Neue Immunsuppressiva

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1 Neue Immunsuppressiva Lutz Renders Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten

2 Neue Immunsuppressiva in der Entwicklung aktuelle Studien, Konsequenzen? Patient und Immunsuppressiva: Individualisierung?

3 Neue Immunsuppressiva in der Entwicklung Immunmodulierende Medikamente, die in Phase II Nierentransplantationsstudien getestet werden Sogenannte small molecules: ISA247 AEB7 CP 690,550 Calcineurin-Inhibitor PKC-Inhibitor Janus Kinase 3 Inhibitor Sogenannte biologicals: Belatacept Efalizumab Alefacept Co-Stimulationsblockade Adhäsionsblockade Adhäsionsblockade AJT 8; 1972 (2008)

4 Neue Immunsuppressiva in der Entwicklung AJT 8; 1972 (2008) 000

5 Neue Immunsuppressiva in der Entwicklung AJT 8; 1972 (2008) 000

6 Neue Immunsuppressiva in der Entwicklung AJT 8; 1972 (2008) 000

7 Welche immunsuppressiven Medikamente sind in der Pipeline? Neue Angriffspunkte bergen die Chance einer effektiven Immunsuppression bei geringeren Nebenwirkungen Aktuell sind wesentliche Veränderungen im Bereich der Therapiekonzepte aufgrund neuer Medikamente noch nicht absehbar AJT 8; 1972 (2008) 000

8 Neue Immunsuppressiva in der Entwicklung aktuelle Studien, Konsequenzen?

9 Alemtuzumab basierte Induktionstherapie Prospektive, randomisierte Studie: 2 x 20 mg Campath mg Prednison + Tac gefolgt von Tacrolimus mono (n=65) vs Tac + MMF + Steroide (n=66 AJT 8; 1480 (2008) AJT 8; 1480 (2008)

10 Alemtuzumab basierte Induktionstherapie AJT 8; 1480 (2008) AJT 8; 1480 (2008) 000

11 Alemtuzumab basierte Induktionstherapie Gleiche immunsuppressive Effekivität Gleiche Transplantatfunktion Signifikant mehr CMV-Infektionen Unklar bleibt die Bedeutung des späten Auftretens akuter Rejektionen Schwachpunkt der Studie: nur 49 der 65 Patienten im Atemtuzumab-Arm wurden per Protokoll behandelt AJT 8; 1480 (2008) AJT 8; 1480 (2008) 000

12 SYMPHNY:-Studie (2g MMF/die) A B C D Tx ng/ml für 3 Monate ng/ml ab Monat ng/ml 3-77 ng/ml 4-88 ng/ml CsA normal dosiert MMF Steroide Daclizumab CsA low dose MMF Steroide Daclizumab TAC Low dose MMF Steroide Daclizumab SRL Low dose MMF Steroide 12 Monate

13 Symphony-Studie CNI-Reduktion ist möglich höhere CellCeptdosierung ggf. sinnvoll GFR nach 3 Jahren Tacrolimus standard-dose Cyclosporin low-dose Cyclosporin low-dose Sirolimus / ml/min / ml/min / ml/min / ml/min Am J Transplant Aug;9(8):

14 Auftreten einer Rejektion im Vergleich zur Tacrolimus AUC 0-12 and MPA AUC 0-12 Inzidenz einer Rejektion (%) MPA AUC 0-12h : Tac AUC 0-12h : 26.3% 18.2% 15.0% 7.7% n = 19 n = 33 n = 20 n = 26 < 45 mg h/l < 150 ng h/ml Am Tag 7 nach Transplantation Tacrolimus and MPA AUC Kohorten < 45 mg h/l > 150 ng h/ml > 45 mg h/l < 150 ng h/ml > 45 mg h/l > 150 ng h/ml Kuypers DRJ et al. Clin Pharmacol Ther 2004; 75:

15 Konsequenzen für eine Dosierungsanpassung ptimize-studie zu Beginn höhere Myfortic-Dosierung in Kombination mit Cyclosporin A

16 AUC von MPA (MMF) in Kombination mit Tacrolimus (FDCC-Studie, n=50) Visit MMF Dosis/Tag MPA AUC Mean Mean Tag 3 1,86g 48.8 Tag 10 2,16g 43.0 Woche 4 2, Monat 3 1,82g 58.4 Monat 6 1,39g 51.7

17 Chronische Allograft-Nephropathie: ptionen Low dose Aspirin Behandlung Retrospektive Analyse n = 830 Grotz et al. Transplantation 2004

18 Chronische Allograft-Nephropathie: ptionen ptionen Mehr Immunsuppression Trippel-Immunsuppression? Ciclosporin reduzieren / absetzen Calcineurin-Inhibitor frei? Sirolimus / Tacrolimus besser als Ciclosporin? Hypertonie / Hyperlipidämie behandeln Acetylsalicylsäure?

19 Chronische Allograft-Nephropathie: ptionen Phase I Phase II Patienten: Histologisch nachgewiesene CAN Im Mittel 7 ± 4 years Keine histologischen Zeichen von CsA-Toxizität Ansteigendes Kreatinin in den 6 Monaten vor Studieneinschluß Phase III CellCept g/tag CsA/Tac Prednisolon > 5 mg R a n d o m i sierung fortgesetzt abgesetzt Triple-Therapie Dual-Therapie Start Woche Suvelak, Am J Transplant 2004; 4:655

20 Inzidenz der Anämie unter Sirolimus Fishbane S et al. Kidney International 2009; epub

21 Niedrig dosiertes Sirolimus in Kombination mit MMF verbessert die Nierenfunktion Kein erhöhter EP-Bedarf in dieser Studie bei stabilem Hämoglobin Renders et al Kid. Blood Research :194

22 Erhöhte Mycophenolsäurespiegel unter Tacrolimus im Vergleich zu Sirolimus nach Langzeitnierentransplantation L.Renders 1, F. Braun 2, H Schöcklmann 1, U. Kunzendorf 1, V. Armstrong 3 1 Uniklinik Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten 2 Uniklinik Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Klinik für Allgemeine Chirurgie und Thoraxchirurgie 3 Georg August Universität Göttingen, Abteilung für klinische Chemie

23 Demographische Daten 23 Nierentransplantierte mit stabiler Nierenfunktion unter 1g CellCept/die in Ko-Medikation mit Tacrolimus (n=14) bzw. Sirolimus (n=9). Tabelle 1 Patientencharakteristika

24 Darstellung der individuellen Konzentrations-Zeit- Kurven nach Gabe von 0,5g CellCept Sirolimus (n=9) Tacrolimus (n=14)

25 Darstellung der individuellen Konzentrations-Zeit- Kurven nach Gabe von 0,5g CellCept Braun F, Renders L CPT. 2009; epub

26 Tac+metabolites Tacrolimus CYP3A4 P-gylocoprotein Tac+metabolites UGT2B7 MEIs (PXR) Phase 1 Phase 2 MMF MPA Esterases MPAG UGT1A8 UGT1A9 UGT2B7 AcMPAG Tacrolimus MPA MPAG Bacterial UGT Portal vein Enterocyte Hepatocyte Intestinal lumen X Tacrolimus MPA MPAG Tac+metabolites Tacrolimus CYP3A4 MEIs (PXR) MPA MPAG UGT1A8 UGT1A9 MPA X Tac? CsA Tac+metabolites Tacrolimus CYP3A4 P-gylocoprotein Tac+metabolites UGT2B7 MEIs (PXR) Phase 1 Phase 2 MMF MPA Esterases MPAG UGT1A8 UGT1A9 UGT2B7 AcMPAG Tacrolimus MPA MPAG Bacterial UGT Portal vein Enterocyte Hepatocyte Intestinal lumen X Tacrolimus MPA MPAG Tac+metabolites Tacrolimus CYP3A4 MEIs (PXR) MPA MPAG UGT1A8 UGT1A9 MPA X Tac? CsA Mögliche Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und MPA

27 Tac+metabolites Tacrolimus CYP3A4 P-gylocoprotein Tac+metabolites UGT2B7 MEIs (PXR) Phase 1 Phase 2 MMF MPA Esterases MPAG UGT1A8 UGT1A9 UGT2B7 AcMPAG Tacrolimus MPA MPAG Bacterial UGT Portal vein Enterocyte Hepatocyte Intestinal lumen X Tacrolimus MPA MPAG Tac+metabolites Tacrolimus CYP3A4 MEIs (PXR) MPA MPAG UGT1A8 UGT1A9 MPA X Tac? CsA Tac+metabolites Tacrolimus CYP3A4 P-gylocoprotein Tac+metabolites UGT2B7 MEIs (PXR) Phase 1 Phase 2 MMF MPA Esterases MPAG UGT1A8 UGT1A9 UGT2B7 AcMPAG Tacrolimus MPA MPAG Bacterial UGT Portal vein Enterocyte Hepatocyte Intestinal lumen X Tacrolimus MPA MPAG Tac+metabolites Tacrolimus CYP3A4 MEIs (PXR) MPA MPAG UGT1A8 UGT1A9 MPA X Tac? CsA Mögliche Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und MPA

28 Mögliche Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und MPA Tacrolimus Intestinal lumen P-gylocoprotein MMF Esterases MPA Bacterial UGT MPAG Klinische Hinweise: Tacrolimus Phase 1 CYP3A4 MEIs Tac+metabolites (PXR) Phase 2 UGT2B7 Tac+metabolites Enterocyte Tacrolimus Portal vein UGT1A8 UGT1A9 Tac? X MPAG UGT2B7 AcMPAG MPA MPA MPAG Rifampicin beeinflusst die UDP- Glucoronyltransferase 1,2 Basic Science UDP- Glucoronyltransferase kann durch das P450-System moduliert werden 3,4 Tacrolimus CYP3A4 Hepatocyte MPA CsA X 1 Kuypers DR et al. CPT 78: 81, Naesens M et al CPT 80: 509, 2006 Tac+metabolites MEIs (PXR) MPA UGT1A8 UGT1A9 MPAG 3 Fremont IJ et al. Mol Pharmacol 67: 260, Takeda S et al. Mol Pharmacol 67: 665, 2005

29 Unter Tacrolimus finden sich höhere MPA (CellCept)-Spiegel im Vergleich zu Sirolimus nach Langzeitnierentransplantation 23 Patienten mit Tacrolimus/ oder Sirolimus und 1g MMF/die nach Langzeittranplantation Sirolimus Tacrolimus P (n=9) (n=14) MPA AUC (mg*h/l) 35.4 ± ± * Cmax (mg/l) 8.2 ± ± * Cmin (mg/l) 0.6 ± ± * Tmax (h) 1.9± ± Braun F, Renders L CPT. 2009; epub

30 Zusammenfassung I Neue Medikamente in der Entwicklung sind derzeit (noch) nicht etabliert Fragen der Langzeitimmunsuppression sind offen und nicht gelöst

31 Ein älteres Spenderorgan erhöht die Immunogentität De Fijter JW, JASN 2001; 12:

32 Immunkompetenz des älteren Empfängers Die Immunität des älteren Empfängers ist erhöht! Pratschke J, Transplantation 2009; 87(7):

33 Eurotransplant Senior Program Fazit: Auch der ältere Patient profitiert von einem jüngeren rgan der jüngere Patient hat Nachteile von einem älteren rgan. ld-for-old ist die optimierte Lösung. Frei U, AJT 2008; 8(1): 50-57

34 Zusammenfassung II Viele Faktoren für das individuelle Patienten und Transplantatüberleben müssen berücksichtigt werden!

35 Vielen Dank Kiel: Leuchtturm Bülk

36 Alles klar?

37 Immunsuppressive Therapie nach Nierentransplantation Calcineurininhibitor: Cyclosporin A (Sandimun ptoral ) Tacrolimus (Prograf, Advagraf ) Purin-Synthesehemmer: Mycophenolat Mofetil (CellCept ) Mycophenolat (Myfortic ) Azathioprin (Imurek ) Kortikosteroide: Prednison, Prednisolon, Methyl-Pred. u.a TR-Inhibitoren: Sirolimus (Rapamune ) Everolimus (Certican ) Antikörper : Antithymozyten (ATG), Anti- CD3 (kt III ), Rituximab (MabThera ) Anti- Interleukin -2-Rezeptor- AK (Simulect )

38 Themen Pharmakokinetik: Gemeinsamkeiten und Unterschiede Klinisch relevante Interaktionen der IS - Effekt gegen Immunsuppressivum gerichtet - Effekt gegen Ko-Medikation gerichtet - Interaktionen der IS untereinander Davon abzugrenzen sind verschiedene Enzymaktivitäten aufgrund von Polymorphysmen

39 Metabolismus: Mycophenolsäure CYP P450 H CH 3 CH 3 CH 3 CH UDP-Glucuronosyl- Transferase Hauptmetabolit Inaktiv 87% renale Clearance H H H CH CH 3 Mycophenolsäure CH H CH 3 M-3 H CH 3 CH H UDP-Glucosyl- Transferase H H CH 2 H UDP-Glucuronosyl- Transferase 5-30% CH 3 CH 3 7--Glucuronid MPAG CH 3 CH 3 CH H CH 3 CH 3 C H H Aktiv H CH CH 3 7--Glucosid CH 3 Acyl-Glucuronid (AcMPAG) Picard et al ICTDMCT, Basel 2003 Shipkova et al. Br J Pharmacol 1999; 126:

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41 Triple-Therapie bei Nierentransplantation Calcineurininhibitor + Cyclosporin A Tacrolimus Purin-Synthesehemmer Mycophenolat Mofetil Mycophenolat + Azathioprin Kortikosteroide + Induktion (Risikopatienten) Prednison, Prednisolon u.a.

42 Sandimunptoral (Cyclosporin A) T max 2-6 Stunden Metabolismus intestinal und hepatisch Cytochrom P450-3A4 Elimination gastrointestinal Eliminations-HWZ ~ 12 (6-27) Stunden nach Multiple-Dose-Applikation Novartis

43 Prograf (Tacrolimus)) T max 0,7-6 Stunden Metabolismus intestinalen und hepatischen Cytochrom P450-3A4 Elimination gastrointestinal Eliminations-HWZ ~ 16 (4-57) Stunden nach Multiple-Dose-Applikation Astellas

44 PK- Vergleich Prograf/Advagraf nach NTx

45 Certican (Everolimus) T max 1-2 Stunden Metabolismus intestinal und hepatisch Cytochrom P450-3A4 Elimination gastrointestinal Eliminations-HWZ ~ 32 Stunden nach Multiple-Dose-Applikation (17,5h single dose) Novartis

46 Rapamune (Sirolimus) T max 1 Stunde Metabolismus intestinalen und hepatischen Cytochrom P450-3A4 7 inaktive Hauptmetabolite Elimination 91% gastrointestinal 2.2% renal Eliminations-HWZ ~ 62 Stunden nach Multiple-Dose-Applikation Sehgal SN et al. Curr p Nephrol Hypertens 1995; 4:

47 Halbwertszeiten von Immunsuppressiva Zeitdauer bis zum Steady state Cyclosporin A < Tacrolimus < Everolimus < Sirolimus HWZ 12h 16h 32h 62h BV 30% 25% 30% 15% Die Halbwertszeit von CsA bis Sirolimus nimmt zu

48 Der Talspiegel reflektiert die AUC Dies gilt für Tacrolimus, Sirolimus und Everolimus Sirolimus C (24h), ng/ml R 2 = 0.96 Sirolimus 2 mg/day (n = 19) Sirolimus 5 mg/day (n = 23) Sirolimus AUC(0-24), n gh/ml Regression Line Wyeth Study 301, RAPA + Cyclosporine

49 Everolimus: Absorption und Nahrungsabhängigkeit Koncentration (ng/ml) Fasten Essen C max sinkt um 60%, AUC verringert sich um 16% Zeit (Stunden) Kovarik JM et al. Pharmacotherapy 2002;22:154 9.

50 CellCept (Mycophenolat Mofetil) T max 1,5 Stunden Metabolismus Glukuronidierung in der Leber Enterohepat. Kreislauf Elimination gastrointestinal Mycophenolsäure renal ausgeschieden Eliminations-HWZ ~ 16 (4-57) Stunden nach Multiple-Dose-Applikation Roche

51 Myfortic (Mycophenolat) T max 1,5-2,5 Stunden Metabolismus Glukuronidierung in der Leber Enterohepat. Kreislauf Elimination gastrointestinal Mycophenolsäure renal ausgeschieden Eliminations-HWZ ~ 14 (6-60) Stunden nach Multiple-Dose-Applikation

52 Eurotransplant Senior Program: N DGF P KIZ P ESP ,7% /A ,7% =0,047 11,9 >17,0 <0,001 A/ 1687 Frei U, AJT 2008; 8(1): Das Konzept der kurzen kalten Ischämiezeit ist richtig.

53 Metabolismus: Mycophenolsäure CYP P450 H CH 3 CH 3 CH 3 Mycophenolsäure CH UDP-Glucuronosyl- Transferase Hauptmetabolit Inaktiv 87% renale Clearance H H H CH CH 3 CH H CH 3 M-3 H CH 3 CH H CH 3 UDP-Glucosyl- Transferase H H CH 2 H CH 3 CH 3 CH UDP-Glucuronosyl- Transferase 7--Glucosid Acyl-Glucuronid (AcMPAG) Picard et al ICTDMCT, Basel 2003 Shipkova et al. Br J Pharmacol 1999; 126: % H CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 7--Glucuronid MPAG C H H Aktiv H CH