rebirth News Zebrafisch: Blutfluss reguliert Entwicklung der Herzkammern Zebrafish: blood flow regulates ventricular development Foreword

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1 rebirth News Inhalt/Contents Seite/Page 1 2 Titelthema/Cover story Seite/Page 3 7 Neue wissenschaftliche Ergebnisse/ New scientific findings Seite/Page 8 20 Mitteilungen und Meldungen/ News and updates Seite/Page 9 Impressum/Imprint Axel Haverich Koordinator Coordinator Die Frontansicht zeigt die beiden endokardialen Herzkammern in einem 48 Stunden alten Zebrafischembryo. The frontal view shows the two distinct endocardial chambers in a 48 hour old zebrafish embryo. Titelthema Cover story Zebrafisch: Blutfluss reguliert Entwicklung der Herzkammern Zebrafish: blood flow regulates ventricular development Salim Seyfried (RG Zebrafish Cardiovascular Developmental Genetics), Camilla Mosel (REBIRTH Business Management) REBIRTH-Forscher entdecken blutsensitiven Mechanismus Herzschlag und Blutfluss setzen während der Entwicklung des Herzens zusammen mit der Ausbildung der Herzkammern ein. Zu diesem Zeitpunkt besteht das Herz aus einem Schlauch: Außen befindet sich das Herzmuskelgewebe, das Myokardium, innen ein Blutgefäß, das Endokardium. Aus diesem frühen Endokardium entstehen unter anderem später die Herzklap- l weiter auf Seite 2 REBIRTH researchers discover blood-sensitive mechanism During cardiac development, onset of heartbeat and blood flow occurs concurrently with the formation of the ventricles. At this stage, the heart is a tube with the muscle tissue (the myocardium) on the outside and a blood vessel (the endocardium) on the inside. This early endocardium later gives rise to structures including the cardiac valves. l continued on page 2 Vorwort Ich freue mich, Ihnen hiermit die dritte Ausgabe unserer REBIRTH News im Jahr 2014 überreichen zu können. Auch in diesem Heft berichten wir über eine Reihe spannender Themen: So transplantierten unsere Forscher erstmals reife Blutzellen zur Therapie einer Lungenerkrankung direkt in die Lunge, sie fanden heraus, dass sich ins Herzgewebe injizierte Stammzellen in der Lunge wiederfinden und erwarben die Expertise für die Durchführung von europaweiten Studien. Zudem stellten sich acht Doktoranden des PhD-Programms Regenerative Sciences einer wichtigen Aufgabe: Sie verteidigten ihre Dissertation. Ich hoffe, diese Ausgabe unserer REBIRTH NEWS findet Ihr Interesse und wünsche Ihnen viel Spaß beim Lesen. Foreword I m delighted to be able to present the third edition of REBIRTH NEWS in Once again you will find a lot of interesting topics. Our scientists treated a rare lung disease by transplanting blood cells directly into the lung, they discovered that stem cells injected into the heart tissue are found in the lungs, and they acquired expertise in the conducting of Europe-wide studies. Furthermore, eight doctoral candidates on the Ph.D. programme in Regenerative Sciences faced an important challenge: they defended their theses. I hope you find the latest issue of our REBIRTH NEWS a stimulating, enjoyable read

2 2 rebirth News Titelthema Cover story l weiter von Seite 1 pen. Die Forscher um Professor Dr. Salim Seyfried konnten nun im Zebrafisch, einem nur wenige Millimeter großen Wirbeltier, zeigen, dass das Endokardium den einsetzenden Blutfluss wahrnimmt und auf diesen biophysikalischen Reiz mit Wachstum sowie einer Veränderung der Zellformen reagiert; dabei vergrößert sich der Herzschlauch ballonartig. Es bilden sich zwei unterschiedlich große Herzkammern. Ihre Erkenntnisse veröffentlichten die Forscher in der Fachzeitschrift Developmental Cell. Die Arbeitsgruppe Kardiovaskuläre Entwicklungsgenetik im Zebrafisch um Professor Seyfried (Institut für Molekularbiologie an der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH), Max-Delbrück-Centrum (MDC) Berlin) gehört zum Exzellenzcluster REBIRTH. Das Team von Professor Seyfried fand nun heraus, dass das Größenwachstum der endokardialen Anteile der Herzkammern, wie zum Beispiel der Herzklappen, ganz anders erfolgt als das des Herzmuskelgewebes: Während sich das Herzmuskelgewebe durch die Einwanderung von Vorläuferzellen aus dem umliegenden Gewebe vergrößert, erfolgt der Zuwachs des Blutgefäßes ausschließlich aus Zellen des frühen Endokardiums und nicht aus Zellen, die aus dem umliegenden Gewebe einwandern. Zwei Faktoren leiten die Umformung der Herzkammern ein: Zum einen steuert der blutfluss-sensitive Transkriptionsfaktor KLF 2 abhängig von der Stärke des Blutstroms die Gestalt der Endokardzellen. Zum anderen reguliert das Signalmolekül BMP über das Herzmuskelgewebe das Wachstum des Endokardiums. Das heißt, der Blutfluss reguliert die Entwicklung der Herzkammern und das Herzmuskelgewebe spielt eine entscheidende Rolle für die Entwicklung der Blutgefäße. Die Ergebnisse könnten Hinweise auf den Ursprung von angeborenen Herzfehlern oder für krankhafte Prozesse im Zusammenhang mit Herzschwäche geben. Zwar besitzt der Zebrafisch im Gegensatz zum Menschen nur zwei Herzkammern, doch durchläuft das menschliche Herz in der Entwicklung ein ähnliches Stadium. Die Ergebnisse dürften insbesondere auch für die Erforschung der Herzschwäche interessant sein. Denn mit einer Herzschwäche gehen eine geringere Pumpleistung und ein geringerer Blutfluss einher. Wenn wir aus unseren Ergebnissen im Zebrafisch auf den Menschen rückschließen dürfen, dann würde man erwarten, dass sich in Patienten mit einer Herzschwäche der positive Einfluss des Endokardiums auf das Herzmuskelgewebe verringern und somit das Herz insgesamt nochmals geschwächt würde. Dies wäre dann ein Teufelskreis mit größtenteils noch unbekannten molekularen Ursachen, erklärt Professor Dr. Seyfried. Im nächsten Schritt werden wir versuchen im Zebrafisch das Signalmolekül zu identifizieren, das die Information des Blutflusses vom Endokardium an das Herzmuskelgewebe weiterleitet. Vielleicht gibt uns das einen Hinweis darauf, wie wir einen solchen Teufelskreis im Patienten durchbrechen können. Möglicherweise könnte aber auch Sport einen positiven Effekt auf das geschwächte Muskelgewebe haben, da er den Blutfluss fördert. Zebrafische eignen sich besonders gut für entwicklungsbiologische Untersuchungen, da sie sich außerhalb des Muttertieres entwickeln und die Embryonen durchsichtig sind. So können die Forscher die unterschiedlichen Entwicklungsstadien unter dem Mikroskop beobachten, ohne die Tiere zu beeinträchtigen. Cover story l from page 1 Researchers led by Professor Salim Seyfried have now been able to show in the zebrafish, a vertebrate only a few millimetres in size, that the endocardium perceives the initial blood flow and responds to this biophysical stimulus with growth and a change in cell shape; the heart tube expands like a balloon. Two differently sized ventricles form. The researchers published their findings in the journal Developmental Cell. The research team on Cardiovascular Developmental Genetics in Zebrafish, headed up by Professor Seyfried (Institute of Molecular Biology at Hannover Medical School (MHH), Max Delbrück Centre (MDC) Berlin) is part of the REBIRTH Cluster of Excellence. Professor Seyfried s team has now discovered that the growth of the endocardial parts of the ventricles, such as the cardiac valves, takes place in a quite different manner from that of the heart muscle tissue: whereas the latter expands because of the migration of precursor cells from the surrounding tissue, blood vessel growth is prompted solely by cells of the early endocardium and not by cells that migrate from the surrounding tissue. Two factors induce the ventricle-reshaping process: one is the blood flow-sensitive transcription factor KLF 2, which controls the shape of the endocardial cells irrespective of the strength of blood flow. The other is the signal molecule BMP, which regulates endocardial growth via the cardiac muscle tissue. This means that the blood flow regulates ventricular development and the heart muscle tissue is instrumental in the development of the blood vessels. These findings could give pointers to the origin of congenital heart defects or to abnormal processes in connection with cardiac insufficiency. Although, unlike humans, the zebrafish has only two ventricles, the human heart goes through a similar stage in its development. This outcome could be of particular interest for research into cardiac insufficiency, since cardiac insufficiency is associated with reduced pumping function and blood flow. If it is valid to extrapolate from zebrafish to humans, it would be expected that, in cardiac insufficiency sufferers, the positive influence of the endocardium on the heart muscle tissue would decrease, resulting again in overall weakening of the heart. We would then have a vicious circle, with the molecular causes remaining largely unknown, explains Professor Seyfried. The next step will involve our trying to identify the signal molecule that passes on the information on blood flow from the endocardium to the heart muscle tissue. Perhaps this will indicate how we can break a vicious circle of this nature in patients. It may be that sport is one thing with a potentially positive impact on the weakened muscle tissue, as it promotes blood flow. Zebrafish are particularly suitable for investigations in developmental biology, as the offspring develop outside the mother and the embryos are transparent. This enables researchers to observe the various stages of development under the microscope without affecting the animals. Further information is available from Professor Dr. Salim Seyfried, REBIRTH unit on Cardiovascular Developmental Genetics in Zebrafish, Publication: Dietrich AC, Lombardo VA, Abdelilah-Seyfried S. Blood flow and bmp signaling control endocardial chamber morphogenesis. Dev Cell Aug 25;30(4): doi: /j.devcel

3 rebirth News Neue wissenschaftliche Ergebnisse New scientific findings REBIRTH-Forscher transplantieren erstmals reife Blutzellen zur Therapie einer seltenen Lungenerkrankung direkt in die Lunge REBIRTH researchers treat rare lung disease by transplanting mature blood cells directly into the lung for the first time Nico Lachmann (RG IPSC based Haematopoietic Regeneration), Camilla Mosel (REBIRTH Business Management) Bei der angeborenen pulmonalen Alveolarproteinose (PAP) handelt es sich um eine sehr seltene, lebensbedrohliche Lungenerkrankung, die auf einem Defekt der Freßzellen in der Lunge (Alveolarmakrophagen) beruht. Die Freßzellen sind nicht in der Lage, Eiweiße und Fette in der Lunge abzubauen, so dass sich diese in der Lunge ansammeln und den Gasaustausch erheblich stören. Die einzige Therapie ist derzeit eine regelmäßige Spülung der Lunge in Narkose, die zwar die Symptome lindert, aber mit erheblichen Risiken verbunden ist. Ein Forscherteam der MHH um Professorin Dr. Gesine Hansen (Direktorin der Klinik für Pädiatrische Pneumonologie, Allergologie und Neonatologie, BREATH, Deutsches Zentrum für Lungenforschung) und Professor Dr. Thomas Moritz (Arbeitsgruppe Reprogrammierung und Gentherapie, Institut für Experimentelle Hämatologie sowie Exzellenzcluster REBIRTH) hat nun im Mausmodell einen neuartigen Therapieansatz für diese Erkrankung entwickelt. Von links/from left: Dr. Nico Lachmann, Prof. Thomas Moritz, Dr. Christine Happle und Prof. Gesine Hansen Bei diesem innovativen Therapieansatz werden zunächst in der Zellkultur aus Blutzellen gesunde Vorläuferzellen von Alveolarmakrophagen hergestellt. Diese Zellen werden dann im Rahmen einer Lungenspiegelung direkt in die Lunge transplantiert, wo sie in funktionsfähige Alveolarmakrophagen ausreifen und die Funktion der defekten Zellen übernehmen. Die therapeutische Wirkung einer einzigen Zelltransplantation war viele Monate später noch eindrucksvoll nachweisbar. Allerdings müssen für die Therapie die vom Patienten gewonnenen Vorläuferzellen während der Zellkultur noch genetisch korrigiert werden. Die Entwicklung der hierzu benötigten Genfähren ist eine besondere Expertise des Instituts für Experimentelle Hämatologie, erklärt Dr. Nico Lachmann aus der REBIRTH-Arbeitsgruppe, der für das Projekt eine hochschulinterne Förderung im Rahmen der Jungen Akademie der MHH erhält. Rezeptor fehlt Den an PAP erkrankten Patienten fehlt aufgrund eines angeborenen Gendefekts ein Rezeptor für einen wichtigen Botenstoff, den Granulozyten-Makrophagen Wachstumsfaktor (GM-CSF). Die Alveolarmakrophagen können deshalb Eiweiße und Fette in der Lunge nicht mehr abbauen. Die kleinen Patienten leiden an schwerer Atemnot sowie einem hohen Infektionsrisiko und sterben oft früh. Die Chance an PAP zu erkranken liegt bei etwa eins zu einer Million. Bei der Zelltransplantation handelt es sich im Vergleich zur Lungenspülung um einen wenig belastenden, risikoarmen Eingriff, der prinzipiell auch ambulant ausgeführt werden kann. Die klinische Umsetzung der Erkenntnisse ist gemeinsam mit einer Arbeitsgruppe am Cincinnati Children s Hospital in den USA geplant, ergänzt Dr. Christine Happle (MHH-Klinik für Pädiatrische Pneumonologie, Allergologie und Neonatologie). Dr. Happle und Dr. Lachmann teilen sich die Erstautorenschaft dieser Studie. Die Ergebnisse wurden im Journal Science Translational Medicine veröffentlicht. Hereditary pulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a very rare, life-threateni ng lung disease caused by a defect in the lungs scavenger cells (alveolar macrophages). These cells are not able to break down proteins and fats in the lungs, so that these substances accumulate there and considerably disrupt gas exchange. The only current therapy option is pulmonary lavage under general anaesthetic which, while it alleviates the symptoms, entails considerable risks. A research team at Hannover Medical School (MHH) led by Professor Gesine Hansen (director of the Department of Paediatric Pulmonology, Allergology and Receptor absent Because of a hereditary genetic defect, PAP sufferers lack a receptor for an important messenger substance, namely granulocyte/macrophage growth factor (GM-CSF). This means the alveolar macrophages are no longer able to break down proteins and lipids in the lungs. The young patients suffer from severe shortness of breath and a high risk of infection, often dying at an early age. The chances of contracting it are around one in a million. Neonatology, and also involved in BREATH/the German Centre for Lung Research (DZL)), and Professor Thomas Moritz (of the Reprogramming and Gene Therapy unit, Institute of Experimental Haematology and the REBIRTH Cluster of Excellence) has now, using a mouse model, developed a novel therapeutic approach for this condition. The first step in this innovative therapy approach involves taking blood cells and, in cell culture, producing healthy precursor cells from alveolar macrophages. These cells are then transplanted directly into the lung by means of a bronchoscopy, where they mature into functional alveolar macrophages and do the job of the defective cells. The therapeutic effect of just one cell

4 4 rebirth News l from page 3 Neue wissenschaftliche Ergebnisse New scientific findings Oben: Murine Makrophagenvorläufer, die nach Transplantation in die Lunge der PAP- Mäuse zu langfristigen Therapieeffekte führten. Top: Murine macrophage progenitors that lead to effective treatment of PAP mice after pulmonary transplantation. Unten: Transplantierte Zellen in der Lunge der behandelten PAP-Mäuse (gelb: transplantierte Zellen, rot/lila: Makrophagen- Marker, grün: Lungengerüst). Bottom: Transplanted cells in the lung of treated PAP mice (yellow: transplanted cells, red/purple: macrophage marker, green: lung structure). transplantation was impressively evident many months later. However, the precursor cells obtained from the patient during the cell culture phase still have to be genetically corrected. Developing the gene ferries required for this is something the Institute of Experimental Haematology has particular expertise in, says Dr Nico Lachmann of the REBIRTH unit, who has received in-house funding in connection with the Young Academy at Hannover Medical School (MHH). Cell transplantation is a relatively non-intrusive, low-risk procedure compared with pulmonary lavage and can, in principle, be performed on an outpatient basis. There are plans for clinical translation of these findings in conjunction with a research team at Cincinnati Children s Hospital in the USA, adds Dr Christine Happle (Department of Paediatric Pulmonology, Allergology and Neonatology, MHH). Dr Happle and Dr Lachmann are the co-lead authors of this study. The findings have been published in the prestigious journal Science Translational Medicine. Happle C, Lachmann N, Skuljec J, Wetzke M, Ackermann M, Brennig S, Mucci A, Jirmo AC, Groos S, Mirenska A, Hennig C, Rodt T, Bankstahl JP, Schwerk N, Moritz T, Hansen G. Pulmonary transplantation of macrophage progenitors as effective and long-lasting therapy for hereditary pulmonary alveolar proteinosis. Sci Transl Med Aug 20;6(250):250ra113. doi: /scitranslmed Von links/from left: Prof. Tobias Cantz, Prof. Michael Ott, Dr. Amar Deep Sharma und Dr. Selina Möbus MicroRNA-Regulierung: Ein neuer Ansatz, um funktionelle Hepatozyten aus pluripotenten Stammzellen zu generieren MicroRNA modulation: a novel approach to generating functional hepatocytes from pluripotent stem cells Selina Möbus, Tobias Cantz (RG Translational Hepatology and Stem Cell Biology), Amar Deep Sharma (RG mirna in Liver Regeneration) Durch die Inhibition einer bestimmten microrna (mirna) ist es seit Neuestem möglich, pluripotente Stammzellen in Leberzellen zu differenzieren, die humanen Hepatozyten in vitro und in vivo ähnlicher sind. Diese Entdeckung machten Dr. Amar Deep Sharma, der Gruppenleiter der REBIRTH RG mirna in Liver Regeneration und Dr. Selina Möbus, welche an dem Projekt bereits als Doktorand arbeitete und nun weiterhin als Postdoc tätig ist, in Kooperation mit dem Team von Prof. Dr. Tobias Cantz und Prof. Dr. Michael Ott. Die Studie mit dem Titel MicroRNA-199a- 5p inhibition enhances the liver repopulation ability of human embryonic stem cell-derived hepatic cells wurde erst vor Kurzem (im August 2014) in dem Magazin Journal of Hepatology veröffentlicht. Eine gesunde Leber hat normalerweise die bemerkenswerte Fähigkeit, sich selbst zu regenerieren, doch für Patienten im Endstadium ist die Lebertransplantation nach wie vor die verlässlichste Behandlungsmethode. Der Engpass an Leberspendern und der daraus resultierende Mangel an ausreichend gesunden Hepatozyten (Leberzellen) ist ein altbekanntes Problem. Eine sehr attraktive Alternative ist die Differenzierung von pluripotenten Stammzellen (ESCs (embryonale Stammzellen) oder ipscs (induzierte pluripotente Stammzellen)) in Hepatozyten-ähnliche Zellen (HLCs). Dennoch zeigten vorherige Bemühungen, in vitro und in vivo funktionelle und transplantierbare HLCs aus ESCs zu erhalten, eher einen begrenzten Erfolg. Daher müssen gegenwärtige hepatische Differenzierungspro-

5 rebirth News tokolle für ESCs grundlegend verbessert werden, um HLCs zu erzeugen, die echten Hepatozyten noch ähnlicher sind. Amar Deep Sharma und Selina Möbus ist es jetzt gelungen, mir-199a-5p als einen negativen Regulator in der hepatischen Differenzierung zu identifizieren. Erstmalig wurde die gezielte mirna-modulierung als eine neue Methode angewendet, um die Differenzierung von ESCsabgeleitete HLCs noch effizienter zu gestalten. Am Beginn dieser Studie wurde über ein umfassendes mirna-profiling und ein anschließendes in vitro-screening eine neue hepatogene mirna mir-199a-5p entdeckt. Weitere Experimente ergaben, dass mir-199a-5p die Differenzierung von Hepatozyten murinen und humanen ESCs- Ursprungs in vitro verbessert. Erwähnenswert ist hierbei, dass mir-199a-5p-inhibierte HLCs abgeleitet von humanen ESCs, sich in die Leber von präklinischen Mausmodellen mit sub akutem Leberversagen anheften und diese teilweise sogar regenerieren können. Zusätzlich liefert diese Publikation erste Einblicke in die Funktion der mir-199a-5p während der fetalen Leber-Hepatoblasten-Entwicklung, welche durch die Zusammenarbeit mit Dr. Timo Lüdtke und Prof. Andreas Kispert (REBIRTH RG Transcriptional Control of Organogenesis) entstanden sind. Selina Möbus, die Erstautorin dieser Studie, erklärt: Die Wirkungsweise der mir-199a-5p kann man sich folgendermaßen vorstellen: mir- 199a-5p wird in der Leberentwicklung herunterreguliert und ist letztendlich kaum noch in primären Hepatozyten detektierbar. Im Gegensatz dazu ist mir-199a-5p eine der am stärksten exprimierten mirnas in ESCs-abgeleiteten HLCs. Im Umkehrschluss heißt das, dass durch die Inhibition von mir-199a-5p in HLCs und der daraus folgenden De-Repression der dazugehörigen Targets während der hepatischen Differenzierung die HLCs den echten Hepatozyten ähnlicher werden. Amar Deep Sharma führt näher aus: Dies ist ein wichtiger Schritt in der Erzeugung von Hepatozyten aus humanen pluripotenten Stammzellen. Darüber hinaus testen wir momentan neben mir-199a-5p noch andere Kandidaten in der Hepatozyten-Differenzierung. Dennoch sind weitere Studien notwendig um die Frage zu klären, ob transplantierte mirna-modulierte Hepatozyten in der Lage sind, die Überlebenszeit von anderen Mausmodellen mit chronischem oder subakutem Leberversagen zu verlängern. Tobias Cantz fügt noch hinzu: Wir sehen hier einen unmittelbaren Nutzen für unsere ipsc-basierten Krankheitsmodelle und hoffen, dass wir letztlich solche mirnas für die Zelltherapie von Lebererkrankungen erforschen können. By inhibiting a specific microrna (mirna), it has now become feasible to differentiate pluripotent stem cells into liver cells that closely resemble human hepatocytes in vitro and in vivo. This MicroRNA profiling Screening for mirnas with hepatogenic potential mir-199a-5p discovery became possible thanks to the efforts of Dr Amar Deep Sharma, who heads the REBIRTH JRG on mirna in Liver Regeneration, and Dr Selina Möbus, who worked on this project as a Ph.D. student and is now doing so as a postdoctoral scientist, in cooperation with the team lead by Professor Tobias Cantz and Professor Michael Ott. The study entitled MicroRNA-199a-5p inhibition enhances the liver repopulation ability of human embryonic stem cell- derived hepatic cells was recently published in the August edition of Journal of Hepatology. A healthy liver has a remarkable capacity to regenerate; for end-stage liver diseases, however, liver transplantation is the most reliable treatment option for patients. The shortage of liver donors and therefore the lack of sufficient numbers of healthy hepatocytes (liver cells) is a common problem. One highly promising approach to overcoming this limitation is the differentiation of pluripotent stem cells (embryonic stem cells (ESCs) or induced pluripotent stem cells (ipscs)) into hepatocyte-like cells (HLCs). However, previous efforts to obtain functional and transplantable HLCs differentiated from ESCs have achieved limited success in vitro and in vivo. Current hepatic differentiation protocols for ESCs thus require substantial improvements to obtain HLCs which are closer to the primary hepatocyte state. Amar Deep Sharma and Selina Möbus have now succeeded in identifying mir-199a-5p as a negative regulator during hepatic differentiation. For the first time, targeted mirna modulation as a novel approach was applied to enhance ESC-derived HLCs differentiation. In this study, a novel hepatogenic mirna mir-199a-5p was discovered by comprehensive mirna profiling followed by in vitro screening. Further experiments revealed that mir-199a-5p inhibition improves hepatocyte differentiation from human and mouse ESCs Improved hepatic differentiation upon mir-199a-5p inhibition Human ES cells Hepatocytelike cells Inhibitor of mir-199a-5p MST1 SMARCA4 In vivo liver repopulation assay Fah -/- /RAG2 -/- /Il2rg -/- mice Die Identifizierung der hepatogenen mir-199a-5p erfolgte über microrna-profiling und in vitro- Screening. mir-199a-5p-inhibition in Hepatozyten-ähnlichen Zellen, entstanden aus embryonalen Stammzellen, führt zu einer verbesserten hepatischen Differenzierung durch die Regulierung von MST1 und SMARCA4. Nach der Transplantation können sich die Hepatozyten-ähnlichen Zellen, in denen die Expression von mir-199a-5p inhibiert wurde, in der Leber von Fah -/- /Rag2 -/- /Il2rg -/- -Mäusen anheften und diese regenerieren. Identification of hepatogenic mir-199a-5p by comprehensive microrna profiling followed by in vitro screening. mir-199a-5p inhibition in ES (embryonic stem) cell-derived hepatocyte-like cells leads to enhanced hepatic differentiation through targeting of MST1 and SMARCA4. Upon transplantation, these mir-199a-5p inhibited hepatocyte-like cells are able to engraft and to repopulate the liver of Fah -/- /Rag2 -/- /Il2rg -/- mice. in vitro. Moreover, mir-199a-5p inhibited HLCs derived from human ESCs were able to engraft and repopulate the livers in a pre-clinical mouse model of sub-acute liver failure. Additionally, this publication, in cooperation with Dr Timo Lüdtke and Professor Andreas Kispert (REBIRTH RG Transcriptional Control of Organogenesis), provides early insights into the role of mir-199a-5p during foetal liver hepatoblast development. Selina Möbus, the first author in this study, explains: The mode of action of mir-199a-5p can be understood in this way: mir-199a-5p is downregulated during development and is, eventually, barely detectable in primary hepatocytes. In contrast, mir-199a-5p is one of the most abundantly expressed mirnas in ESC-derived HLCs. Hence, by inhibition of mir-199a-5p in HLCs and the following derepression of its targets during hepatic differentiation, HLCs more closely resemble the natural hepatocyte state. Amar Deep Sharma elaborates further: This is an important step towards generating transplantable hepatocytes from human pluripotent stem cells. In addition to mir-199a-5p, other candidates are also currently being tested for further improvement. However, further studies are necessary to address whether transplanted mirna-modulated hepatocytes are able to improve survival in other chronic or subacute liver failure models. Tobias Cantz adds: We feel this protocol has direct benefits for our ipsc-based disease-modelling approaches, and we hope that we may eventually explore such micrornas for an improved cell therapy for liver diseases in a clinical setting. Reference: Möbus S, Yang D, Yuan Q, Lüdtke TH, Balakrishnan A, Sgodda M, Rani B, Arauzo-Bravo MJ, Kispert A, Vogel A, Manns MP, Ott M, Cantz T, Sharma AD*. MicroRNA-199a-5p inhibition enhances the liver repopulation ability of human embryonic stem cell-derived hepatic cells. Journal of Hepatology 2014 Aug 15. (Epub ahead of print).

6 6 rebirth News Neue wissenschaftliche Ergebnisse New scientific findings Von links/from left: Prof. Denise Hilfiker-Kleiner, Julia Hamburg, Prof. Johann Bauersachs Wenn Schwangerschaft zur Gefahr für das Herz wird When pregnancy puts the heart at risk Stefan Zorn (Pressestelle MHH), Camilla Mosel (REBIRTH Business Management) Das Urteil von Professor Dr. Johann Bauersachs ist eindeutig: Frau Hamburg hat sich von der Herzschwäche erholt, sagt der Direktor der Klinik für Kardiologie und Angiologie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH), und ist aus ärztlicher Sicht voll belastbar und den Anforderungen an einen stressigen Berufsalltag gewachsen. Dabei litt Julia Hamburg, Landtagsabgeordnete von Bündnis 90/Die Grünen in Niedersachsen, an einer lebensbedrohlichen Krankheit der peri- und postpartalen Herzschwäche (PPCM). Diese schwere Erkrankung des Herzens tritt ohne Vorwarnung im letzten Schwangerschaftsmonat oder in den ersten Monaten nach der Geburt auf, betont Professor Bauersachs. Binnen weniger Wochen kann diese Erkrankung zum schweren Herzversagen und sogar zum Tode führen. REBIRTH erforscht PPCM Professorin Hilfiker-Kleiner (REBIRTH-Unit Endogenous Regeneration Mechanisms of the Heart und MHH-Kardiologie) erforscht seit Jahren die PPCM. Sie hat mit ihrem Team ein Spaltprodukt des Hormons Prolactin als einen möglichen Auslöser der Erkrankung ausgemacht. Es kann die Herzmuskelzellen schädigen und könnte so die Herzmuskelschwäche auslösen. Derzeit untersucht die MHH in einer klinischen Studie gemeinsam mit anderen deutschen Krankenhäusern, ob eine Blockade des Prolactins mit dem Abstillmedikament Bromocriptin zusätzlich zur Standardtherapie der Herzinsuffizienz die Heilung fördert. Obwohl die Symptome, wie Abgeschlagenheit, Atemnot, Husten, Gewichtszunahme, Wassereinlagerung in Armen und Beinen sowie Herzrasen, bekannt sind, wird die Erkrankung oft nicht diagnostiziert. Sie werden von dem vor oder nach der Geburt oft eingeschränkten Wohlbefinden überlagert oder für andere Krankheiten gehalten, berichtet Professorin Dr. Denise Hilfiker-Kleiner (REBIRTH-Unit Endogenous Regeneration Mechanisms of the Heart und MHH-Kardiologie). Dabei ist eine von tausend Schwangeren betroffen. REBIRTH investigating PPCM Professor Hilfiker-Kleiner (REBIRTH unit Endogenous Regeneration Mechanisms of the Heart and Cardiology/MHH) has been investigating PPCM for some years. With her team, she has identified a cleavage product of the hormone prolactin as a potential trigger of the condition. It can damage the cardiac muscle cells and, in this way, may cause weakness of the heart muscle (i.e. cardiomyopathy). In a joint clinical study with other German hospitals, MHH is currently looking into whether blocking prolactin with bromocriptine a drug used to aid weaning may promote healing when used to augment the standard therapy. Julia Hamburg hatte einen normalen Schwangerschaftsverlauf und erlebte eine unkomplizierte Spontangeburt. Nichts deutete auf eine Erkrankung hin bis sie sich zusehends müder und abgeschlagen fühlte. Mit Schmerzen in der linken Brust stellte sie sich bei ihrem Arzt vor. Hamburg schilderte die Symptome, aber eine Diagnose der PPCM blieb aus. Einen Tag später wurde sie bewusstlos. Was hatte ich für ein Glück im Unglück, dass ich mit dieser Erkrankung direkt in die MHH eingeliefert wurde, sagt Hamburg rückblickend. Die Ärzte erkannten umgehend das Krankheitsbild und konnten die richtigen Behandlungsschritte auf den Weg bringen. Das hat entscheidend zu einer schnellen Stabilisierung und Heilung beigetragen. Gerade bei so einer bisher leider noch unbekannten und seltenen Erkrankung zeigt sich, wie gut es ist, dass Universitätskliniken sich auch seltenen Krankheitsbildern intensiv widmen auch wenn es nicht sehr lukrativ ist. In meinem Fall war das lebensrettend. Durch eine konsequente, medikamentöse Therapie erholte sich die Pumpfunktion des Herzens im Verlauf der nächsten Monate. The verdict from Professor Johann Bauersachs is clear: Ms Hamburg has recovered from her cardiac insufficiency, says the director of the Department of Cardiology and Angiology at Hannover Medical School (MHH), and is, from a medical point of view, not compromised in her ability to cope with the pressure and stresses of everyday working life. Julia Hamburg, a Green regional MP for Lower Saxony, had suffered from a life-threatening illness peri/postpartum cardiomyopathy (PPCM). This serious heart condition occurs without warning in the last month of pregnancy or the first month after birth, emphasizes Professor Bauersachs. Within a few weeks, it may lead to severe heart failure and even lead to death. Although the symptoms such as fatigue, shortness of breath, coughing, weight gain, water retention in the arms and legs, and heart palpitations are well-known, this illness is often not diagnosed. They are concealed by the restricted well-being that often occurs before or after birth, or are otherwise misdiagnosed, reports Professor Denise Hilfiker-Kleiner (REBIRTH unit on Endogenous Regeneration Mechanisms of the Heart and Cardiology/MHH). One in a thousand pregnancies is affected. Julia Hamburg had a normal pregnancy ending in a spontaneous delivery. There was no sign that anything was wrong until she began to feel increasingly tired and listless. She went to her doctor reporting left-side chest pain. Hamburg described her symptoms, but was not diagnosed with PPCM. A day later she lost consciousness. In hindsight, I was very fortunate to have been admitted to MHH straight away, she says. The doctors recognized the clinical symptoms immediately and were able to initiate the correct treatment steps. This was instrumental in her rapid stabilization and recovery. Especially with such a poorly known and rare condition, this shows how important it is for university hospitals to devote close attention to rare diseases as well even if this is not very lucrative. In my case, it was a life-saver. With sustained medicinal therapy, the heart s pump function recovered over the next few months.

7 rebirth News Neue wissenschaftliche Ergebnisse New scientific findings MHH-Forscher zeigen Verteilungsmuster nach Injektion im Herzinfarkt MHH researchers demonstrate cell distribution following injection in heart attack patients Sebastian Rojas-Hernandez (Department of Cardiothoracic, Transplantation and Vascular Surgery), Camilla Mosel (REBIRTH Business Management) Die Stammzelltherapie zur Wiederherstellung der Herzfunktion nach einem Herzinfarkt ist eine vielversprechende regenerative Therapie. Der einfachste Ansatz wäre, die Stammzellen direkt ins Herzgewebe zu spritzen. In der Hoffnung, dass die Zellen dort anwachsen und neues Herzmuskelgewebe bilden. Forscher um Professor Dr. Axel Haverich (Direktor der Herz-, Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie (HTTG), MHH), stellten jedoch fest, dass ein Großteil der ins Herzgewebe injizierten Stammzellen den Injektionsort verlässt und sich in der Lunge wiederfindet. Dr. Andreas Martens (Oberarzt in der HTTG und REBIRTH-RG Large Animal Models for Myocardial Repair") sowie Dr. Sebastian Rojas-Hernandez entwickelten nun eine neue bildgebende Methode, um im Tiermodell die Stammzellen nach der Injektion besser verfolgen zu können. Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Forscher in der Öffentlichen Bibliothek der Wissenschaften (Public Library of Science, kurz PLOS). Mit der neuen Methode können wir nun eine Lösung finden, um die Stammzellen am Abwandern zu hindern; zum Beispiel durch den Einsatz von Bio-Gelen oder im Labor erzeugtem Gewebe, sagt Dr. Rojas-Hernandez, der die Untersuchungen im Rahmen einer Forschungsrotation durchführte. Die Mediziner ergründeten die Wege der Stammzellen, indem sie fluoreszierende Mikropartikel in die gleiche Region wie die Stammzellen injizierten. Sie zeigten, dass direkt nach der Injektion die Partikel über kleine Blutgefäße im Herzmuskel, die das sauerstoffarme Blut aus dem Herzgewebe abtransportieren, in den rechten Vorhof und von dort über den sogenannten kleinen Kreislauf in die Lunge gelangen. Diese Art der Wirksamkeitsstudien ist bei der Überführung einer neuen Therapie in die Klinik unerlässlich. Unsere Erkenntnis ermöglicht es uns, die Therapie mit Stammzellen bei Herzschwäche weiter zu optimieren, damit wir eines Tages unseren Patienten in der Klinik eine alternative Therapieoption anbieten können. Aktuell bleibt bei einer ausbehandelten schweren Herzinsuffizienz letztendlich nur die Therapieoption der Kunstherzimplantation oder Herztransplantation, sagt Dr. Martens. Die Arbeiten wurden durch den Exzellenzcluster REBIRTH und der CORTISS Hannover GmbH unterstützt. Stem cell therapy to restore cardiac function following a heart attack is a promising regenerative therapy. The simplest approach would involve injecting the stem cells directly into the heart tissue in the hope that the cells will adhere there and form new cardiac muscle tissue. Researchers headed by Professor Axel Haverich (director of Cardiothoracic, Transplantation and Vascular Surgery (HTTG), MHH) have found, however, that the bulk of the stem cells injected into the heart tissue leave the injection site and are found in the lungs. Using an animal model, Dr Andreas Martens (a senior physician at the HTTG department and REBIRTH-RG Large Animal Models for Myocardial Repair) as well as Dr Sebastian Rojas- Hernandez have now developed a new imaging method, enabling these stem cells to be tracked more effectively. The researchers published their findings in the Public Library of Science (PLOS). This new technique will enable us to find a solution using biogels or tissue engineered in the lab that prevents stem cells from migrating away, says Dr Rojas-Hernandez, who carried out these investigations as part of a research rotation scheme. The medical scientists explored the stem cells pathways by injecting fluorescent microspheres into the same region in which the stem cells were injected. They showed that, immediately after injection, the spheres move via small blood vessels in the cardiac muscle that carry the oxygen-poor blood away from the heart tissue into the right atrium and, from there, enter the lung via the pulmonary circulation. This kind of efficacy study is essential for translating a new therapy into clinical use. Our findings will enable us to further optimize stem cell therapy of cardiac insufficiency so that, one day, we can provide our hospital patients with an alternative therapy option. Currently, for those with severe cardiac insufficiency and for whom nothing else has worked, ultimately the only therapy option is that of artificial-heart implantation or a heart transplant, says Dr Martens. This work was supported by the REBIRTH Cluster of Excellence and CORTISS Hannover GmbH. Martens A, Rojas SV, Baraki H, Rathert C, Schecker N, Hernandez SR, Schwanke K, Zweigerdt R, Martin U, Saito S, Haverich A, Kutschka I. Macroscopic fluorescence imaging: a novel technique to monitor retention and distribution of injected microspheres in an experimental model of ischemic heart failure. PLoS One Aug 4;9(8):e Biodistribution nach intramyokardialer Injektion im Herzinfarktmodell der Maus. Es zeigt sich eine Umverteilung von der Injektionsstelle im Herzen in beide Lungenflügel. Biodistribution after intramyocardial injektion in an infarction model. It shows the shifting of the cells from the injection site at the heart to the lungs.

8 8 rebirth News TECAS Summer School Die TECAS-ITN (Tissue Engineering Solutions for Cardiovascular Surgery-Marie Curie Initial Training Network) Doktoranden-Akademie für Regenerative Wissenschaften an der MHH veranstaltete vom 1. bis 5. September 2014 erstmals eine Orientierungswoche Vom Gymnasium zur Universität und die beruflichen Perspektiven. 35 Gymnasiasten der 11. und 12. Klasse, die nach dem Abitur ein Studium und eine Karriere in den Bereichen Biochemie, Biologie, Biomedizin, Biotechnologie, Ingenieurswesen oder Medizin anstreben sowie einige Lehrer der Oberstufe nahmen an der Summer School teil. In Vorlesungen, Praktika und Labor-Führungen informierten sich die Teilnehmer über den Forschungsalltag und Karriereoptionen. Die Doktoranden-Akademie vereinigt die europäischen Hauptakteure auf dem Feld des kardiovaskulären Tissue Engineerings und der regenerativen Medizin, die eine fundierte Ausbildung und Karriereentwicklung von Doktoranden auf Basis der gebündelten Expertise ermöglicht. Die Akademie wird durch die Europäische Union mit 3,4 Millionen Euro im Rahmen der Förderlinie Marie Curies Actions des siebten europäischen Rahmenprogramms gefördert. The TECAS-ITN (Tissue Engineering Solutions for Cardiovascular Surgery-Marie Curie Initial Training Network) Doctoral Academy for Regenerative Sciences at MHH held from 1 to 5 September 2014 its inaugural orientation week under the heading From school to university and your career prospects. 35 pupils in Year 11 and 12 at selective secondary school who, after obtaining their Abitur school-leaving certificate, wish to pursue studies and careers in the fields of biochemistry, biology, biomedicine, biotechnology, engineering or medicine attended the Summer School event, as did some upper-school teachers. Through lectures, work experience and lab tours with leading scientists, the participants found out about day-to-day research work and career options. The doctoral academy brings together the leading European players in the field of cardiovascular tissue engineering and regenerative medicine, enabling doctoral candidates to receive in-depth training and develop their careers as they build on this pooled expertise. The academy is funded by the European Union to the tune of 3.4 million euros under the Marie Curie Actions funding line, part of the European Commission's Seventh Framework Programme. Mitteilungen und Meldungen News and updates Prof. Haverich für Lebensleistung ausgezeichnet Lifetime achievement award for Professor Haverich Die Fritz-Behrens-Stiftung zeichnete Professor Dr. Axel Haverich (Direktor der Klinik für Herz-, Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie (HTTG)) am 17. Juni 2014 für sein Lebenswerk aus. Alle zwei Jahre ehrt die Stiftung herausragende Wissenschaftler mit dem mit Euro dotierten Wissenschaftspreis. Professor Haverich leitet seit 1996 die HTTG- Klinik erhielt er den Leibniz-Förderpreis für deutsche Wissenschaftler von der Deutschen Forschungsgesellschaft (DFG). Seit 2006 ist er Sprecher des von der DFG geförderten Exzellenzclusters REBIRTH. Schwerkranken Patienten auch ohne Spenderorgan helfen zu können, ist das Ziel von Professor Haverichs Forschung. Er sucht gemeinsam mit seinen Kollegen nach alternativen Therapien für Erkrankungen des Herzens, der Lunge, der Leber und des Bluts. So entwickelte er beispielsweise gemeinsam mit seinem Team mitwachsende biologische Herzklappen. Der Vorteil: Die Patienten müssen nicht wie bei künstlichen Herzklappen üblich erneut operiert werden. Zudem untersuchen er und seine Kollegen derzeit, ob man mit dem Organ Care System (OCS) Organe auch außerhalb des Körpers heilen kann. Die 1923 gegründete Fritz-Behrens-Stiftung ist eine gemeinnützige Stiftung mit Sitz in Hannover. Sie wurde auf testamentarischen Wunsch des Braunkohleindustriellen Fritz Behrens gegründet und fördert Kunst, Denkmalschutz, Wissenschaft und Wohltätigkeit. On 17 June, the Fritz Behrens Foundation presented Professor Dr Axel Haverich (director of the Department of Cardiothoracic, Transplantation and Vascular Surgery (HTTG)) with a lifetime achievement award. Every two years, the Foundation honours outstanding scientists with its Science Award, worth 30,000 euros. Professor Haverich has headed up the HTTG department since In 1995, he received the Leibniz Prize for German scientists from the German Research Foundation (DFG). And, since 2006, he has been coordinator of the DFGfunded REBIRTH Cluster of Excellence. Being able to help seriously ill patients without always resorting to a transplant or donation is the aim of Professor Haverich s research. He collaborates with colleagues to seek alternative therapies for conditions affecting the heart, lungs, liver and blood. For example, he and his team have developed biological heart valves that grow with the body. The advantage: patients do not require further surgery (which is not usually the case with artificial cardiac valves). He and his fellow investigators are also currently exploring whether the Organ Care System (OCS) can be used to heal organs outside the body. The Fritz Behrens Foundation is a charitable organization based in Hannover. Established at the posthumous desire of coal magnate Fritz Behrens, it promotes the arts, the protection of historical monuments, science and charitable causes.

9 rebirth News Mitteilungen und Meldungen News and updates Neue Medikamente heilen auch schwierige Hepatitis C-Fälle New drugs cure even difficult hepatitis C cases Bettina Bandel (Pressestelle MHH), Camilla Mosel (REBIRTH Business Management) Neue Wirkstoffe verändern derzeit die Therapie von chronischer Hepatitis C enorm: Sie ermöglichen, dass künftig fast alle Patienten, die diese Medikamente bekommen, von dieser Virusinfektion geheilt werden können sogar, wenn sie die am schwierigsten zu behandelnde Hepatitis C-Form haben. Und das geschieht in kürzerer Zeit als bisher und mit deutlich weniger Nebenwirkungen. Die Therapien entwickeln sich mit atemberaubender Geschwindigkeit. Es handelt sich bei Hepatitis C nun um die erste chronische Virusinfektion, die heilbar ist. Dies ist eine unglaublich seltene Erfolgsgeschichte, sie wird die Medizin verändern, sagt Professor Dr. Michael Manns (Direktor der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie der MHH und Area Manager der Research Area C Clinical Translation and Regenerative Products des Exzellenzclusters REBIRTH). Er hat mit seinem Team je eine der Studien zur Zulassung der neuen Medikamenten Simeprevir, dass im Mai zugelassen wurde, und Daclatasvir, dass noch dieses Jahr in Europa, Amerika sowie weiteren Ländern zugelassen werden soll, geleitet und war an der Zulassungsstudie von Sofosbuvir, das bereits im Januar zugelassen wurde, beteiligt. Die neuen Medikamente können 90 Prozent und mehr der Patienten von den Viren befreien. Sie hemmen die Vermehrung oder Reifung der Viren in den Leberzellen sehr wirkungsvoll. Die Therapie mit diesen Arzneimitteln ist deutlich verkürzt und besteht ausschließlich aus Tabletten. Die neuen Therapieoptionen werden sich auch auf Transplantationen auswirken: Heutzutage geschieht jede vierte bis fünfte Lebertransplantation der westlichen Welt wegen einer Hepatitis C-Virusinfektion bedingten Lebererkrankung. Mit Hilfe der neuen Therapien wird es in den nächsten zehn bis zwanzig Jahren möglich sein, Lebertransplantationen deutlich zu reduzieren, sagt Professor Manns. Hepatitis C ist eine vom Hepatitis C-Virus verursachte Infektion, die sehr häufig chronisch wird und dann zu Leberzirrhose und Leberkrebs führen kann. Allein in Deutschland sind bis zu einer halben Million Menschen mit Hepatitis C infiziert. Die bisher übliche Therapie der chronischen Hepatitis C besteht aus der Kombination von drei Medikamenten: Interferon, Ribavirin und entweder einem Protease- oder einem Polymerase-Hemmer. Die Behandlungen dauern bis zu einem Jahr und basieren auf regelmäßigen Spritzen. Der Erfolg hängt unter anderem von Begleiterkrankungen und vom Genotyp des Virus ab. Oft bringt diese Therapie starke Nebenwirkungen mit sich, die viele Patienten nicht vertragen. Das liegt auch daran, dass die Medikamente in das Immunsystem eingreifen und die roten Blutkörperchen beeinflussen können. New active ingredients are dramatically changing the therapy of chronic hepatitis C. It will be possible for almost all patients who receive these drugs to be cured of this viral infection even those with the most difficult form of hepatitis C to treat. And this healing process is now faster and entails far fewer side-effects. These therapies are developing at a breathtaking rate. Hepatitis C is now the first chronic viral infection that is curable. This is an incredibly rare success story; it will be a medical game-changer, says Professor Michael Manns (director of MHH Department of Gastroenterology, Hepatology and Endocrinology, and area manager of Research Area C, Clinical Translation and Regenerative Products, within the REBIRTH Cluster of Excellence). With his team, he headed up one of the pivotal approval trials for each of two new drugs Simeprevir (which was approved in May) and Daclatasvir (which is due for registration before the end of this year in Europe, America and other countries) and was involved in the pivotal study for Sofosbuvir, which received approval in January. The new pharmaceuticals can help more than 90% of patients be rid of these viruses; they are highly effective at inhibiting their proliferation or maturation in the liver s cells. Therapy with these drugs is considerably shortened and involves only pills. The new therapy options will also have an impact on transplantation: Nowadays, every fourth or fifth liver transplant in the western world is prompted by a liver condition in turn caused by a hepatitis C viral infection. The new therapies will help make it possible to substantially reduce liver transplants over the next 10 to 20 years, says Professor Manns. Hepatitis C is an infection caused by the hepatitis C virus, which very often becomes chronic and may then lead to cirrhosis and cancer of the liver. In Germany alone, up to half a million people are infected with hepatitis C. To date, therapy for chronic hepatitis C usually involves a combination of three medications: an interferon, a ribavirin and either a protease inhibitor or a polymerase inhibitor. Treatment is of up to one year s duration and involves regular injections. Success depends on factors such as concomitant diseases and the virus s genotype. This therapy often has strong side-effects that many patients do not tolerate; one reason is that these drugs may interfere with the immune system and affect the red blood cells. Impressum/Imprint Heft 3, September 2014 Herausgeber Exzellenzcluster REBIRTH Carl-Neuberg-Straße Hannover Tel.: 0511/ Fax: 0511/ Konzept, Entwurf, Redaktion Yvonne Stöber, Camilla Mosel, Tilman Fabian (V.i.S.d.P.) Gestaltung: D. Kleimenhagen, Designer AGD Zur besseren Lesbarkeit wird bei Berufs- und ähnlichen Bezeichnungen überwiegend die männliche Form verwendet. Wir bitten um Ihr Verständnis. Alle Beiträge und Abbildungen sowie das REBIRTH- Logo und die Gesamtgestaltung sind urheberrechtlich geschützt. Die Reproduktion ganz oder in Teilen durch Nachdruck, fototechnische Vervielfältigung auf Datenträger sowie die Aufnahme in Online-Dienste sämtlicher Inhalte bedarf der vorherigen schriftlichen Genehmigung des Herausgebers. REBIRTH-Logo by Cluster of Excellence REBIRTH Bildnachweis/Credits S. 3, 6, 9: MHH/Kaiser S. 4 (links): MHH/Lachmann und Happle S. 11: MHH/Meier S. 20: MHH/Sasse und Fabian Alle weiteren Bilder REBIRTH/ All other images REBIRTH Verteiler/Subscription Prof. Michael P. Manns Für Aufnahme in den REBIRTH-Verteiler bitten wir um eine an:/subscription via to:

10 10 rebirth News Mitteilungen und Meldungen News and updates zweiten Mal besucht, wobei die Wissenschaftler die erzielten Ergebnisse diskutierten und Pläne für die weitere Partnerschaft entwickelten. Bei diesem Besuch erhielt Prof. Zhegunov auch den Status eines Gastprofessors an der Leibniz Universität Hannover und hielt eine Special Lecture für die REBIRTH Studierenden über die Anwendung von HES für die langfristige Lagerung von Katzen-und Hundeerythrozyten für Transfusionszwecke. Im Moment wird eine letzte Reihe von Ergebnissen auf der Grundlage der Studien, die von beiden Partnerinstituten durchgeführt wurden, für die Vorlage einer Veröffentlichung aufbereitet. Von links/from left: Prof. Gennadiy Zhegunov, Prof. Birgit Glasmacher Forschungskooperation mit der Ukraine für eiskalte Erkenntnisse Research collaboration with the Ukraine for freezing findings Nicola Hofmann (RG Cell Protection Technology) Kryobiologische Ansätze spielen in der Entwicklung der regenerativen Medizin und des Tissue Engineering eine wichtige Rolle und bieten die Möglichkeit der längeren Lagerung von biologischen Materialien, die für die Forschung und klinische Anwendung erforderlich sind. Das Institut für Mehrphasenprozesse (IMP), das von Prof. Birgit Glasmacher geleitet wird, verfügt über langjährige Expertise in der Untersuchung und Anwendung von niedrigen Temperaturen in der Biomedizin. In den vergangenen Jahren war das Institut bereits zweimal Gastgeber der Jahrestagung der Society of Low Temperature Biology (SLTB) und bietet eine starke Basis für die fruchtbare Zusammenarbeit mit weltweit führenden Wissenschaftlern und Laboratorien in diesem Arbeitsfeld. Eine dieser Partnerschaften führte zur erfolgreichen Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Gennadiy Zhegunov, Leiter der Abteilung Biochemie der Kharkov State Zooveterinary Academy (KSZVA), Ukraine. Prof. Zhegunov verfügt über langjährige anerkannte Expertise in Bereich Kryobiologie, Kälte-Anpassung von Organismen und Winterschlaf. Neben der Ukraine, hat er seine Forschungen in Kanada, Deutschland, den Niederlanden und in Russland durchgeführt. Prof. Zhegunov ist Autor und Co-Autor von mehr als 300 wissenschaftlichen Publikationen sowie von mehreren Monographien über Genetik in russischer Sprache und hat kürzlich ein Buch Die duale Natur des Lebens in englischer Sprache bei Springer veröffentlicht. Während des letzten Jahrzehnts hat seine Gruppe den Schwerpunkt auf die Kryokonservierung von Blutkomponenten verschiedener Haustiere gelegt. Prof. Glasmacher hat das Labor von Prof. Zhegunov im Jahr 2012 besucht. Dabei beschlossen die Wissenschaftler, ihre Erfahrungen auszutauschen und gemeinsame Forschung innerhalb einer Zusammenarbeit zwischen den Instituten durchzuführen. Dies führte zu gemeinsamen Projekten für Studenten, die Vorbereitung der Conjoint Stipendien und Publikationen. Im Mai 2014 hat Prof. Zhegunov das IMP zum Cryobiological approaches play an important role in the development of regenerative medicine and tissue engineering, allowing prolonged storage of biological materials necessary for research and clinical use. The Institute of Multiphase Processes (IMP), the director of which is Professor Birgit Glasmacher, has many years of expertise in the study and application of low temperatures in biomedicine. In recent years, the Institute has twice hosted the annual conference of the Society of Low Temperature Biology and has a strong background of fruitful collaborations with internationally leading scientists and laboratories in the field. One such partnership resulted in successful cooperation with Professor Gennadiy Zhegunov, head of the Department of Biochemistry at the Kharkov State Zoo Veterinary Academy (KSZVA), Ukraine. Professor Zhegunov has for many years been an acclaimed specialist in cryobiology, cold adaptation of organisms and hibernation. As well as Ukraine, he has conducted his research in Canada, Germany, Netherlands and Russia. Professor Zhegunov is the author and co-author of more than 300 scientific publications as well as several Russian-language monographs on genetics, and has recently published an English-language book, The Dual Nature of Life, with Springer. In the last decade, his group has focused (among other topics) on the cryopreservation of blood components of various domestic animals. Professor Glasmacher visited Professor Zhegunov s lab in 2012, where the scientists decided to share their experience and carry out joint research under a cooperative arrangement between the Institutes. This resulted in shared projects for students, preparing of conjoint grants and publications. In May 2014, Professor Zhegunov visited the IMP for the second time, where the scientists discussed their findings and developed plans for further partnership. During this visit, Professor Zhegunov was awarded the status of visiting professor at the Leibniz University of Hannover, and gave a special lecture for REBIRTH students on Application of HES for long-term storage of feline and canine red blood cells for transfusion purposes. At present, a final series of findings is being prepared as the basis for a publication, drawing on the studies conducted by both partner institutes.

11 rebirth News Mitteilungen und Meldungen News and updates Animal Imaging Center in Betrieb genommen Animal Imaging Center launched Martin Meier (SU Small Animal MRI) Die MHH hat ein sogenanntes Animal Imaging Center am Zentralen Tierlabor (ZTL) in Betrieb genommen. Das Animal Imaging Center bietet im Rahmen von Kooperationen und gegen eine Kostenbeteiligung eine Reihe von präklinischen Untersuchungsmethoden an, die einzeln oder miteinander kombiniert genutzt werden können. Damit lassen sich komplexe biochemische und biophysikalische Vorgänge im lebenden Organismus nicht invasiv verfolgen. Das trägt einerseits zum Fortschritt in der medizinischen Grundlagenforschung bei, andererseits dient es auch dem Tierschutz. Die Tiere werden bei den Untersuchungen mit diesen bildgebenden Methoden zum Untersuchungszeitpunkt nicht beeinträchtigt. Ein wesentlicher Teil des Imaging Centers wird durch die REBIRTH Gruppe von Dr. Martin Meier gebildet. Es existieren eine Reihe von fruchtbaren Kooperationen mit Gruppen aus REBIRTH, der MHH und externen Partnern. Darüber hinaus existieren Verknüpfungen zu BREATH, Hearing4all und dem durch die Helmholtzgemeinschaft geförderten, am ZTL angesiedelten virtuellen Zentrum MetBioMat. Dr. Meier berät Experimentatoren unterschiedlichster Gruppen auch bei der Planung und Durchführung ihrer Das MRT-Labor mit Visualisierungsworkstation und Physio-Monitoring The MRI-Lab with physio monitoring and visualization Experimente und unterstützt sie dabei, die bildgebenden Verfahren möglichst sinnvoll in die Versuche einzubinden, um so optimale Ergebnisse zu erzielen. Den Wissenschaftlern der MHH und anderer Einrichtungen stehen mehrere Untersuchungsmethoden zur Verfügung. Eine davon ist die Magnetresonanztomographie (MRT), die sehr hochauflösende Aufnahmen liefert. Am lebenden Tier können auch schnelle Prozesse wie etwa die Pumpfunktion des Herzens, Abläufe im Gehirn oder Veränderungen einzelner Organe untersucht werden. Eine weitere Methode ist die Bildgebung per Ultraschall. Durch besonders angepasste Wellenlängen sind auch hier extrem detaillierte Beobachtungen möglich. Derartige Ultraschalluntersuchungen spielen beispielsweise in der kardiologischen Forschung eine große Rolle. Eine dritte Möglichkeit der Bildgebung ist die Fluoreszenz Molekular Tomographie (FMT). Damit kann die Lokalisation von Fluoreszmarkern dreidimensional dargestellt werden. Die vierte Untersuchungsmethode ist die Mikro-Computertomographie (Mikro-CT). Sie eignet sich besonders gut, um feste Materialien in hoher Auflösung dreidimensional darzustel- len. Mit dieser Methode können beispielweise Knochendichtemessungen vorgenommen oder Skelettveränderungen bewertet werden. Das Animal Imaging Center kooperiert eng mit der Klinik für Nuklearmedizin, die die Positronen emissionsomographie (PET) und die Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie (SPECT) ebenfalls im Tiermodell anwendet. Durch die Anwendung von sogenannten Bildregistrierungsverfahren können die Bildgebungsmethoden miteinander kombiniert genutzt werden. Dedizierte Auswerte-Arbeitsplätze für die verschiedenen Modalitäten stehen im Bereich des Imaging Centers auf Anfrage ebenfalls zur Verfügung. Außer Ultraschalluntersuchungen(VisualSonics VEVO2100) und Magnetresonanztomographie (Bruker Pharmascan 70/16) sind auch Fluoreszenz Molekulare Tomographie (Perkin Elmer FMT4000) und µct Computertomographie Untersuchungen im Bildgebungszentrum des ZTL möglich. Besides ultrasound-imaging (VisualSonics VEVO2100) and MRI (Bruker Pharmascan 70/16), fluorescence molecular tomography (Perkin Elmer FMT4000)and dedicated µct(siemens INVEON) for animals are available at the imaging center.

12 12 rebirth News l from page 11 Hannover Medical School (MHH) has launched an Animal Imaging Center at the Central Animal Laboratory (ZTL). Under cooperative arrangements and for a share of the costs, this facility provides a number of methods for preclinical studies which can be used individually or in combination. These enable complex biochemical and biophysical processes to be monitored in a non-invasive manner within living orga nisms. This contributes towards progress in basic medical research and also promotes animal welfare: fewer animals are needed for studies using imaging techniques, and they are not harmed in the process. The REBIRTH group led by Dr Martin Meier comprises a substantial part of the Imaging Center. A number of productive cooperative arrangements exist with groups from REBIRTH, Hannover Medical School (MHH) and external partners. There are also links to BREATH, Hearing4all and the MetBioMat virtual centre which is funded by the Helmholtz Association and located at ZTL. The Imaging Center advises experimenters from a wide range of groups on aspects such as planning and conducting their experiments, and assists them in integrating imaging techniques as usefully as possible into their trials and thus achieving the best possible outcomes. Several imaging techniques are available to scientists at MHH and other institutions. Among these is magnetic-resonance tomography (MRT), which delivers very high-resolution images. Rapid processes such as the pumping function of the heart, mechanisms in the brain or changes within individual organs can also be investigated in vivo. Another method is ultrasound imaging. Use of specially tailored wavelengths also makes extremely detailed observations possible. Ultrasonic scans of this kind are of great importance in fields such as cardiological research. A third imaging option is fluorescence molecular tomography (FMT), which enables the location of fluorescence markers to be visualized in three dimensions. The fourth imaging technique is micro-computed tomography (micro-ct). This is especially suitable for viewing solid materials three-dimensionally at high resolution. Micro-CT enables bone density measurements to be carried out or skeletal alterations to be assessed. The Animal Imaging Center works closely with the Department of Nuclear Medicine, which uses positron emission tomography (PET) and singlephoton emission computed tomography (SPECT) in animal models. The application of image registration procedures enables imaging methods to be combined. Dedicated evaluation workstations for the different modalities are also available upon request at the Imaging Center. Kontakt/Contact: Dr. Martin Meier, Mitteilungen und Meldungen News and updates Von links/from left: Anastasia Koroleva, Johannes Kühle, Anne-Kathrin Dreyer, Sarah Anna Konze, Ulf Diekmann, Christoph Lipps, Robert Ramm, Debanjana Chatterjee PhD-Programm: Erfolg auf ganzer Linie Ph.D. programme: success right across the board Steffi Gomm (Coordination Ph.D. programme Regenerative Sciences), Camilla Mosel (REBIRTH Business Management) Der 4. Juli war ein heißer Tag. Die ganze Welt war im Fußballfieber, denn Deutschland sollte am Abend im Viertelfinale der Weltmeisterschaft gegen Frankreich antreten, doch in Hannover standen acht Doktoranden des PhD-Programms Regenerative Sciences vor für sie weit wichtigeren Aufgaben. Sie mussten in der 8. Abschlussprüfung des PhD Programms ihre Dissertationen verteidigen. Über Jahre hinweg hatten sie unter anderem das (Glyco-)Proteom von pluripotenten Stammzellen erforscht, die Herstellung von Leberzelllinien untersucht oder verschiedene Hydrogele für das Tissue Engineering getestet. Wie auch die deutsche Mannschaft waren alle Absolventen an diesem Tag erfolgreich. So ließen sie es sich nicht nehmen, am frühen Abend gemeinsam mit Betreuern, Prüfern und Angehörigen die bestandene Prüfung zu feiern. Ein Highlight: Während der Urkundenübergabe stellte Johannes Kühle, einer der Absolventen, sein selbst komponiertes Lied Feuer vor. Insgesamt schlossen nun 51 Absolventen das Programm erfolgreich ab. Im Schnitt dauerte die Promotion 3,8 Jahre, mehr als zwei Drittel der Studenten beendeten ihre Dissertation innerhalb von 3,5 Jahren. Wir wünschen den neuen PostDocs alles Gute für ihre weitere Laufbahn! Die 9. Abschlussprüfung wird am 16. Januar 2015 stattfinden. Seit dem 1. September 2014 ist Dr. Daniela Pelz aus der Elternzeit zurück. The fourth of July was a scorcher. Germany and France were due to meet in the World Cup quarter-finals that evening, and the whole world was gripped by football fever. In Hannover, however, eight doctoral candidates on the Ph.D. programme in Regenerative Sciences faced what, for them, was a far more important challenge: it was time for the eighth cohort of students to defend their theses. For several years they had, inter alia, been researching the (glyco)proteome of pluripotent stem cells, the production of liver cell lines or various hydrogels for tissue engineering. And as it was for the German team, it proved a successful day for all of them. So, in the early evening, they took the opportunity to celebrate passing their exams with their supervisors, examiners and relatives. A real highlight: while the certificates were being awarded, one of the

13 rebirth News graduates, Johannes Kühle, presented a song he had composed himself, titled Feuer (Fire). A total of 51 students have now graduated from the programme. On average, it has taken them 3.8 years to obtain their doctorates, with more than two-thirds of the candidates completing their thesis within 3.5 years. Theses titles Q Q Characterisation of the Functional Crosstalk between Human Umbilical Cord (UC)-derived Mesenchymal Stem Cells and Natural Killer (NK) Cells Department of Clinical Immunology and Rheumatology, MHH Debanjana Chatterjee, Class of 2010 Q Q Differentiation of Mouse and Human Embryonic Stem Cells towards Insulin-producing Cells Institute of Clinical Biochemistry, MHH Ulf Diekmann, Class of 2009 Q Q Functional Correction of X-CGD Patient- Derived Induced Pluripotent Stem Cells by Targeted Genome Editing Institute of Experimental Hematology, MHH Anne-Kathrin Dreyer, Class of 2009 Q Q Effects of Culture Conditions and Differentiation Processes on the (Glyco-) Proteome of Human Pluripotent Stem Cells Institute for Cellular Chemistry, MHH Sarah Anna Konze, Class of 2010 We wish the new postdocs all the very best for their future careers! The ninth cohort of students will have their final examinations on 16 January On 1 September 2014 Dr. Daniela Pelz returned from maternity leave. Q Q Functional 3-D Microstructured Scaffolds and Hydrogels for Tissue Engineering Nanotechnology Department, Laser Zentrum Hannover e.v. Anastasia Koroleva, Class of 2010 Q Q Generation of Traceable and Exchangeable Induced Pluripotent Stem Cells Institute of Experimental Hematology, MHH Johannes Kühle, Class of 2009 Q Q Establishment and Characterization of Hepatocyte Cell Lines with Preserved Hepatic Phenotype Department Gene Regulation and Differentiation, Model Systems for Infection and Immunity (MSYS), Helmholtz Centre for Infection Research, Braunschweig, Christoph Lipps, Class of 2010 Q Q Residual Xenoantigens on Decellularized Porcine Heart Valve Matrices a Quantitative Analysis with Preformed Human Xenoantibodies Leibniz Research Labs for Biotechnology and Artificial Organs (LEBAO), MHH Robert Ramm, Class of 2010 Ethikuniversität für Schüler Ethics University for pupils An vier Terminen im Wintersemester 2013/14 besuchten Schüler die MHH- Ethikuniversität, die Professor Dr. Dr. Daniel Strech (REBIRTH RG Ethical and legal dimensions ), zusammen mit Marie-Luise Dierks von der MHH-Patientenuniversität bereits zum zweiten Mal organisierte. Ziel der Ethik-Universität ist es, den Jugendlichen den Umgang mit unterschiedlichen Positionen, Wertvorstellungen und Argumenten zu vermitteln und sie in ihrer Meinungsbildung zu verschiedenen Themen im Kontext der Regenerativen Medizin und der Diskussion darüber zu unterstützen. Am ersten Tag standen Stammzellforschung und Gentherapie auf dem Lehrplan. Experten vermittelten den Schülern die Grundlagen, stellten aktuelle Forschungsprojekte vor und erklärten ihnen die ethischen, rechtlichen und sozialen Dimensionen der Forschung. Anschließend konnten die Schüler ihr Wissen an unterschiedlichen Lernstationen vertiefen. An den folgenden Tagen setzen sich die Schüler in Rollen- und Planspielen zum Beispiel mit dem therapeutischen Klonen oder der gerechten Verteilung von Fördergeldern auseinander. Eine Neuauflage der durch das BMBF geförderten Ethikuniversität zum Thema Regenerative Medizin dieses Mal für Erwachsene ist bereits in Planung. On four dates during the 2013/14 winter semester, pupils attended Hannover Medical School s (MHH) Ethics University, organized for the second time by Professor Daniel Strech (REBIRTH RG Ethical and Legal Dimensions) in conjunction with Marie-Luise Dierks of MHH s Patients University. The aim of the Ethics University funded by the German Federal Ministry of Education and Research (BMBF) is to help young people relate to different positions, values and arguments and to provide support as they form their own opinions concerning stem cell research and the debate on this issue. On the curriculum for the first day were stem cell research and gene therapy. Specialists provided the learners with a basic grounding in these subjects, presented current research projects, and explained the ethical, legal and social dimensions of research. The pupils then had the chance to deepen their understanding at different learning stations. On the following days, they made use of role-playing and simulations to explore issues such as therapeutic cloning or the fair allocation of research funding. Plans are already underway to hold a new Ethics University series of sessions covering Regenerative Medicine, but this time for adults.

14 14 rebirth News Mitteilungen und Meldungen News and updates Neue Wege der Zell und Gentherapie: REBIRTH Wissenschaftler gemeinsam mit Prof. Rudolf Jaenisch auf dem ASGCT New avenues in cellular and gene therapy: REBIRTH scientists join Professor Rudolf Jaenisch at the ASGCT Mania Ackermann, Nico Lachmann (RG IPSC based Haematopoietic Regeneration) Die 17. Jahrestagung der American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT) fand in diesem Jahr vom 21. bis 24. Mai in Washington DC statt. Mit 15% mehr eingereichten Abstracts im Vergleich zum Vorjahr nahmen Wissenschaftler aus der ganzen Welt und aus verschiedensten Fachbereichen an der Tagung teil, um neueste Entwicklungen in der Grundlagenforschung aber auch innovative translationale Ansätze im Bereich der Gen- und Zelltherapie zu präsentieren und zu diskutieren. Ein besonderes Augenmerk der wissenschaftlichen Symposien lag auf klinischen Studien zur Gentherapie monogenetischer Erkrankungen mit neuen sicherheitsoptimierten viralen Vektoren, sowie der Krebstherapie mit onkolytischen Viren oder genetisch veränderten T-Zellen. Ein weiterer Themenschwerpunkt stellte die gezielte genetische Manipulation von adulten und pluripotenten Stammzellen mithilfe Designer-Nukleasen dar. Die Vielzahl von innovativen Vorträgen und Poster-Präsentationen rund um den Bereich Zellund Gentherapie wurde durch mehr als 750 eingereichte Abstracts sichergestellt. Ein Highlight des Kongresses war die Plenary- Session mit Prof. Rudolf Jaenisch während des sogenannten Presidential Symposium. Prof. Jaenisch gab in seinem Vortrag einen Ausblick über das Potential induzierter pluripotenter Stammzellen für die Entwicklung von Krankheitsmodellen sowie für gentherapeutische Ansätze. In diesem Zusammenhang hat Prof. Jaenisch auch das Potential der gezielten genetischen Modifikation mittels spezieller Nukleasen (TALEN und CRISPR-Cas9) dargestellt, eine Technologie, die es Forschern mittlerweile weltweit erlaubt, komplexe Tiermodelle in nur wenigen Monaten zu erzeugen. Neben diesem Vortrag wurden auf dem Presidential Symposium die Top 4 Abstracts des Kongresses präsentiert. Unter den Erstautoren der ausgewählten Abstracts, die ihre Forschungsergebnisse vorstellen durften, war auch Dr. Nico Lachmann (REBIRTH RG Reprogramming and Gene Therapy ), der die Möglichkeit nutzte, seine Daten zur Gentherapie der Pulmonalen Alveolar Proteinose (PAP) mit Prof. Jaenisch zu diskutieren und in der Plenary Session vorzustellen. Dr. Lachmann stellte einen innovativen Therapieansatz vor, der auf der Transplantation von Stammzell-abgeleiteten Gewebsmakrophagen direkt in die Lungen beruht. Wie er im Mausmodell zeigen konnte, sind diese Zellen in der Lage, den Phänotyp der Krankheit zu korrigieren. Die Daten wurden in enger Kooperation gemeinsam mit Prof. Dr. Gesine Hansen und Dr. Dr. Christine Happle (Department of Pediatric Pneumology, Allergy and Neonatology) erhoben und zeigen welch großes regeneratives Potential in Gewebsmakrophagen vorhanden ist (siehe Artikel S. 3). Neben den wissenschaftlichen Vorträgen wurde eine Vielzahl von Postern in insgesamt drei Postersession präsentiert. In diesem Zusammenhang stellten drei PhD-Studenten der Hannover Biomedical Research School (HBRS) (Mania Ackermann, Adele Mucci und Sebastian Brennig; alle RG Reprogramming and Gene Therapy im Institute of Experimental Hematology) sowie Prof. Dr. Renata Stripecke (RG Regenerative Immune Therapies Applied im Department of Hematology, Hemostasis, Oncology and Stem Cell Transplantation) ihre Daten zu neuen Vektorsystemen und seltenen Erkrankungen vor. Besonders erfreulich sind in diesem Zusammenhang gleich zwei Oustanding Poster Presentation Awards, die Mania Ackermann für ihr Poster (A Minimal A2 Ubiquitos Chromatin Opening Element (UCOE) Effectively Prevents Transgene Silencing and Maintains Tissue Specificity of a Myeloid Specific Promotor during Hematopoietic

15 rebirth News Von links/from left: Prof. Takuji Suzuki (Cincinnati Children s Hospital Medical Center), Dr. Nico Lachmann, Mania Ackermann, Sebastian Brennig, Adele Mucci Von links/from left: Dr. Nico Lachmann and Prof. Rudolf Jaenisch Differentition of human ipsc) sowie Prof. Dr. Renata Stripecke (Modeling and Immune Monitoring of Human Adaptive T- and B Antigen Specific Responses in Humanized Mice Upon Immunizations with Lentiviral-Induced Dendritic Cells: Application for Functional Evaluation of Genetically Modified Human Hematopoietic Stem Cells) verliehen worden sind. Die nächste Jahrestagung der American Society of Gene and Cell Therapy findet im Mai 2015 in New Orleans statt. The 17th Annual Meeting of the American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT) was held this year in Washington DC from 21 to 24 May. With 15% more abstracts submitted than last year, 1,500 scientists from all over the world and from a wide range of disciplines attended the event, presenting and discussing the latest developments in basic research as well as innovative translational approaches in gene and cellular therapy. Two particular focuses of the Scientific Symposia were on clinical studies into gene therapy of monogenic disease with new safety-enhanced viral vectors, and on cancer therapy with oncolytic viruses or genetically modified T cells. Another thematic priority was the targeted genetic manipulation of adult and pluripotent stem cells using designer nucleases. With more than 750 abstracts submitted, there were a great many oral and poster presentations related to innovation in the field of cellular and gene therapy. One particular highlight of this convention was the plenary session with Professor Rudolf Jaenisch during the Presidential Symposium. In his lecture, Professor Jaenisch provided an outlook on the potential of induced pluripotent stem cells for the development of disease models and for approaches to gene therapy. In this connection, Professor Jaenisch also outlined the potential of targeted genetic modification using specific nucleases (TALEN and CRISPR-Cas9), a technology that now allows researchers all over the world to generate complex animal models in a matter of months. As well as Professor Jaenisch s talk, the event s top-four abstracts were presented at the Presidential Symposium. Among the lead authors of the selected abstracts who had the chance to present their research findings alongside Professor Jaenisch was an honour for REBIRTH! Dr Nico Lachmann. He works within the REBIRTH unit on Reprogramming and Gene Therapy (headed by Professor Thomas Moritz; Institute of Experimental Haematology, director: Professor Axel Schambach), and had the opportunity to discuss his data on gene therapy of pulmonary alveolar proteinosis (PAP) with Professor Jaenisch and to present them at the plenary session. Dr Lachmann presented an innovative therapeutic approach based on the direct transplantation into the lungs of stem cellderived tissue macrophages. As he demonstrated using a murine model, the cells are then able to correct the disease phenotype. These findings were obtained in close cooperation with Professor Gesine Hansen and Dr Christine Happle (Department of Paediatric Pneumology, Allergy and Neonatology), and show the enormous regenerative potential that exists in tissue macrophages (see article p. 4). As well as the oral presentations, a great many posters were also presented in three poster sessions during the four-day conference. Three Ph.D. students at Hannover Biomedical Research School (HBRS; Mania Ackermann, Adele Mucci and Sebastian Brennig; all from the unit on Reprogramming and Gene Therapy at the Institute of Experimental Haematology, as well as Professor Renata Stripecke (unit on Regenerative Immune Therapies Applied, within the Department of Haematology, Haemostasis, Oncology and Stem Cell Transplantation) presented their data on novel vector systems and rare diseases. Especially pleasing for REBIRTH were not one but two Outstanding Poster Presentation Awards, bestowed on Mania Ackermann for her poster (A Minimal A2 Ubiquitous Chromatin Opening Element (UCOE) Effectively Prevents Transgene Silencing and Maintains Tissue Specificity of a Myeloid-Specific Promoter during Hematopoietic Differentiation of human ipsc) and on Professor Renata Stripecke (Modeling and Immune Monitoring of Human Adaptive T and B Antigen-Specific Responses in Humanized Mice Upon Immunizations with Lentiviral-Induced Dendritic Cells: Application for Functional Evaluation of Genetically Modified Human Hematopoietic Stem Cells). The Society s next Annual Meeting is scheduled for May 2015 in New Orleans.

16 16 rebirth News Mitteilungen und Meldungen News and updates Europaweite Studien koordinieren Coordinating Europe-wide trials Heiko von der Leyen (Clinical Trial Management), Camilla Mosel (REBIRTH Business Management) Studien über Ländergrenzen hinweg zu organisieren, benötigt einige Erfahrung. Das Hannover Clinical Trial Center (HCTC) begleitet inzwischen erfolgreich fünf internationale Studien. Der große Vorteil europaweiter Studien ist, dass schneller Patienten, insbesondere mit seltenen Erkrankungen, in die Studien integriert werden können, sagt Professor Dr. Heiko von der Leyen (Geschäftsführer des HCTC und Leiter der REBIRTH-Arbeitsgruppe Clinical Trial Management ). Belgien, Dänemark, Deutschland, Österreich und Frankreich: Das HCTC hat in den letzten Jahren gemeinsam mit verschiedenen Einrichtungen die Expertise für die Durchführung und finanzielle Abwicklung von europaweiten Studien erworben. So begleitet es derzeit 36 Studien und tritt dabei bei 20 Studien als Sponsor auf, da runter zum Beispiel auch die Studie von Professor Dr. Johann Bauersachs und Dr. Udo Bavendiek zum Einsatz von Digitoxin bei Herzschwäche. An der durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderten Studie sind deutschlandweit 40 Zentren beteiligt, in denen Patienten behandelt werden sollen. Save the date Industrie in Klinik Plattform Industry in Clinical Practice platform Das HCTC lädt gemeinsam mit Hannover Impuls alle REBIRTH-Beteiligten zu einer Informationsveranstaltung über das Konzept des vom BMBF ausgeschrieben Projektes Industrie in Klinik Plattform am , Hörsaal H, um 12:00 Uhr (Dauer etwa 1,5 Stunden) ein. Darüber hinaus wird Prof. Schindler über die Aktivitäten beim CRC berichten. Für einen kleinen Snack ist gesorgt. The HCTC is, in conjunction with hannoverimpuls GmbH, inviting everyone involved in REBIRTH to an informational event on the idea behind the Industrie in Klinik Plattform project put out to tender by the BMBF. Professor Schindler will also report on activities at the Clinical Research Center (CRC). Date: 18 Nov. 2014, Lecture Hall H, start noon (duration: about 1.5 hrs). Small snacks are available. Auslöser für die europaweiten Aktivitäten des HCTCs war die weltweit größte Hepatitis D-Studie, initiiert durch Professor Dr. Michael Manns (Direktor der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, MHH) und Professor Dr. Hans Heiner Wedemeyer (Koordinator wissenschaftlicher Projekte im HepNet Study House der Deutschen Leberstiftung). Von Beginn an beteiligten wir uns dadurch an der Entwicklung des freiwilligen Harmonisierungsverfahrens (VHP; Voluntary Harmonisation Procedure), das 2009 auf Initiative der europäischen nationalen Behörden angestoßen wurde, berichtet Professor von der Leyen. Ziel war es, gemeinsam eine Lösung zu finden, die Durchführung grenzüberschreitender klinischer Studien zu vereinfachen. So entstand ein EU-Portal, auf dem man den Genehmigungsantrag für eine klinische Studie einreichen kann. Der Prüfplan wird dann durch die Behörden der EU-Mitgliedstaaten, in denen die klinische Prüfung stattfinden soll, gemeinsam geklärt. Danach erfolgt die nationale Genehmigung der klinischen Prüfung durch die Behörde jedes einzelnen Mitgliedstaats. Der erste Antrag, der europaweit über das EU-Portal eingereicht wurde, war die Hepatitis D-Studie, erklärt Professor von der Leyen. Im Rahmen dieser Studie führte das HCTC auch das benutzerfreundliche, mehrsprachige Datenmanagementsystem MARVIN ein, um die Interaktion der Zentren zu erleichtern. Damit haben wir eine große Hürde bei der Durchführung internationaler Studien genommen. Derzeit kann ich Interessierten, die eine Studie planen, nur empfehlen, sich die Mühe zu machen, gemeinsam mit uns einen Antrag im Rahmen des Förderprogramms Horizont 2020 der Europäischen Union zu stellen, da die Studien finanziell sehr gut ausgestattet sind, sagt Professor von der Leyen. Organizing cross-border studies requires a certain amount of experience. The Hannover Clinical Trial Center (HCTC) is now successfully assisting with five international studies. The great advantage of Europe-wide trials is that patients, especially those with rare conditions, can be incorporated into these studies more rapidly, says Professor Heiko von der Leyen, director of the HCTC and head of the REBIRTH unit on Clinical Trial Management. Austria, Belgium, Denmark, Germany and France: in recent years, the HCTC has in conjunction with various institutions acquired expertise in the conducting and financial management of Europe-wide studies. It is currently providing support with 36 trials and acting as sponsor to 20, including that by Professor Johann Bauersachs and Dr Udo Bavendiek on the use of digitoxin for cardiac insufficiency. Forty centres throughout Germany at which 2,000 patients are to be treated under the study are involved in this trial, which is funded by the German Federal Ministry of Education and Research (BMBF). The HCTC s pan-european activities were prompted by the world s largest hepatitis D study initiated by Professor Michael Manns (director of the Department of Gastroenterology, Hepatology and Endocrinology, MHH), and Professor Hans Heiner Wedemeyer (coordinator of scientific projects within the German Liver Foundation s (DLS) HepNet Study House). Right from the start, this enabled us to take part in the development of the Voluntary Harmonization Procedure (VHP), which was launched in 2009 at the initiative of national authorities within Europe, reports Professor von der Leyen. The aim was to join forces in finding a solution aimed at simplifying the implementation of transnational clinical trials. An EU portal thus came into being, via which the application for approval of a clinical study can be submitted. Aspects of the study protocol will then be jointly clarified by the authorities in the EU member states in which a given clinical trial is to take place. Country-level approval of this study will then take place through the relevant authority in each separate member state. The hepatitis D study was the first proposal in Europe to have been submitted via the EU portal, says Professor von der Leyen. In connection with this trial, the HCTC also introduced MARVIN, a user-friendly, multilingual data management system to facilitate interaction between the centres. This means we have overcome a major hurdle in the conducting of international studies. I very much recommend that anyone interested who is planning a trial gets in touch and lets us help them put together an application under the European Union s Horizon 2020 framework programme, as these studies receive very generous funding, says Professor von der Leyen. Der nächste Newsletter erscheint Ende Dezember The next newsletter will be issued at the end of December 2014.

17 rebirth News Mitteilungen und Meldungen News and updates Auf dem Weg zur Trockenlagerung von Zellen: Überleben ohne Wasser Towards dry preservation of mammalian cells: drying without dying Wim Wolkers (RG Biostabilization of Tissues and Macromolecular Assemblies) Die Deutsche Forschungsgemeinschaft hat ein Kooperationsprojekt Membranstabilität von Spermien bei Kühlung und Trocknung zwischen der Arbeitsgruppe von Prof. Wim Wolkers und der Arbeitsgruppe von Prof. Harald Sieme von der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover bewilligt. Das Projekt wird für einen Zeitraum von drei Jahren mit insgesamt Euro gefördert, wobei jede Gruppe davon die Hälfte erhält. Wenn es gelingt, Zellen in getrocknetem Zustand bei Raumtemperatur dauerhaft einzulagern, ohne dass sie bis zu ihrem therapeutischen Einsatz Schaden nehmen, hätte das große praktische Vorteile. Gängig ist bislang das Kryokonservierungsverfahren; das bedeutet, Zellen werden unter Einsatz von flüssigem Stickstoff eingelagert. Die Vorteile von trocken gelagerten Biomaterialien bei Raumtemperatur liegen auf der Hand: Der Energieeinsatz zum Erzeugen von Flüssigstickstoff und zum Betreiben großer Kühlgeräte entfällt. Für die Trockenlagerung von Zellen braucht man spezielle Schutzmittel, die gute Wasserstoffbrücken mit Biomolekülen formen können und einen stabilen glasartigen Zustand bei Raumtemperatur formen. Disaccharide wie zum Beispiel Trehalose sind hierfür gut geeignete Schutzmittel. Die Herausforderung hierbei ist, die Zellen mit nicht membrandurchlässiger Trehalose zu beladen. Wir haben gezeigt, dass man Zellen mit Trehalose mit Hilfe eines Phasenübergangs in die Membran beladen kann, die durch die Einfrierbedingungen induziert werden können. Dieser Phasenübergang verursacht eine kurze Erhöhung in der Membranpermeabilität. Um die Einfrierbedingungen zu kontrollieren, insbesondere die Abkühlrate und die Nukleationstemperatur, kann man Zellen mit Trehalose beladen ohne Verluste in der Zellviabilität zu haben. Diese Methode kann verwendet werden, um Zellen bei Kühlung oder Trocknung zu stabilisieren. Miao Zhang, Studentin im Ph.D. Programm Regenerative Sciences, hat herausgefunden, dass mit Trehalose kryokonservierte 3T3 Zellen eine fast genauso gute Überlebensrate aufweisen wie die bisher übliche Dimethylsulfoxid (DMSO) Methode. Die erste direkte Anwendung ihrer Studien ist, dass man jetzt Zellen mit Trehalose anstatt mit dem toxischen DMSO kryokonservieren kann. Nach weiteren Optimierungen der Einfrierbedingungen, die aus der Aufnahme von Trehalose und guten Überlebensraten beim Einfrieren resultieren, wird im nächsten Schritt die Gefriertrocknung von Zellen untersucht. Diese Studien werden von dem US-amerikanischen Unternehmen Cook General BioTechnology (Dr. Erik Woods) unterstützt. Darüber hinaus, in Kooperation mit Dr. Constanca Figueiredo (REBIRTH RG Tolerogenic Cell Therapy), haben wir begonnen, Lagerungsmethoden für humane Blutplättchen zu entwickeln. The German Research Foundation (DFG) has funded a collaborative project entitled Membrane stability in sperm during cooling and drying between the group led by Professor Wim Wolkers and the team headed by Professor Harald Sieme of the University of Veterinary Medicine Hannover (TiHo). A total of approximately 380,000 euros was awarded for a period of three years, with each group receiving half. Preservation of cells in the dry state has posed an intriguing challenge in past decades. If storage of mammalian cells in the dry state were possible, this would alleviate many storage and transport problems for cells that have clinical utility. At present, preservation of cells in research and in medical applications is generally achieved using cryopreservation. If storage in the dry state were possible, long-term storage would become available without the need to use energetically expensive freezers. Dry preservation requires a special type of protectant, which interacts with biomolecules Miao Zhang untersucht die Membrandurchlässigkeit von 3T3 Zellen mit Hilfe der Fourier Transform Infrarot Spektroskopie. Miao Zhang studies the membrane permeability of 3T3 cells using Fourier transform infrared spectroscopy. through hydrogen bonding and forms a stable glassy state at room temperature. Disaccharides such as trehalose are good protectants. One of the main challenges in using trehalose for dry preservation of mammalian cells is to introduce trehalose (which is membrane-impermeable) into the cells. In recent studies, we have demonstrated that trehalose can be introduced into mammalian cells by taking advantage of freezinginduced membrane phase transitions that cause a temporary increase in membrane permeability. By controlling the freezing conditions, particularly the cooling velocity and the ice nucleation temperature, we have shown that 3T3 cells take up membrane-impermeable molecules while remaining viable. This can be used to load cells with trehalose and to stabilize cells during freezing or drying. Miao Zhang, who has just started as a student on the Ph.D. programme in Regenerative Sciences, discovered that 3T3 cells cryopreserved with trehalose show almost the same cryosurvival rates as those cryopreserved with dimethyl sulfoxide (DMSO) method that is used as standard. The first direct application of her findings is that cells can be cryopreserved with trehalose instead of the toxic DMSO. After further optimizing the freezing conditions, resulting in both trehalose uptake as well as good cryosurvival, the next step is to investigate cell survival after freeze-drying. These studies are supported by the USA-based company Cook General BioTechnology (Dr Erik Woods). Furthermore, in collaboration with Dr Constanca Figueiredo (REBIRTH RG Tolerogenic Cell Therapy), we have recently initiated studies aiming to preserve human platelets.

18 18 rebirth News Mitteilungen und Meldungen News and updates Von links/from left: Mariana Pereira Pinho, Prof. Renata Stripecke, Candida Deves Roth Auf geht s Brasilien/Deutschland! Go, Brazil/Germany, go! Renata Stripecke (RG Regenerative Immune Therapies Applied), Camilla Mosel (REBIRTH Business Management) Für Mariana Pereira Pinho und Candida Deves Roth steht Deutschland nicht nur beim Fußball, sondern auch in der Forschung an erster Stelle. Die beiden brasilianischen Forscherinnen verstärken 2014 das Labor von Professorin Dr. Renata Stripecke, REBIRTH Unit Regenerative Immune Therapies Applied. Mariana P. Pinho ist derzeit Masterstudentin der Immunologie an der Universität in Sao Paulo (USP). Sie traf Professorin Renata Stripecke 2012 bei einem Seminar an der USP. Pinhos Betreuer und Professorin Stripecke diskutierten dort die Möglichkeit einer Zusammenarbeit, um eine an der USP entwickelten Technologie zur Immunisierung von Krebspatienten mit einem in vitro T-Zellanalyse-Assay, der in Professorin Stripeckes Labor entwickelt wurde, zu validieren. Von April bis Juni besuchte Mariana Pinho Hannover, um das T-Zell Stimulationsprotokoll zu erlernen, das in Stripeckes Labor bereits als präklinischer Assay für einen Zellimpfstoff standardisiert und etabliert ist, der jetzt anhand von Good Manufacturing Protokollen (GMP) hergestellt wird. In Deutschland sind die Bestimmungen für die klinische Entwicklung von Zellprodukten sehr strikt reguliert. In Brasilien hingegen nahm das Bewusstsein für den Bedarf von GMP-Bestimmung für klinische Studien erst kürzlich zu, sagt Professorin Stripecke. Ich bin sehr beeindruckt von den,standard Operating - Protokollen, die in deutschen Laboren bereits etabliert sind. Unsere Arbeitsgruppe wird sehr von der neuen Kooperation profitieren, da wir gerade erst beginnen, diese Art der Protokolle die für die Überführung der Forschungsergebnisse in die Klinik äußerst relevant sind einzuführen, ergänzt Mariana Pinho. Mariana Pinho erhielt für ihren Aufenthalt ein Stipendium der Fördereinrichtung von Sao Paulo (FAPESP). Mir hat Hannover sehr gut gefallen, zwar ist es hier kälter als in Sao Paulo, aber die Stadt ist sicherer. Und es war sehr schön, einen richtigen Frühling zu erleben, sagt die 23-jährige Studentin. In Brasilien werden derzeit viele Anstrengungen unternommen, um binationale Kooperationen mit anderen Ländern auszubauen. Ein Vertrag zwischen der MHH und einer brasilianischen Universität könnte die Kooperationsmöglichkeiten zwischen diesen Ländern weiter verbessern und den Austausch der Forschungspartner erleichtern. Denn sogar wenn man seine eigenen finanziellen Mittel mitbringt ohne die ein Austausch mit der MHH gar nicht möglich wäre, ist die Bürokratie sehr umfangreich. Die zweite brasilianische Forscherin ist Candida Deves Roth. Sie hat Pharmazie studiert und einen PhD in Health Science, Teilgebiet Biochemie und Molekulare Pharmakologie an der Katholischen Universität in Porto Alegre, Rio Grande do Sol (PU- CRS) erworben. Im Juni hat sie ihr Postdoc-Training in Stripeckes Labor angefangen. Professorin Stripecke traf zunächst Dr. Roths Ehemann bei einer Veranstaltung der brasilianischen Botschaft bei der sie einen Vortrag über Karriereentwicklung in Deutschland hielt und ihr Forschungsprojekt sowie den Exzellenzcluster REBIRTH vorstellte. Roths Ehemann absolviert derzeit seine Doktorarbeit an der Leibniz Universität Hannover. Er kontaktierte Professorin Stripecke, um weitere Informationen zu erhalten. Ihr Forschungsprojekt interessierte mich sehr, obwohl es keinen Bezug zu meinem vorherigen Forschungsschwerpunkt hat, erzählt Dr. Roth. Mit Professorin Stripeckes Hilfe reichte sie eine Bewerbung für die Förderung eines wissenschaftlichen Projektes im brasilianischen Mobilitätsprogramm Science without borders ein. Es hat sechs Monate gedauert, bis das Projekt bewilligt wurde. In dem Forschungsprojekt wird sie nun die Wirksamkeit des Lentivirus-induzierten dentritischen Zellimpfstoffs (SmyleDC) evaluieren und dessen Pharmakologie analysieren. Derzeit plane ich die nächsten zwei Jahre hier zu bleiben. Ich bin schon seit Januar in Hannover und nahm an einem dreimonatigen Sprachkurs teil, aber die Sprache ist wirklich sehr schwer und sich hier niederzulassen, ohne flüssig Deutsch sprechen zu können, ist nahezu unmöglich. Alle Verträge sind auf Deutsch, aber die Forscher aus unserem Labor halfen mir erheblich mit den Anträgen für

19 rebirth News das Visum oder die Krankenversicherung, berichtet die 27-jährige Postdoktorandin. For Mariana Pereira Pinho and Candida Deves Roth Germany is in an outstanding place: not only for soccer, but for research as well. In 2014, two Brazilian scientists have joined the laboratory of Professor Renata Stripecke of the REBIRTH unit on Regenerative Immune Therapies Applied. Mariana P. Pinho is a Master s student in Immunology at the University of Sao Paulo (USP), Brazil. She first met Stripecke in 2012 during a seminar held at USP. Professor Stripecke and her supervisor discussed the possibility of collaboration to validate a technology developed at USP for immunizing cancer patients using in vitro T cell assays developed in Stripecke s lab. Mariana Pinho visited Hannover from April to June to learn the T cell stimulation protocol that is already standardized and established in this lab as a preclinical assay for a cell vaccine that is now in production under Good Manufacturing Practices (GMP). In Brazil, awareness of the need of GMP regulations for clinical trials is a lot more recent than in Germany. Here, the regulations for clinical development of cell products are stringently organized, says Stripecke. I am quite impressed by the Standard Operating Protocols (SOPs) that are already established in German laboratories. Our work group will benefit a lot from this new collaboration because we are only starting to establish those kinds of protocols which are essential bench-to-beside approaches in Brazil, Ms Pinho says. Mariana Pinho applied for and received a prestigious fellowship from the FAPESP scientific agency in the State of Sao Paulo. I enjoyed my stay in Hannover. Compared to Sao Paulo, it is pretty cold, but it is a safer city. And I loved seeing a real spring, says the 23-year-old student. A lot of effort is being put into improving binational collaborations between Brazil and other countries. A formalized partnership between Hannover Medical School (MHH) and a Brazilian university could further expand collaboration opportunities between these countries and the exchange of research partners. However, even if you bring your own fellowship, which is mandatory at MHH, the bureaucracy was substantial. The other Brazilian researcher is Candida Deves Roth, a pharmacy graduate. She obtained her Ph.D. in Health Science, specializing in Biochemistry and Molecular Pharmacology, at the Catholic University of Porto Alegre, PUCRS in Rio Grande do Sul. She started her postdoctoral training in Stripecke s lab. Professor Stripecke and Roth's husband met at an event organized by the Brazilian embassy where she presented a lecture about career development in Germany. Roth's husband, who is completing his Ph.D. at Leibniz University in Hannover, contacted Professor Stripecke for more information. Renata promoted her research and the REBIRTH Cluster of Excellence at this event. I got really interested in her research topic, although it is not related to my prior research focus, says Dr. Roth. With Stripecke s help, she submitted an application for support of a scientific project in the Brazilian mobility programme Science Without Borders. It took six months to be approved. In this project she will evaluate the potency and analyze the pharmacology of lentivirus-induced dendritic cell vaccine (SmyleDC). I am planning to stay for up to two years. When I first arrived, the language REBIRTH unterstützt Forscherwoche REBIRTH supports Research Week Engagierte Oberstufenschülerinnen und -schüler mit Interesse an biomedizinischen Berufen nahmen vom 1. bis 5. September 2014 an einer von der Naturwissenschaftlichen Fakultät der Leibniz Universität Hannover (LUH) und dem Life Science Lab des Schulbiologiezentrums der Stadt Hannover veranstalteten Forscherwoche teil. Unter wissenschaftlicher Anleitung unter anderem von Robin Heiringhoff, FWJler in der REBIRTH- Arbeitsgruppe Translational Hepatology and Stem Cell Biology forschten und experimentierten die Schülerinnen und -schüler. Die Teilnehmer erarbeiteten sich in der Woche Methoden, mit denen sie herausfinden konnten, ob ein Patient HIV positiv ist oder wie man nach einem Flugzeugabsturz die Opfer identifizieren kann. Dabei recherchierten sie zunächst selbstständig, welche Tests infrage kommen und führten anschließend die Experimente eigenständig durch. Am Ende der Woche präsentierten sie ihre Ergebnisse anhand eines Posters einem Kreis von Wissenschaftlern. Unter den Experten, die den jungen Forschern Fragen stellten, befanden sich neben Professor Dr. Christoph Peterhänsel, Leiter des Instituts für Botanik an der LUH, auch Dr. Nico Lachmann und Sebastian Brennig aus der REBIRTH-Unit ips based Hematopoetic Regeneration. Insgesamt war es eine gut durchdachte und spannende Aktion. Die ausgewählten Experimente waren mit einem ausführlichen Hintergrund ausgestattet und für die Schüler ein guter Einstieg in die Forschung, sagt Robin Heiringhoff. was the most difficult aspect. I arrived in January and attended a German class for three months, but the language really is tricky. To get settled in without speaking German fluently is almost impossible. All the contracts are in German. With the assistance of Professor Stripecke s lab, I got help with my visa application and health insurance issues, reports the 27-year-old postdoctoral fellow. Weitere Informationen/More information: From 1 to 5 September 2014, enthusiastic upper-school pupils keen to try out research professions in biomedicine took part in a Research Week organized by the Leibniz University of Hannover s (LUH) Faculty of Natural Sciences and the Life Science Lab at the City of Hannover s School Biology Centre. Under the scientific guidance of (among others) Robin Heiringhoff who is doing a Research Gap Year within the REBIRTH unit on Translational Hepatology and Stem Cell Biology the school students researched and experimented. During the week, the participants worked on devising methods enabling them to find out whether a patient is HIV-positive or how air crash victims can be identified. They started by doing independent research as to which tests are worth considering, after which they conducted experiments unaided. At the end of the week they presented their findings in poster form to a group of scientists. Among the experts who put questions to the young researchers were Professor Christoph Peterhänsel, director of the Institute of Botany at LUH, and Dr Nico Lachmann and Sebastian Brennig from the REBIRTH unit on ips-based Haematopoetic Regeneration. Overall, this special week was well thought-out and stimulating. In-depth background was provided on the experiments selected and, for the pupils, it was a good introduction to research, says Robin Heiringhoff.

20 20 rebirth News Mitteilungen und Meldungen News and updates MHH team at the Eurospital. Hinten, Von links/back, from left: Thomas Model, Fabian Eggers, Michael Rothe, Daniel Riechers, Mathias Bermel, Axel Schambach, Vorne, Von links/front, from left: Artur Wilms, Michael Sasse, Tilman Fabian, Bastian Brennig Die Roten kommen : MHH-Team gegen den FC Landtag. Here come the reds : MHH team against Landtag FC. Europameisterschaft der Klinikfußballer: MHH ist Gastgeber der Eurospital 2014 European Football Championships for hospitals: MHH hosts the Eurospital 2014 tournament Hannover war Schauplatz eines Fußball-Großereignisses: der Eurospital Durch das Engagement von Dr. Michael Sasse und Prof. Dr. Axel Schambach sowie Unterstützung durch das Veranstaltungsmanagement (Fabian Eggers) wurde die Medizinische Hochschule Hannover (MHH) in diesem Jahr Ausrichter der seit 1993 ausgetragenen Europameisterschaft der Klinikfußballer und hatte die Ehre, mit einem eigenen Team aufzulaufen. Bereits am Freitag, 29. August, trafen zu einem Benefizspiel die Fußballmannschaften des Niedersächsischen Landtages und eine Auswahl der MHH aufeinander. Hier ging die MHH bereits früh in Führung und dominierte von da an das Spiel. Vor zahlreichen Zuschauern besiegte die MHH letztlich die Kicker des Niedersächsischen Landtages mit 5:2. Für das Turnier am Sonnabend hatten sich 14 Teams aus 13 Nationen qualifiziert. Deutschland wurde repräsentiert durch den Deutschen Meister aus dem Klinikum Eberswalde sowie dem Gastgeber aus der MHH. Neuer europäischer Krankenhausmeister wurde die Slowakei vor Deutschland/Eberswalde und Irland. Das Team der MHH schlug sich mit achtbaren Siegen gegen Italien und England wacker, landete aber letztlich auf den hinteren Plätzen wird die Endrunde in Jönköping/Schweden stattfinden. Das MHH-Team hofft, sich dafür qualifizieren zu können. Die finanzielle und organisatorische Unterstützung für die deutschen Krankenhausmeisterschaften kommen in erster Linie von der B. Braun Melsungen AG. Hannover was the setting for a major football event: the Eurospital Thanks to the efforts of Dr Michael Sasse and Professor Axel Schambach, as well as assistance from Fabian Eggers of Events Management, Hannover Medical School (MHH) was this year s host of the European Championships for hospital footballers, played since 1993, and had the honour of entering its own team. On Friday, 29 August, the football team of the Lower Saxony State Parliament (Landtag) took on an MHH eleven in front of a large crowd. MHH took an early lead and dominated the game from then on, with the match finishing 5:2. Fourteen teams from 13 countries had qualified for the tournament on Saturday, with Germany represented by the country s champions from Eberswalde Hospital and the hosts from MHH. The new European Hospital Champions were Slovakia, ahead of Germany/Eberswalde and Ireland. MHH s team acquitted itself well with creditable wins against Italy and England, only to finish quite far down. The 2015 finals will be held in Jönköping, Sweden, and the MHH team very much hopes to qualify. Financial and organizational support for the German Hospital Championships was provided mainly by B. Braun Melsungen AG.

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