Bedeutung der Langzeitkontrolle von Hämophilie A

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1 Hallo. Mein Name ist Johannes Oldenburg. Ich bin Vorsitzender und Direktor des Instituts für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin am Universitätsklinikum Bonn. Ich möchte Sie herzlich zu diesem Programm mit dem Titel Bedeutung der Langzeitkontrolle von Hämophilie A willkommen heißen.

2 Wir werden heute die verschiedenen Blutungstypen bei Patienten mit Hämophilie A, die Rationale für eine gute Langzeitkontrolle dieser Patienten sowie Möglichkeiten zur Erzielung dieser guten Langzeitkontrolle besprechen. Bevor wir mit unserer Diskussion beginnen, nehmen Sie sich bitte einen Moment Zeit, um Ihre Kenntnisse zu diesem Thema durch Beantwortung der Fragen, die wir gleich vorstellen werden, zu überprüfen. Am Ende der Schulung haben Sie die Gelegenheit, diese Fragen erneut zu beantworten, um Ihren Lernerfolg zu überprüfen.

3 Hämophilie A ist eine lebenslange Erkrankung. Sie beginnt mit der Geburt und setzt sich bis ins fortgeschrittene Lebensalter fort. Ihre Behandlung über die verschiedenen Lebensphasen hat Auswirkungen auf die Gelenke des Patienten. Bei Patienten können unterschiedliche Blutungstypen auftreten. 80 % aller Blutungen sind Muskel- und Gelenkblutungen; es kann jedoch auch zu Blutungen der inneren Organe kommen. Die schwerwiegendsten Blutungen sind intrakranielle Blutungen, die tödlich sein können. In diesem Vortrag werde ich mich auf Gelenkblutungen konzentrieren. Gelenkblutungen sind bei Patienten mit Hämophilie A sehr häufig und werden langfristig durch die Qualität der Behandlung des Patienten beeinflusst.

4 Gelenkblutungen führen zu chronischer Synovitis und können langfristig Muskelhypertrophie und Gelenkdeformitäten zur Folge haben. Gelenkblutungen haben mehrere Konsequenzen. Das angesammelte Eisen kann erstens die Gelenke schädigen und es kann zu zusätzlicher langfristiger, chronischer Synovitis kommen. Die Synovialis ist normalerweise mit einem weißen Blatt Papier vergleichbar: sehr dünn und ohne zusätzliche Strukturen. Bei chronischer Synovitis ähnelt sie eher einem Schwamm. Wenn man eine Gewebeprobe unter dem Mikroskop betrachtet, sieht man, dass sie aus hunderten kleiner Blutgefäße besteht, in denen es zu kleinen Mikroblutungen kommen kann. Diese Mikroblutungen führen gemeinsam mit dem Eisen zu einer entzündlichen Reaktion. Im Verlauf der Zeit zerstört dies den Knorpel und dann den Knochen.

5 Diese Schäden führen zu einer Verengung des Gelenkspalts und zu Osteophytenbildung, so dass die Gelenkfunktion nicht weiter aufrecht erhalten werden kann. Schließlich leidet der Patient unter einer reduzierten Bewegungsfähigkeit des Gelenks und in späteren Stadien unter chronischen Schmerzen. Sprunggelenk und Knie sind die am häufigsten betroffenen Gelenke, aber auch alle anderen Gelenke können von Arthropathie-Symptomen betroffen sein. Wenn keine regelmäßige Prophylaxe mit einem Faktor-Konzentrat angewendet wird, kann der Patient pro Jahr zwischen 15 und 35 Gelenkblutungen erleiden. Diese Gelenkblutungen führen zu einer kumulativen Schädigung der Gelenke und letztendlich zuarthropathie.

6 In der Fachliteratur wurde versucht, den Einfluss von Gelenkblutungen auf die Entwicklung von -Arthropathien zu quantifizieren. Eine Publikation von Fischer aus dem Jahr 2002 ergab, dass für je 13 Gelenkblutungen die Punktzahl auf dem Pettersson-Score (der die Gelenksschädigung im Röntgenbild wiedergibt) um 1 Punkt steigt.

7 Zur Prävention von Arthropathien ist eine Prophylaxe erforderlich. Die Prophylaxe mit einem Faktor-Konzentrat erfolgt normalerweise durch die regelmäßige Verabreichung von Faktor-Präparaten alle 2 3 Tage. Die erste prospektive, kontrollierte Studie, in der der Prophylaxenutzen eindeutig nachgewiesen werden konnte, wurde im Jahr 2007 von Manco-Johnson und Kollegen publiziert. Sie wiesen über einen fünfjährigen Beobachtungszeitraum eine Reduzierung der Arthropathie um 83 % nach.

8 An unserem Institut haben wir eine Patientenkohorte über mehr als 30 Jahre beobachtet. Während dieser Zeit konnten wir feststellen, dass es trotz umfassender Prophylaxe zu einer linearen Progression der Arthropathie, gemessen anhanddes Pettersson-Röntgen-Score oder des klinischen Gilbert-Scores, kam. Diese Progression fällt aufgrund der Prophylaxe sehr mild aus, aber am Ende des Beobachtungszeitraums von 30 Jahren kam es trotzdem in einem gewissen Aussmass zu zu Gelenkerkrankungen, insbesondere des Sprunggelenks.

9 Ca. 90 % der Patienten wiesen bei Aufnahme in die Studie im Jahr 1978 keine Arthropathie auf. Nach einer Beobachtungszeit von 28 Jahren wiesen jedoch 90 % der Patienten gewisse Anzeichen für Arthropathie auf, insbesondere des Sprunggelenks. Dies lässt vermuten, dass sich trotz der starken Nutzung der Prophylaxe durch die Patienten an unserem Institut im Verlauf der Jahrzehnte über die Lebenszeit des Patienten dennoch eine gewisse Arthropathie entwickelt.

10 Wir haben versucht, die Entwicklung von Arthropathie bildlich darzustellen. Mit einer guten Prophylaxe zeigt sich die Erkrankung des Sprunggelenks im Durchschnitt nach einem Jahrzehnt Behandlung erstmals im Röntgenbild. In den Knien entwickelt sich Arthropathie ein Jahrzehnt danach. Klinische Anzeichen von Arthropathie treten noch später auf, so dass Arthropathie ein Problem ist, das über viele Jahrzehnte beobachtet werden muss.

11 Eine Forschungsgruppe aus den Niederlanden untersuchte die Korrelation zwischen der jährlichen Anzahl der Gelenkblutungen und der verbleibenden Faktor-VIII-Aktivität. Sie stellten fest, dass bei einem Minimalspiegel von 1 % Patienten noch immer 4 5 Gelenkblutungen pro Jahr erleiden. Um Gelenkblutungen vollständig zu vermeiden, müssen Spiegel von 5 10 % erreicht werden. Wir richten unsere Therapie so aus, dass wir Minimalspiegel von 1 3 % halten. Aber durch diese Daten (auch in Verbindung mit den an unserem Institut erzielten Langzeitergebnissen) wird klar, dass das Ausmaß der aktuellen Prophylaxe Gelenkerkrankungen nicht vollständig vermeiden kann. Zwar verhindert sie viele Gelenkblutungen und wir erreichen mit unserer aktuellen Behandlung recht gute Ergebnisse, aber es gelingt uns dennoch nicht, Gelenkerkrankungen langfristig zu vermeiden.

12 Die Behandlung von Blutungen und Synovitis verändert sich im Verlauf der Zeit. Die wichtigste Behandlungskomponente ist die Faktor-Ersatztherapie. Die Faktor-Ersatzdosis muss hoch genug sein, um die gewünschte Konzentration zu erreichen, und die Behandlung muss lange genug fortgesetzt werden, um das Blut aus dem Gelenk zu entfernen. Neuere Therapiekonzepte schlagen zusätzlich die Anwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika vor. Zudem wird aufgrund des unmittelbaren negativen Einflusses von Eisen auf das Gelenk eine frühzeitige Aspiration des Bluts empfohlen. Sobald eine chronische Synovitis besteht, gehört zu den weiteren Behandlungen die Radiosynoviorthese. Spätere Schritte können die Entfernung der Synovialis durch Arthroskopie oder die Entfernung durch eine offene Gelenkoperation umfassen. Die letzte Behandlung für schwere Arthropathie besteht im Gelenkersatz.

13 Die beste Methode zur Prävention von Arthropathie besteht in der Prävention von Gelenkblutungen. Gelenkblutungen können als Surrogatmarker für die Entwicklung von Arthropathie angesehen werden und es ist recht eindeutig, dass eine Korrelation zwischen der Anzahl der Gelenkblutungen und dem Grad der Arthropathie besteht. Wenn es zu einer Gelenkblutung kommt, muss diese aggressiv behandelt werden mit frühzeitiger Aspiration des Blutes, zusätzlicher entzündungshemmender Therapie und einer längeren Behandlung mit Gerinnungsfaktor. Wir müssen die Behandlungsqualität durch bildgebende Verfahren dokumentieren, insbesondere Methoden, mit denen frühe Gelenkschäden beurteilt werden können, wie MRT oder Ultraschall. Wir müssen die Behandlungstreue verbessern: Dies kann einfacher werden, wenn Faktor-Konzentrate mit einer längeren Halbwertszeit verfügbar werden, die es Patienten erleichtern, den Behandlungsplan der Ersatztherapie einzuhalten. Die Behandlung muss lebenslang erfolgen.

14 Zusammenfassend stellt Arthropathie eine kumulative Behandlungserinnerung für die Patienten von der frühen Kindheit bis ins fortgeschrittene Lebensalter dar. Arthropathie entwickelt sich über Jahrzehnte auch bei Patienten, die eine Primärprophylaxe erhalten. Daher muss dies in unseren Studien berücksichtigt werden. Die Dynamik der Arthropathie fällt für jedes Gelenk anders aus: Das Sprunggelenk ist heutzutage am stärksten von Gelenkerkrankungen betroffen und wird als erstes Gelenk symptomatisch. Aktuelle Behandlungspläne können Gelenkschäden im Verlauf des Lebens des Patienten möglicherweise nicht verhindern. Wie die Daten aus unserem Institut klar zeigen, kommt es bei 90 % der Hämophilie-A-Patienten mit langfristiger Prophylaxe im Alter von Jahren zu einer gewissen Arthropathie. Aber wir haben durch unsere Prophylaxe-Behandlung und die konsequente Anwendung von Gerinnungsfaktoren viel erreicht. Es gibt weiteren Spielraum für eine Verbesserung der Behandlungspläne, um Patienten ein fast blutungsfreies Leben und ein von Arthropathie kaum beeinträchtigtes Leben zu ermöglichen, so dass sie im Vergleich zu anderen Menschen eine absolut normale Lebensqualität erreichen können.

15 Vielen Dank, dass Sie sich dieses Programm angesehen haben. Ich hoffe, dass es interessant für Sie war und dass es für Sie in der klinischen Praxis nützlich sein wird.

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