Kontroverse Eisentherapie: Wann und wieviel?

Transkript

1 Kontroverse Eisentherapie: Wann und wieviel? Dr. Luzius Schmid Zentrum für Labormedizin Kantonsspital St. Gallen Manuskripte

2 Eisen: Die Befreiung Haematologica, 1. Januar 2009

3 Eisenmangel? Ferrum bonum et laudabile lucrosumque! Streuli in Schweiz Med Forum 2008

4 Inhalt Grundlagen Falldiskussion: Patienten 1 und 2 Diagnostik Falldiskussion: Patienten 3 und 4 Behandlung Zusammenfassung und Diskussion

5 Anämie: Einteilung Zellkinetik Morphologie Ätiologie

6 Morphologische Einteilung Bezeichnung MCHC MCV Besonderheiten 1 Makrozytär normal > Megaloblastär normal > 100 Megaloblasten 1.2 Nicht megaloblastär normal > 95 2 Normochrom normozytär normal normal Fliessende Übergänge 3 Normochrom mikrozytär normal < 80 MCV gelegentlich normal 4 Hypochrom mikrozytär < 300 < 80

7 Anämie: Mikrozytäre Formen Typ Ursache Klinik Behandlung Normochrom mikrozytär Gestörte Eisenverwertung Anämie bei chronischen Krankheiten (Infektionen, Tumoren, Kollagenosen) Behandlung der Grundkrankheit Hypochrom mikrozytär Eisenmangel Eisenmangel Thalassämien Hämoglobinsynthesestörungen Hämoglobinopathien Eisen Keine

8 Eisenrecycling Duodenum und Jejunum Absorption: 1-2 mg Knochen- Mark: g Leber parenchymatöse Organe Transferrin Zirkulierendes Hämoglobin: g Verluste: 1-2 mg RES: g Menstruation

9 Eisenstoffwechsel

10 Eisenkompartimente

11 Eisenhaltige Proteine Name Molekulargewicht Eisengehalt in % Besonderheiten Ferritin Maximal 20 1/3 des Speichereisens Hämosiderin Maximal 30 2/3 des Speichereisens Transferrin Transporteiweiss im Blut : -Globulin Myoglobin Gewebeeisen in Muskulatur

12 Eisenbedarf pro Tag in mg Gruppe Verluste Menses Übrige Zusätzlicher Bedarf Insgesamt Kinder Adoleszente Männer Adoleszente Frauen Menstruierende Frauen Männer Postmenopausale Frauen Schwangerschaft

13 Schwangerschaft WHO 1989

14 Inhalt Grundlagen Falldiskussion: Patienten 1 und 2 Diagnostik Falldiskussion: Patienten 3 und 4 Behandlung Zusammenfassung und Diskussion

15 Patient 1: S. A. Mann; Russe; geboren 1982 Zuweisungsgrund: Anämie, Druck im Oberbauch Beschwerden: Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit beim Sport (Kraft-Training) Appetitlosigkeit Vor einigen Tagen kolikartige Bauchschmerzen Grösse 170 cm, Gewicht 70 kg Blässe, Ikterus der Skleren, Operationsnarbe im rechten Oberbauch

16 Patient 2: N. L. Frau; Kosovarin; geboren 1977 Zuweisungsgrund: Immer wieder Anämie, Müdigkeit, chronischer Eisenmangel Beschwerden: Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit bei der Arbeit (Angestellte im Operationssaal) Vermehrt Haarausfall Grösse 173 cm, Gewicht 60 kg Blässe. Leichter Exophtalmus? Keine vermehrten Blutverluste

17 Inhalt Grundlagen Falldiskussion: Patienten 1 und 2 Diagnostik Falldiskussion: Patienten 3 und 4 Behandlung Zusammenfassung und Diskussion

18 Labordiagnostik Typisches Blutbild MCV und MCHC vermindert Retikulozytenkonzentration bzw. RPI vermindert RDW normal oder erhöht Häufig leichte Thrombozytose Typische Konstellation des Eisenstoffwechsels (Eisenfärbung des Knochenmarkes) Vermindertes RES-Eisen Verminderter Sideroblastenindex

19 Klinische Diagnostik Anamnese Anämiesymptome Einseitige Ernährung (Pikazismus) Eventuell Blutungen (Okkultes Blut, Urinstatus) Allgemein vermehrte Blutungsneigung Untersuchung Brüchige Fingernägel Mundwinkelrhagaden Haarprobleme Glossitis

20 Typisches Blutbild MCV vermindert: Mikrozytose MCHC vermindert: Hypochromie Anisozytose Poikilozytose RDW normal oder erhöht Retikulozytenkonzentration bzw. RPI vermindert: Hyporegeneration Häufig leichte Thrombozytose

21 Labordiagnostik: Ferritin im Serum Zirkulierende Erythozyten Knochenmark Erythropoese Leber RES Makrophagen Plasma Nach Begin Y. In Bokemeyer ed. ESO scientific unpdates, Vol. 6: Anaemia in cancer. 2nd ed. Elsevier. 2005

22 Ferritin: Eisenspeicherprotein Intrazelluläres Eisenspeichermolekül Speicherkapazität von Fe 3+ - Ionen pro Molekül Hauptsächlich in Hepatozyten und in den retikuloendothelialen Makrophagen (RES-Eisen) 1 g/l Ferritin entspricht 120 g/kg Körpergewicht Speichereisen Referenzbereiche variieren je nach Alter und Geschlecht

23 Ferritin: Referenzintervalle Männer: 30 bis 400 g/l Frauen: 15 bis 150 g/l (unter 50 Jahren) ASH Slidebank

24 Hohe Ferritinwerte nach Eiseninfusion Ferinject 500 mg iv Wuillemin et al SMF: 48:

25 Ferritin: Grenzwerte < 15 g/l: Eisenspeicher vollständig entleert g/l: Eisenspeicher leer oder knapp g/l: > 50 g/l: Grauzone Genügend Eisen

26 Ferritin: Interpretation Tiefe Ferritinwerte sind 100 % spezifisch für Eisenmangel Cave: Relativ zu hohe Werte kommen oft vor! Alle Arten von akuten und chronischen Infektionen, Entzündungen und Tumorerkrankungen (CRP!) Krankheiten mit parenchymaler Leberschädigung Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 40 ml/min) Schlecht eingestellter Diabetes mellitus (Ferritin- Glykosylierung) Eisenbehandlung

27 Labordiagnostik: Transferrin-Sättigung Zirkulierende Erythozyten Knochenmark Erythropoese Leber RES Makrophagen Plasma Nach Beguin Y. In Bokemeyer ed. ESO scientific unpdates, Vol. 6: Anaemia in cancer. 2nd ed. Elsevier. 2005

28 Transferrin-Sättigung Interpretation ASH Slidebank

29 Labordiagnostik: Löslicher Transferrinrezeptor Zirkulierende Erythozyten Knochenmark Erythropoese Leber RES Makrophagen Plasma Nach Beguin Y. In Bokemeyer ed. ESO scientific unpdates, Vol. 6: Anaemia in cancer. 2nd ed. Elsevier. 2005

30 Labordiagnostik: Erythrozytenindizes Zirkulierende Erythozyten Knochenmark Erythropoese Leber RES Makrophagen Plasma Nach Beguin Y. In Bokemeyer ed. ESO scientific unpdates, Vol. 6: Anaemia in cancer. 2nd ed. Elsevier. 2005

31 Pathogenese Stadium Hb MCV MCHC Serum- Eisen Transferrin Ferritin Lösl. Transf. rezeptor Latent Normal Normal Normal Vermindert Leicht erhöht Leicht vermindert Normal Beginnende Anämie Erhöht Leicht vermindert Vermindert Vermindert Vermindert Vermindert Leicht erhöht Anämie Vermindert Stark vermindert Stark vermindert Stark vermindert Stark erhöht Stark vermindert Erhöht

32 Inhalt Grundlagen Falldiskussion: Patienten 1 und 2 Diagnostik: Differentialdiagnose Falldiskussion: Patienten 3 und 4 Behandlung Zusammenfassung und Diskussion

33 Anämie bei chronischer Krankheit Synonyme: 'Infektanämie', 'Tumoranämie Immer eine auslösende Grundkrankheit: Infektionen Maligne Tumoren Rheumatische Erkrankungen Andere Pathogenese: Eisenmobilisationsstörung Oft multifaktoriell: Chemotherapie Antibiotika

34 Anämie bei chronischer Krankheit Relativ typisches Blutbild: MCV normal oder vermindert MCHC normal oder leicht vermindert RDW normal Retikulozyten vermindert Nachweis einer Eisenmobilisationsstörung Knochenmark: Sideroblastenindex vermindert RES-Eisen erhöht oder normal Nicht zu verwechseln mit echtem Eisenmangel!

35 Anämie bei chronischer Krankheit Serum-Eisen in der Regel vermindert Transferrin vermindert oder normal Eisenbindungskapazität vermindert oder normal Ferritin normal oder erhöht

36 Hämoglobin Alpha Beta Beta Alpha Typ Ketten Anteil (%) Hb A a 2 b 2 96 Hb A 2 a 2 d 2 3 Hb F a Bauplan: 4 Polypeptidketten, je aus 1 Globin und einem Häm Hauptaufgabe: Sauerstoffbindung und -transport

37 Thalassämien: Minor-Formen Blutbild: Vermindert: Hb, MCV, MCHC Mikrozytose, Hypochromie, Targetzellen, oft RDW vermindert, Retikulozyten vermindert Leichte Hämolyse Leichte Eisenverwertungsstörung: Serumeisen normal, Ferritin normal oder erhöht Typische Veränderung der Hämoglobinelektrophorese Genetik: Globin-Mutationen

38 Differentialdiagnose (Labor) Anämie bei chronischer Erkrankung Normal bis vermindert Thalassämia minor Normal bis leicht vermindert Normal bis leicht vermindert Vermindert Vermindert Vermindert Erhöht Normal bis leicht vermind ert Normal bis vermindert Normal bis leicht vermindert Vermindert Erhöht Normal bis erhöht Ferritin DD MCV MCHC MCH RDW Serumeisen Transferrin Transferrinsättigung Eisenmangel Vermindert Vermindert Vermindert Vermindert Vermindert Vermindert Meistens erhöht Normal Normal Normal Normal bis erhöht

39 Inhalt Grundlagen Falldiskussion: Patienten 1 und 2 Diagnostik Falldiskussion: Patienten 3 und 4 Behandlung Zusammenfassung und Diskussion

40 Patient 3: B. X. Schüler; Schweizer; geboren 1997 Konsiliarische Anfrage (Zweitmeinung) Nach Sturz im Turnunterricht Knieschwellung rechts MRI: Keine gröberen Verletzungen Abklärung bezüglich entzündlicher Erkrankungen Labor: Hämoglobin 144 g/l, Ferritin 30 g/l Empfehlung: 2 Eiseninfusionen

41 Patient 4: E. S. Frau ; Schweizerin; geboren 1942 Psychiatrie-Pflegerin, Selbstzuweisung Eisenmangel seit Jahren Gastrointestinale und gynäkologische Abklärung ohne Blutungsquelle, keine Menstruation Müdigkeit (v. a. bei der Arbeit), Atemnot beim Treppensteigen, Schlafstörung, Nervosität Blässe

42 Inhalt Grundlagen Falldiskussion: Patienten 1 und 2 Diagnostik Falldiskussion: Patienten 3 und 4 Behandlung Zusammenfassung und Diskussion

43 Eisenmangel ohne Anämie

44 Eisenmangelsyndrom Ärztliche Eisenzentren sind führend in der Behandlung von Eisenmangel Das neue Konzept Die 6 Schritte Wussten Sie es? 1957 wurde das Eisenmangelsyndrom erstmals von der Universität Innsbruck beschrieben, 1971 wurde dessen Existenz von der Universitätsklinik Charité in Berlin bestätigt machte der Pharmakonzern Hoffmann La Roche und 2003 die Universität Lausanne darauf aufmerksam.

45 Eisenmangelsyndrom Das neue Konzept Die 6 Schritte Eisenmangel ist eine bisher unterschätzte globale Volkskrankheit % der Menschen haben Eisenmangel. Weil 92% der Betroffenen weiblich sind, ist in dieser Website von Patientinnen die Rede. Die männlichen Leser werden um Nachsicht gebeten.

46 Eisenmangelsyndrom Ärztliche Eisenzentren sind führend in der Behandlung von Eisenmangel Das neue Konzept Die 6 Schritte Erschöpfungszustände, Konzentrationsstörungen, psychische Labilität bis hin zu depressiven Verstimmungen, Schlafstörungen oder Kopfschmerzen sind typische Eisenmangelsymptome, welche die Schulmedizin noch nicht einem vorliegenden Eisenmangel zuordnet.

47 Hypothesen von Schaub Die Mehrheit erschöpfter Frauen im Menstruationsalter leidet an einem Eisenmangel (Ferritin unter 50 ng/ml) bei normalem Hämoglobin Da sowohl Erschöpfung als auch Begleitsymptome durch rasche Aufsättigung mit Eiseninfusionen gebessert werden oder verschwinden, kann die Kausalität zum tiefen Ferritinwert hergestellt werden Die Behandlung soll am Anfang intravenös erfolgen

48 Daten von Schaub Schaub et al. in Ars Medici 2008

49 Daten von Schaub Schaub et al. in Ars Medici 2008

50 Publizierte Daten (1) Randomisierte, doppelt blinde, Placebokontrollierte Studie 144 Frauen aus der Westschweiz zwischen 18 und 55 Jahren mit Hauptsymptom Müdigkeit Behandlung: 80 mg Eisensulfat po versus Placebo Resultate nach 1 Monat Eisenbehandlung: Reduktion des Index um 29 % Placebo: Reduktion des Index um 13 % Subgruppenanalyse: Wirkung nur bei Ferritin unter 50 g/l Verdon et al. in BMJ 2003

51 Eisen: Vifor Pharma

52 Eisen: Vifor Pharma

53 Publizierte Daten (2) FERRIM-Studie Krayenbühl et al. in Blood 2011

54 Die neue Kontroverse Schweiz. Ärztezeitung 2011: 92:

55 FERRIM-Studie Institutionen Medizinische Poliklinik, Universitätsspital Basel Bereich Innere Medizin, Universitätsklinik Zürich Gynäkologie und Geburtshilfe im Seefeld, Zürich Ambulatorium Wiesendamm, Basel Krayenbühl et al. in Blood 2011

56 FERRIM-Studie Einschlusskriterien Prämenopausale, menstruierende Frauen Alter > 18 Jahre Serum-Ferritin-Konzentration < 50 ng/ml Hämoglobin-Konzentration > 120 g/l Adäquate Kontrazeption während der Studienperiode Krayenbühl et al. in Blood 2011

57 Schwangerschaft FERRIM-Studie Ausschlusskriterien Gestageneinnahme zur Unterdrückung der Menstruation Erkennbare physische Erkrankungen Erkennbare psychische Erkrankungen Einnahme vom Medikamenten, die die körperliche oder geistige Leistungsfähigkeit beeinträchtigen Eisenbehandlung in den 4 Wochen vor Studienbeginn Krayenbühl et al. in Blood 2011

58 Randomisiert Doppelblind Placebo-kontrolliert FERRIM-Studie Studienanlage Behandlungsarm: Kumulative intravenöse Behandlung mit 800 mg Eisen als Fe(III)- hydroxyd Sucrose während 2 Wochen Kontrollarm: Analoge intravenöse Placebobehandlung Krayenbühl et al. in Blood 2011

59 FERRIM-Studie Studienflussdiagramm Krayenbühl et al. in Blood 2011

60 Veränderung der Ferritinkonzentration (ng/ml) 120 Eisen Placebo p < Nach 6 Wochen p < Nach 12 Wochen Krayenbühl et al. in Blood 2011

61 Verbesserung der Fatigue nach 6 Wochen Short Performance Inventory (%) p = 0.03 Ferritin < 15 ng/ml Eisen Placebo n.s. Ferritin > 15 ng/ml Krayenbühl et al. in Blood 2011

62 Verbesserung der Fatigue nach 6 Wochen Brief Fatigue Inventory (Median) Eisen Placebo p = Ferritin < 15 ng/ml Ferritin > 15 ng/ml n.s. Krayenbühl et al. in Blood 2011

63 Verbesserung der Fatigue nach 12 Wochen Short Performance Inventory (%) p = Ferritin < 15 ng/ml Eisen Placebo Alle p = Krayenbühl et al. in Blood 2011

64 Verbesserung der Fatigue nach 12 Wochen Brief Fatigue Inventory (Median) 2.5 Eisen Placebo 2 p = n.s. 0 Ferritin < 15 ng/ml Alle Krayenbühl et al. in Blood 2011

65 Kritische Würdigung Ein Zusammenhang zwischen Müdigkeit, depressiver Verstimmung, Nacken- und Kopf-schmerzen, Schlafstörungen, Schwindel und Haarausfall mit dem Eisenmangel ist dokumentiert. Unklar bleibt, welche Frauen behandelt werden sollen. In der Schweiz sind zirka Frauen betroffen, im KSSG allein mehrere Hundert Angestellte. Frauen mit normaler Hämoglobinkonzentration und entleerten Eisenspeichern (Ferritin unter 15 g/l) sowie eindeutiger Fatigue können intravenös mit Eisen behandelt werden.

66 Behandlungsgrundsätze Behandlung der Blutungsursache, sofern bekannt Korrektur des Eisenmangels durch Eisen: Meistens per os Intravenös Erythrozytentransfusionen nur bei schweren Anämiesymptomen

67 Perorale Behandlung (1) Indikationen: Nachgewiesene Eisenmangelanämie Eisenmangelsyndrom? Regelmässige Blutspenden (?) Therapieziel: Normalisierung des gesamten Blutbildes Normalisierung der Eisenstoffwechselparameter

68 Perorale Behandlung (2) Resorptionsfähigkeit des Gastrointestinaltraktes ist beschränkt und damit limitierend Das Eintreten der Wirksamkeit ist langsamer als bei parenteraler Therapie Die Wirksamkeit insgesamt ist normalerweise gleich gut wie bei parenteraler Behandlung Haupttoxizität: Gastrointestinale Unverträglichkeit Verstopfung

69 Perorale Behandlung (3) Präparate: Zweiwertiges Eisensulfat, seltener Eisenglukonat oder Eisenfumarat Dreiwertige Eisenpolysaccharid-Komplexe Für die Verabreichung Anweisungen der Hersteller beachten Je nach Verträglichkeit eventuell Präparateklasse wechseln

70 Perorale Behandlung (4) Dosierung: Maximal 200 mg reines Eisen pro Tag Therapiedauer: Manifester Eisenmangel: 3 bis 5 Monate! Faustregel: Nach einem Monat Anstieg von 20 bis 30 g/l Latenter Eisenmangel: 1 bis 2 Monate

71 Intravenöse Behandlung (1) Indikationen: Nachgewiesene Eisenmangelanämie und Unwirksamkeit bzw. Unverträglichkeit der peroralen Behandlung Eisenmangelanämie und ungenügende Kooperation des Patienten Schwere Formen der Eisenmangelanämie Rascher Wirkungseintritt erforderlich Schwere renale Anämie Schwere Anämien bei onkologischen Therapien Eisenmangelsyndrom: Bei Ferritin < 15 ng/ml

72 Intravenöse Behandlung (2) Therapieziel: Normalisierung des gesamten Blutbildes Normalisierung der Eisenstoffwechselparameter Das Eintreten der Wirkung ist wesentlich schneller als bei peroraler Behandlung In der Schweiz zugelassene Präparate: Eisen-Saccharat (Venofer R ) Eisen-Carboxymaltose (ferinject R)

73 Intravenöse Behandlung (3) Dosierung: Berechnung des Gesamtbedarfes nach Angaben des Herstellers Verteilung auf mehrere Injektionen bzw. Infusionen je nach Präparat Intensität: Venofer R : 200 mg iv pro Dosis in 30 Minuten ferinject R : einmal wöchentlich Maximal 1000 mg iv in 15 Minuten einmal wöchentlich

74 Intravenöse Behandlung (4) Toxizität: Allgemein wenig Nebenwirkungen Selten leichte Unverträglichkeitserscheinungen: Übelkeit Metallischer Geschmack im Mund Hautreaktionen Sehr selten schwerere systemische Nebenwirkungen mit Hypotonie oder Schock

75 Perorale versus intravenöse Therapie Hb-Anstieg > 2.0 g/dl (Postpartale Anämie) 100 *** *** 75 % Patientinnen ferinject (n= 168) Eisensulfat (n= 169) Tage *** p < Van Wyck. 2007

76 Inhalt Grundlagen Falldiskussion: Patienten 1 und 2 Diagnostik Falldiskussion: Patienten 3 und 4 Behandlung Zusammenfassung und Diskussion

77 Zusammenfassung Eisenmangel bleibt die häufigste Ursache für Anämien Die Diagnostik stützt sich auf Anamnese, klinische Befunde, das periphere Blutbild und die Analyse der Eisenstoffwechselparameter Die klinische Wertung und die Behandlung des sogenannten Eisenmangelsyndroms hat sich einigermassen geklärt. Die Behandlung der Eisenmangelanämie erfolgt normalerweise mittels konsequenter und überwachter peroraler Substitution (Geduld!) Bei Versagen der peroralen Substitution und in besonderen klinischen Situationen kann eine intravenöse Eisenbehandlung erfolgen. Mit den heute zur Verfügung stehenden Mitteln ist die parenterale Eisenverabreichung einfach und sicher