Das BMBF DFG Programm Klinische Studien. Intention, Design und Erfahrungen Stand 2011

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1 Das BMBF DFG Programm Klinische Studien Intention, Design und Erfahrungen Stand 2011

2 Die klinische Realität Dienstag morgen, , 7.30 rheumatologische Notaufnahme 62-jähriger Kollege (Internist), seit Wochen zunehmende morgendliche Steifigkeit in Schulter und Beckengürtel über mehrere Stunden BSG Sturzsenkung, CRP, allgemeininternistisch ansonsten keine Auffälligkeiten bei Abklärung Diagnose: V.a. Polymyalgia rheumatica Problem: ca Patienten in Deutschland, 7 mögliche Immunsuppressiva, 8 mögliche Biologika aber: keine kontrollierten Studien weltweit verfügbar

3 Warum ein Programm klinische Studien? Wenig Optionen für nicht industrie-initiierte Studien Ziel: Verbesserung der Qualität Investigatorinitiierter Studien und Akzeptanz von klinischen Studien in der Wissenschaft und der Öffentlichkeit

4 Klinische Studien in Deutschland Probleme: Studienqualität im Vergleich zu internationalen Standards zu niedrig Zahl der durchgeführten und publizierten Studien zu niedrig Wenig Anerkennung in den Fakultäten Hoher Personalbedarf Zu wenig junge Nachwuchsforscher

5 Programm Klinische Studien Voraussetzungen Erfahrung in klinischen Studien notwendig! Nur interventionelle Studien Realistische Studien Pilotstudien notwendig KKS & Biometrie essenziell Vorbereitung zeitintensiv

6 Welche Studien können gefördert werden? Prospektive multizentrische Studien mit folgenden Charakteristika: a) kontrollierte Therapiestudien mit Intervention, konfirmatorische Studien b) diagnostische Studien (Phasen II-III nach Sackett) c) kontrollierte Studien zur Sekundärprävention d) prognostische Studien und e) systematische Reviews nach internationalen Standards (Quorum)

7 Welche Studien können nicht gefördert werden? Monozentrische Studien: nur in Ausnahmen (mit Begründung) Studien zur Rehabilitation und Versorgung Studien zur Gesundheitsökonomie Studien mit einem überwiegenden finanziellen Interesse oder Zulassungvorteil der Industrie Phase II Studien: nur wenn entsprechende Powerkalkulationen und Pilotstudien durchgeführt werden

8 Herausforderung Nicht-pharmakologische Interventionen Etwa 40% ohne Pharmaka (e.g. Chirurgie, Psychotherapie) Keine spezifischen gesetzlichen Regularien Antragsteller müssen beachten: GCP (Vorgabe) Sponsor (Vorgabe) Ethik (Vorgabe) Studienregistrierung (Vorgabe) Monitoring/Sicherheit (entsprechend angepaßt) DMSB (wenn notwendig)

9 Phase 1: Short Proposal Call by DFG and BMBF Current Procedure Phase 2: Full Proposal Submission Full Proposal according to published guidelines Assistance by DFG and BMBF offices Internet-based submission of drafts for later full proposals Submission Applicant Request for missing data/information Formal Check (DFG/ BMBF office) Formal check if draft meets all criteria Criteria not fulfilled Rejection Second international reviewing (at least 2 physicians, 1 statistician) Selection of Reveiwers by DFG/BMBF Reviewer selection by DFG/BMBF First international reviewing (at least 2 physicians, 1 statistician) Rejection of Proposal Full Review Panel: Decision for funding/no funding Rejection of Proposal Primary Reviewer Panel Session (Chair: DFG- Fachkollegiat) Rejection of Proposal DFG Senate Commission for Clinical Research Report Invitation for Full Proposal Final decision of DFG Plenary Assembly Final decision by BMBF office Report Funding

10 BMBF-Logo Unterstützung zur Planung und Durchführung Infrastruktur: 12 Coordinating Centres for Clinical Trials (seit 1998) 6 Studienzentren (seit 2006) National Trial Register (WHO, seit 2008) Forschungsnetzwerke/Konsortien 37 Clinical Research Units Kompetenznetze Malignome, Chirnet Training Jährliche Nachwuchsakademien Klinische Studien seit 2008 (Bad Nauheim, Mannheim, Würzburg)

11 Klinische Studien auch eine Herausforderung für Gutachter In klinischen Studien erfahrener Kollege Klinische Pharmakologen Biometriker, Statistiker International anerkannt Vorschläge von DFG Referenten und Projektträger Vorschläge von Fachgesellschaften Gutachter hauptsächlich aus Europa Beispiel Panel Meeting 2006: 19 Fachbereiche, 52 internationale Gutachter

12 Kriterien Identifizierung von exzellenten und klinisch wichtigen Fragestellungen Ist der klinische Impact gegeben? Ist die Studie machbar? Ist die Methodologie zielführend? Ist die Studie international kompetitiv? Ändert das Ergebnis der Studie die Aussagen in den Lehrbüchern?

13 Diskussionspunkte für das Auswahlpanel I: Skizzen mit Qualität für einen Vollantrag Minimaler cut off 4.5 (1-6 rating) in der Regel ~ 20% über cut off Diskussion auch wenn Divergierende Voten > 3 Punkte Auf Antrag der Panelgutachter Neuerung: Revision möglich!

14 Auswahlprozedur im Panel 2 unabhängige klinische Wertungen aus dem Gutachterpanel: Fachgutachter + Pharmakologe oder zweiter Fachgutachter Biometrische Analyse der Studie Preliminäres Ranking nach Durchschnittsscore Cut off 4.5, prinzipiell Diskussion jeder Studie möglich auf Gutachterantrag

15 Gutachter bedarf Gutachterzahlen Vollanträge angefragte Gutachter 1380 Gutachterzusagen Angefragte Gutachter und Gutachterzusagen für die Vollanträge. Die Daten gelten nur für das BMBF und 15 beziehen sich auf Call 1 bis 6.

16 poor Evaluation durch Internationale Gutachter Scores of 193 Proposals (%) excellent very good good satisfactory unsatisfactory

17 ethics novelty generalizability 40,0 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 Häufige Fehler sample size / power outcomes impact methods against bias controls evidence analyses intervention design objectives assessment of outcomes selection recruitment pilot data losses, compliance

18 Beispiele für geförderte Studien TIPS vs. optimized drug treatment for prophylaxis of esophageal varices Adoptive immunotherapy for adenovirus-associated complications after transplantation Combined behavioral cognitive and drug therapy for maintenance of remission in patients with depression Bone marrow transplantation for improvement of regeneration after myocardial infarction

19 "Prototyp einer Studie" 401 Sauerbruch ctips versus optimized medical treatment for the secondary prevention of variceal bleeding in cirrhosis Gastroenterology DFG Clinical question/primary end point: Best prophylaxis for prevention of recurrent bleeding of esophageal varices in patients with liver cirrhosis coated stent vs. betablocker + nitrate? randomised, controlled, multicentric (Evidence grade Ib) 200 patients, 7 centers, 3 years study duration personnel , study costs (e.g. stents)

20 Typische Kommentare Many measurements are to be made. The key hypothesis is not clearly stated. Presumably the proposal is that XXX is a better predictor than all the other means of predicting outcome. If so, the project needs to be structured to answer that question. Very important and interesting trial using a straightforward approach. The study might be of high impact for the patients. Experimental design and proposed statistical analysis are appropriate.

21 Ergebnisse

22 Eckdaten Klinische Studien Anzahl Skizzen und geförderte Studien eingereichte Skizzen 1624 eingereichte Vollanträge 342 Skizze: ca. 100 Wissenschaftlerstunden Vollantrag: ca. 300 Wissenschaftlerstunden positiv begutachtete Vollanträge Die Zahl positiv begutachteter Anträge wird nach Abschluss der Begutachtung des siebten Calls steigen. Die Zahl 22 eingereichter Skizzen bezieht sich auf alle sieben Calls.

23 Eckdaten Klinische Studien Anzahl Skizzen und geförderte Studien pro Call eingereichte Skizzen eigereichte Vollanträge positiv begutachtete Vollanträge Die Zahl positiv begutachteter Anträge wird nach Abschluss der Begutachtung des siebten Calls steigen.

24 Fachgebiete Fächerverteilung der Anträge (Ausschreibungen 1-6)

25 Mittelbedarf Übersicht Mittel [Mio ] beantragte Mittel bewilligte Mittel BMBF + DFG Beantragte und bewilligte Mittel der ersten fünf Calls. Die Daten sind für das BMBF und die DFG zusammengefasst. Von den beantragten Mitteln sind 9 Mio Euro den systematischen Reviews zuzuordnen. Von den bewilligten Mitteln entfallen 3 Mio Euro auf die system. Reviews. Der restliche Betrag bezieht sich auf die klinischen Studien. Für Call 4 und 5 sind von der DFG ca. 2,5 Mio Euro Programmpauschale eingerechnet.

26 Finanzen Durchschnittliches Antragsvolumen: ca Spanne: wichtigste Einzelposten: Studienmaterial/Medikation, Studienpersonal, Qualitätssicherung entsprechend ICH/Good Clinical Practice Vergleich: eine Industrie-Studie im Rahmen einer Zulassung eines Medikaments min Mio.

27 Erfolgschancen allgemein Anzahl eingereichter und geförderter Anträge Anträge gesamt 241 Anträge gefördert Anzahl eingereichter Anträge und förderungswürdiger Reviews aller sieben Calls.

28 Fachgebiete - Erfolge Fächerverteilung der Erfolgschancen (Ausschreibungen 1-6)

29 Häufige Fehler sample size / power 36 outcomes 32 impact 24 methods against bias 22 controls 22 analyses 20 evidence

30 Gründe für Scheitern eines Antrages Patienten (36%) - Basis für Patientenkalkulation unklar - Effektgrößen unklar/zu vage - Compliance/Rekrutierung unklar/ zu vage Endpunkte (32%) Keine klinische Relevanz - Nur Laborparameter als Readout - Zu viele Endpunkte - Endpunkte unklar - Meßverfahren nicht validiert Bias (22%) - Zu viele Störfaktoren (confounder)

31 Gründe für Scheitern eines Antrages Kontrollen (22%) - kein Goldstandard - Kontrollen nicht begründet - nur historische Kontrollen Evidenz (20%) - Therapieziele nicht überzeugend - Evidenz für Therapieziele nicht vorhanden Analyse (20%) - Kein nachvollziehbares Ziel der Studie - falsche Methodik - Beschreibung des Studiendesigns inkomplett - Keine Interimanalyse

32 Gründe für Scheitern eines Antrages Intervention (19%) - Fragestellung nicht beantwortbar - Studiendesign und Dauer nicht adäquat - Beschreibung zu vage Recruitment (14%) - Recruitment nicht erreichbar Pat.-auswahl (14%) - Studienpopulation nicht kompatibel mit Studienzielen - Studienpopulation nicht repräsentativ Pilotstudie (10%) - Studie zu früh, keine Pilotstudien

33 Überblick Programm Klinische Studien Ausschreibung 1 6 Ausschreibung (Bew. Jahr) Geplantes Budget 10 Mio 20 Mio 20 Mio 30 Mio 30 Mio 30 Mio Eingereichte Skizzen (n) Vollanträge (n) Mittleres Budget (beantragt) gefördert (n; Erfolgsquote) 0.89 Mio 0.88 Mio 1.55 Mio 1.52 Mio 1,89 Mio 1,32 Mio 16 (38%) 18 (56%) 21 (53%) 23 (34%) 16 (29%) 20 (34%)

34 Besonderheit Systematische Reviews Anzahl eingereichter und geförderter systematischer Reviews pro Call Anzahl Anträge geförderte Anträge Anzahl eingereichter Anträge und förderungswürdiger Reviews aller sieben Calls.

35 Systematische Reviews Vergleich der Fachgebiete beantragter und geförderter systematischer Reviews Psychiatrie/Psychologie Hämatologie/Onkologie Chirurgie Sonstiges Kardiologie Anästhesiologie Allgemeinmedizin Dermatologie Pädiatrie Radiologie Pharmakologie Nephrologie Zahn-, Mund-, Gastroenterologie Endokrinologie Rheumatologie Ophthalmologie Gynäkologie Allergologie beantragt gefördert

36 Systematische Reviews Angefragte und zugesagte Gutachten für systematische Reviews (7. Call) angefragt 60 zugesagt

37 Klinische Studien live

38 BMBF-Logo Zeitschiene aktueller 7. Call 6/10 Ankündigung Full Proposal Submission 5/11 11/10 Skizzeneingang Externe Reviews Externe Reviews Panel 9/11 2/11 Panel 2/11 Invitation/ Ablehnung Kommentare BMBF Bewilligung mit Kommentaren DFG Hauptausschuss Bewilligung mit Kommentaren 12/11 12/11

39 Klinische Studien live Begutachtung der Skizzen Beispiel 7. Ausschreibung 184 begutachtungsfähige Skizzen Angefragt Zugesagt Zugesagt Ausland Kliniker Biometriker Gesamt

40 Klinische Studien live Erfolg vs. Abbruch Es wurden bisher drei der vom BMBF und der DFG geförderten Studien abgebrochen. Eine Studie wurde trotz Bewilligung nicht begonnen. Bisher wurden 5 Studien abgeschlossen

41 Nachwuchsförderung: DFG Akademie Klinische Studien Skizze und CV N = 120 Einwöchige N = 22 Trainingsakademie mit Finalisierung des Projekts Start-up für Realisation der Pilotstudie N = 18 Volle Förderung der DFG

42 Montag, st DFG Academy Clinical Studies 2008 (Coordination: Müller-Ladner, Wehling, Wissing/ für DFG: Vice President Schölmerich) Dienstag, Mittwoch, Donnerstag, Freitag, Klinische Studien in der Praxis: "Prototype Pitfalls" (Sauerbruch) Schnittstelle Sponsor - CRO (Chase) fachspezifische Probleme III Neurowissenschaften (Diener) Tipps und Tricks vom BfArM (Koch) Welcome reception Begrüssung Grussworte Lux, Birnbaum Fallzahlen und Endpunktplanung (Sauerland) Interaktiver Gruß des Präsidenten der JLU Gießen, Herrn Prof. Hormuth, bei Kaffee fachspezifische Probleme I -Entzündung (Wanner ) Kurzpräsentationen der Projekte # Gruppen- und Einzelarbeit am Projekt mit Mentoren Hellmich, Sendtner Suttorp, Bieleak, Peschel mit Kaffeepause M i t t a g s p a u s e Projektpräsentation und -diskussion #1 5 (für Rehearshal anwesend: Wehling, Müller-Ladner, Wissing, Peschel) Kaffeepause The perfect study Jaap van Laar Univ. Newcastle Förderprogramme der DFG (Wissing) Kaffeepause Projektpräsentation und -diskussion #16 20 (für Rehearshal anwesend: Wehling, Müller-Ladner, Wissing) ab Zusammenfassung und Farewell lunch (Wissing, Müller-Ladner/Wehling) Das DFG/BMBF Programm Klinische Studien (Wissing/Hahn/Müller) von der Idee zur Hypothese (Raspe) Literatursuche (Timmer) Kaffeepause Klinische Studien...aus der Sicht eines Antragstellers (Burmester, Albus) Klinische Studien...aus der Sicht der Industrie (Abbott - Kupper, Novartis Götte) Get together fachspezifische Probleme II Kardiovaskulär (Wehling) Kurzpräsentationen der Projekte #11-20 Kaffeepause initialer Ideenaustausch unter physiotheraputischer Begleitung (Aussenaktivität, KK Bad Nauheim) Zinn Jugendstil & Forschung Dinner Talk Aufklärung von Patienten (Steiner) Gruppen- und Einzelarbeit am Projekt mit Mentoren (Gruppen- und Einzelarbeit am Projekt mit Mentoren Hellmich, Sendtner Suttorp, Bieleak, Peschel mit Kaffeepause und 90 Minuten Frage & Antwort an die Politik (ab ) Gast: M. Kretschmer, MDB Gesundheitspol. Ausschuß Freier Abend Projektpräsentation und -diskussion #6 10 (für Rehearshal anwesend: Wehling, Müller-Ladner, Wissing, Peschel) Kaffeepause Projektpräsentation und -diskussion #11-15 (für Rehearshal anwesend: Wehling, Müller-Ladner, Wissing, Peschel,) Rosen und vieles mehr in Steinfurth

43 Zusammenfassung Eines der erfolgreichsten neuen wissenschaftlichen Förderprogramme der letzten Jahre Ausgeprägter Bedarf und Attraktivität bei klinischen Forschern International hohe Anerkennung des Programms Prototyp für Förderkooperation DFG-BMBF Protoyp für internationale Förderprogramme (EU, ESF, OECD)

44 Vielen Dank im Namen aller klinischen Wissenschaftler