend für den Patienten sein. # Über vorübergehende Schmerzen in der Nierengegend (Lendenschmerzen) wurde selten berichtet. In diesen Fällen ist die Infusion sofort zu stoppen, ausreichend Flüssigkeit ist zuzuführen und die Serumkreatininwerte sind engmaschig zu überwachen. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen: Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse Wien Österreich Fax: + 43 (0) Website: Überdosierung Die Gabe von supratherapeutischen Dosen oder eine zu hohe Infusionsgeschwindigkeit kann das zirkulierende Plasmavolumen erhöhen und damit zu Herzdekompensation, Lungenödem und Gerinnungsstörungen - darunter verlängerte Gerinnungszeit - führen. Höhere Dosen HAES-steril 6% führen zudem über einen Verdünnungseffekt zur Herabsetzung des Hämatokrits und der Hämoglobin- und Plasmaproteinkonzentration. Werte unter 10 g/dl Hämoglobin bzw. ein Hämatokrit unter 27% gelten als kritisch. Ab einem Gesamteiweiß von 5,0 g/dl ist die Zufuhr von Albumin angezeigt. Exzessive Hämodilution kann den Sauerstofftransport beeinträchtigen. Maßnahmen bei versehentlicher Überdosierung: Absetzen der Infusion. Der Patient sollte auf Zeichen und Symptome einer kardiorespiratorischen Dekompensation hin beobachtet und die Leber- und Nierenfunktion überwacht Es muss eine sorgfältige Überwachung der Flüssigkeits- und Elektrolytbilanz erfolgen und auf jegliche Zeichen einer hämorrhagischen Diathese geachtet wer-

4 den. Je nach Bedarf sollten auch andere unterstützende oder symptomatische Maßnahmen ergriffen Eine Hypervolämie kann durch Verabreichen eines Diuretikums behandelt Ist der klinische Zustand stabilisiert, kann die HAES-steril-Therapie unter Verwendung einer niedrigeren Infusionsgeschwindigkeit und einer noch sorgfältigeren Beobachtung des Patienten wieder aufgenommen 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Blutersatzmittel und Plasmaproteinfraktionen, ATC Code: B05AA07 HAES-steril mit 6% Wirkstoff Hydroxyethylstärke (Haes) 200/0,5 in blutisotoner Kochsalzlösung, ist ein kolloidales Plasmaersatzmittel. HES wird aus Amylopektin hergestellt und ist durch Molekulargewicht, Substitutionsgrad und Substitutionsmuster charakterisiert. Das mittlere Molekulargewicht Mw beträgt ca D und der Substitutionsgrad liegt etwa bei 0,5, d.h. auf 10 Glucoseeinheiten des Amylopektingerüsts kommen ca. 5 Hydroxyethylgruppen. HAES-steril 6% bewirkt einen initialen Volumeneffekt, welcher im Mittel 100% (oder geringfügig darüber) des infundierten Volumens entspricht. Relevante Volumenverschiebungen werden nicht hervorgerufen. HAES-steril 6% kann daher in der klinischen Praxis als isovolämische Infusionslösung angewendet Durch den gut steuerbaren Volumeneffekt (3-4 Stunden) kann HAES-steril 6% in der Akuttherapie hämodynamisch zur Volumensubstitution, Blutdruck- und Kreislaufstabilisierung, durch den Blutverdünnungseffekt kann HAES-steril 6% bei einer Langzeittherapie hämorheologisch zur Verbesserung der Blutfluidität genützt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Nach der Infusion steigt die HAES-steril 6% Konzentration auf 94% der verabreichten Menge und fällt jeweils nach 1, 3, 6 und 12 Stunden auf 68%, 42%, 27% bzw. 16% der Ausgangsdosis. Der Abbau von HES erfolgt durch enzymatische Spaltung über die α-serum-amylase. Größere Moleküle werden zu nierengängigen Kleinfragmenten abgebaut. Zum Teil gelangen die Spaltprodukte in das extravasale Körpergewebe, um dort kurzfristig im Reticulo-endothelialen-System (RES) eingelagert zu Obwohl auch mehrere Monate nach Haes-Infusion vereinzelt Speichervakuolen in RES-Zellen festgestellt wurden, gibt es keinerlei Hinweise auf eine dadurch bedingte Funktionsbeeinträchtigung des RES. Die Spaltprodukte gelangen in der Folge wieder in die Blutbahn und werden nach weiterem enzymatischen Abbau letztlich renal eliminiert. Eine direkte Metabolisierung bis zu Glucose findet kaum statt. Ca. 70% der infundierten Menge erscheinen innerhalb von 24 Stunden im Urin und nur 10% sind zu diesem Zeitpunkt noch im Plasma nachweisbar. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Modifizierte Stärken gelten praktisch als nicht toxisch, d.h. es konnten weder bei einer einmaligen noch einer wiederholten Verabreichung im Tierversuch toxische Effekte festgestellt Akute Toxizität Die akute Toxizität (LD 50) von Hydroxyethylstärke entspricht bei der Maus einer Dosis von mehr als 6 g/kg KG, entsprechend einer äquivalenten Menge von mehr als 420 g Hydroxyethylstärke, bezogen auf einen 70 kg schweren Menschen. Diese Dosis liegt außerhalb jeglicher klinisch üblichen Anwendungspraxis. Subchronische Toxizität Die subchronische Toxizität von HES 200/0,5 wurde an verschiedenen Tieren untersucht. Eine erhöhte Dosis von bis zu 1,5 g HES/kg KG/Tag ( 25 ml HES 6% /kg KG/Tag) in Kaninchen, 3 g HES/kg KG/Tag ( 50 ml HES 6%/kg KG/ Tag) in Mäusen und 4 g HES/kg KG/Tag ( 40 ml HES 10%/ kg KG/Tag) in Hunden zeigten keine irreversiblen oder toxischen Effekte auf Leber, Milz, Lunge und Lymphknoten, außer einem gesteigerten Organgewicht und vorübergehend histopathologisch nachweisbaren vakuoligen Veränderungen des retikuloendothelialen Systems (RES). Die oben genannten Veränderungen sind typisch für die Zufuhr aller körperfremden Kolloide und somit nicht spezifisch auf HAES-steril 6% zurückzuführen. Teratogenes Potential Es wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Reproduktionsstudien an Mäusen und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf Schädigungen der Föten. Trotzdem sollten die üblichen Vorsichtsmaßnahmen bezüglich der Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit eingehalten Lokale Verträglichkeit Untersuchungen an Kaninchen ergaben, dass weder bei vorgesehener intravenöser Gabe noch bei paravenöser oder intraarterieller Fehlapplikation mit Gewebeschädigungen zu rechnen ist. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

5 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Natriumhydroxid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke. 6.2 Inkompatibilitäten Es wird allgemein empfohlenen, zu HAES-steril 6% keine anderen Arzneimittel oder Lösungen hinzuzufügen. Ist die Zugabe von anderen Arzneimitteln dennoch notwendig, so muss die Sterilität gesichert sein, sowie auf gute Durchmischung und vor allem auf Kompatibilität geachtet Die Kompatibilität ist zumindest visuell zu überprüfen (nichtsichtbare chemische bzw. therapeutische Inkompatibilitäten sind dennoch möglich). Es besteht eine Inkompatibilität mit verschiedenen Insulinzubereitungen. Die Kompatibilität von HES mit Citrat wurde nachgewiesen. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 C lagern. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Glasflasche: 250 ml oder 500 ml (Ph. Eur. Typ II) mit Halogen-Butyl-Stopfen und Aluminium-Bördelkappe. Freeflex-Infusionsbeutel: 250 ml, 500 ml oder 1000 ml. Polypropylenflasche: 250 ml oder 500 ml. Packungsgrößen: Glasflasche: 250 ml, 10 x 250 ml 500 ml, 10 x 500 ml Freeflex-Infusionsbeutel: 10 x 250 ml, 20 x 250 ml, 30 x 250 ml, 35 x 250 ml, 40 x 250 ml 15 x 500 ml, 20 x 500 ml 8 x 1000 ml, 10 x 1000 ml Polypropylenflasche: 10 x 250 ml, 20 x 250 ml, 10 x 500 ml, 20 x 500 ml. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Es dürfen nur klare bis schwach opaleszierende und farblose bis höchstens schwach gelbliche Lösungen aus unversehrten Behältnissen verwendet Nur zur einmaligen Entnahme. 7. Inhaber der Zulassung Fresenius Kabi Austria GmbH, Hafnerstraße 36, A-8055 Graz. 8. Zulassungsnummer Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung 9. Juli 1997 / 15. Mai Stand der Information März 2014 Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht Rezept- und apothekenpflichtig.