Keine Angst vor Biologika

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1 Keine Angst vor Biologika Mit freundlicher Unterstützung von Abbott und MSD in Zusammenarbeit mit UniversitätsSpital Zürich Biologika in der Praxis Prof. Dr. med. Ralph M. Trüeb FMH Dermatologie und Venerologie FMH Allergologie und klinische Immunologie Dermatologische Praxis und Haarcenter Professor Trüeb Zentrum Wallisellen Bahnhofplatz 1A 8304 Wallisellen

2 Ausgangslage Patient Praxis Krankenversicherer Arzt

3 Der Patient. Die ständige Suche nach einer Behandlungsmethode zehrte Dich auf. Sie war stellvertretend für die Suche nach dem Leben geworden. Aus: Irena Brezna, Die Schuppenhaut Aus: The Singing Detective, nach Dennis Potter

4 Der Patient Form und Schweregrad der Psoriasis Psychische Verfassung Persönliche Vorgeschichte Kontraindikationen Komorbiditäten Compliance Besondere Patientenpopulationen

5 Der Patient Sobald ein Mensch aus dem Rahmen fällt, kommen die Leute ins Staunen, es ist fast eine Sensation, und dann reicht es mir. Ich will normal sein. Ich erkläre den Leuten oft, dass es auf der Welt Millionen von Psoriatikern gibt. Ich weiss, es ist ein Alibi, diese grosse Masse Aus: Irena Brezna, Die Schuppenhaut Prävalenz der Psoriasis 2% Ca. 25% mittelschwere bis schwere Form versus Potentielles Nebenwirkungsprofil der Biologika Hohe Kosten ( CHF/Jahr)

6 Klassische Therapie der Psoriasis Schwere Psoriasis Mittelschwere Psoriasis Leichte Psoriasis Systemische Behandlung Cyclosporin A (Sandimmun ) Methotrexat (Metoject ) Acitretin (Neotigason ) Fumarsäureester (Fumaderm ) Phototherapie Lichttherapie (UVB, PUVA) Göckerman-Regimen (Teer, UVB) Bäder (Photosole) Klimatherapie (Totes Meer) Äusserliche (topische) Behandlung Vitamin D-Präparate (Daivonex, Curatoderm, Silkis ) Hochpotente Kortikosteroide (z.b. Diprosalic ) Anthralin (Cignolin) Steinkohleteer Tazaroten (Zorac )

7 Voraussetzungen für die Biologika-Therapie Psoriasis: BSA > 10% oder PASI > 10 oder DLQI > 10* Systemische Therapien: Phototherapie: Biologika: *gemäss Finlay Acitretin (Neotigason ) Methotrexat Cyclosporin A (Sandimmun ) und/ oder Schmalband-UVB PUVA Ustekinumb (Stelara ) Etanercept (Enbrel ) Ungenügende Wirksamkeit oder Kontraindikation Psoriasis-Arthritis Infliximab (Remicade ) Adalimumab (Humira ) Modifiziert nach: Br J Dermatol 2004;151:Supplement 69

8 Schweregrad der Psoriasis Der Schweregrad der Psoriasis wird eingestuft durch die Merkmale Schuppung: keine bis extrem starke Schuppung Rötung: keine bis extrem starke Rötung Verdickung: keine bis extrem starke Verdickung ihre Flächenausdehnung (BSA) und Auswirkung auf die Lebensqualität (DLQI). Leichte Psoriasis Flächenbefall: weniger als 5% Lebensqualität: kein Einfluss Mittelschwere Psoriasis Flächenbefall: zwischen 5% und 10% Lebensqualität: wird beeinflusst Schwere Psoriasis Flächenbefall: mehr als 10% Lebensqualität: wird erheblich beeinflusst Der Schweregrad der Psoriasis ist massgeblich mitbestimmend für die Therapiewahl

9 Schweregrad der Psoriasis: Der PASI Score PASI Psoriasis Area and Severity Index Anleitung 1.) PASI Tag 1 2.) Schweregrad 3.) Flächenbefall Patient Name... Ausgefüllt von... Vorname... Datum... Geburtsdatum... PASI Tag 1 Datum:... PASI Kalkulation (Maximum: PASI72) Schweregrad Kopf Rumpf Arme Beine Flächenbefall Kopf Rumpf Arme Beine 1 Rötung 2 Verdickung 3 Schuppung 4 Total % Flächenbefall: 0=0 1=1-9% 2=10-29% Skala: 3=30-49% 4=50-69% 5=70-89% 0=nichts 1=wenig 2=mittel 3=stark 4=sehr stark 5 Fläche 6=90-100% 6 Total (4 x 5) 7 Gewichtung 8 Pro Körperregion Kopf Rumpf Arme Beine x 0.10 x 0.30 x 0.20 x Summe PASI = 0.0 PASI Verbesserung Prozentual (PASI Tag 1 - PASI aktuell) x 100 PASI Tag x = #DIV/0!

10 Auswahl des geeigneten Patienten für eine Biologika Therapie BSA, PASI, PGA: - chronische Plaque-Psoriasis DLQI: - Ausdehnung der Psoriasis - Lokalisation der Psoriasis: - Palmoplantar - Nägel - Therapieaufwand Besondere Patientengruppen: - Vorbehandlung - Erythrodermische/pustulöse Psoriasis - Adipositas (BMI > 30) - Senium (Alter > 65) - Komorbiditäten - Kinder Patienten-Compliance: - Bereitschaft zur Injektionstherapie - Fähigkeit zur Selbstinjektion - Reaktionsbereitschaft auf interkurrente Ereignisse

11 Schweregrad der Psoriasis: Faktor Lokalisation Psoriasis in besonderer Lokalisation (PASI < 10, DLQI > 10): Psoriasis capitis (PSSI, Scalpdex) + Gesichtsbefall Genitalbefall Palmoplantare Psoriasis (PPPASI) Nagelbefall (NAPSI) Spezielle Lokalisationen mit DLQI > 10

12 Psoriasis: Psychischer Leidensdruck Frustration mit der Behandlung Sorge, dass sich die Krankheit verschlimmern könnte Scham- und Verlegenheitsgefühle 81% 90% 88% Gefühl der Unattraktivität 75% Depression 54% Selbstmordgedanken 10% Prozentzahl der 18- to 34-jährigen Befragten, die Antwort gaben Krueger et al. Arch Dermatol 2001;137:

13 Besondere Patientengruppen: Übergewicht Erhöhte Prävalenz von Übergewicht bei Psoriatikern Erhöhte Prävalenz von Psoriasis bei Übergewichtigen Psoriasis bei Patienten mit Übergewicht schwerer ausgeprägt als bei Patienten ohne Adipositas Übergewicht erschwert die Therapie der Psoriasis: - Übergewicht-bezogene Komorbiditäten (Fettleber, metabolisches Syndrom, Herzkreislauferkrankungen) - Übergewichtige Patienten sprechen schlechter auf Psoriasis-Standardtherapien an - Übergewichtige Patienten sprechen schlechter auf Gewichts-unabhängig dosierte Biologika an (nachgewiesenermassen für Alefacept und Etanercept) - TNF alpha-blocker können zu einer Gewichtszunahme führen Clark L and Lebwohl M. The effect of weight on the efficacy of biologic therapy in patients with psoriasis. JAAD 2008;58:443-6

14 Psoriasis-Komorbiditäten Disease severity plaques Scalp psoriasis Nail psoriasis Psoriasis A systemic inflammatory condition Psoriatic arthritis Psychological co-morbidities Low quality of life Metabolic co-morbidities Slide courtesy of Prof Kristian Reich, M.D.

15 Psoriasis-Komorbiditäten Immunologisch: Arthritis Uveitis M. Crohn (Multiple Sklerose) Metabolisch: Adipositas Hypertonie Diabetes mellitus Hyperlipidämie Metabolisches Syndrom Koronare Herzkrankheit Psychosozial: Alkoholismus Depression Suizidalität Risk Factor Screening: Blutdruck alle 2 Jahre < 120/80 mmhg BMI alle 2 Jahre < 25 kg/m 2 Hüftzirkumferenz alle 2 Jahre F < 88 cm M < 102 cm Lipidstatus alle 5 Jahre Chol < 200 mg/dl HDL > 50 mg/dl LDL < 100 mg/dl Nüchternglukose alle 5 Jahre Nikotinabstinenz Mässiger Alkoholkonsum 3 x wöch. aerobischer Ausgleichsübungen < 100 mg/dl Kimball AB et al. National Psoriasis Foundation clinical consensus on psoriasis comorbidities and recommendations for screening. J Am Acad Dermatol 2008;58:

16 Abklärungen vor Therapiestart PASI, DLQI Ausschluss von chronischen Infektionskrankheiten: Blutbild, Chemogramm Tuberkulose: IGRA (IFN relasing assay: Quantiferon/T-spot), Thorax-Röntgen Hepatitis B: HBs-Ag, HBs-AK, HBc-AK Hepatitis C: HBC-AK, ggf. viral load HIV: Suchtest,ggf. Bestätigungstest Fakultativ: ANA (als Ausgangswert) Ausschluss einer Schwangerschaft: beta-hcg im Serum oder Urin Ausschluss einer Herzinsuffizienz NYHA III/IV: BNP, EKG, TTE (sofern entsprechende Anamnese)

17 Kontraindikationen und Vorsichtsmassnahmen Kontraindikationen: Klinisch relevante aktive Infektion (z.b. aktive TB) Überempfindlichkeit gegen WS oder Bestandteil Vorsichtsmassnahmen: Latente TB Infektionen Maligne Tumoren Gleichzeitige Anwendung von Phototherapie oder Immunsuppressiva Impfungen SS/Stillzeit

18 Psoriasis im Kindesalter Im Kindesalter hat die Psoriasistherapie 2 Faktoren zu berücksichtigen: Chronizitätsneigung der Krankheit mit Behandlungen über lange Zeiträume Alterspezifische Besonderheiten: - starke Durchlässigkeit der Haut mit Risiko der systemischen Toxizität - Risiko einer negativen Beeinflussung des Wachstums: Acitretin, Methotrexat, Kortikosteroide, Vitamin D3 und Analoga Nur sehr wenige Psoriasis-Therapeutika sind für die Anwendung bei Kindern geprüft und zugelassen (Cave: diese Einschränkungen sind in der Patienteninformation aufgeführt!)

19 Psoriasis im Kindesalter Grundsätzlich ist im Kindesalter die Indikation zu einer systemischen Therapie sehr streng zu stellen, und zwar bei: schweren Verlaufsformen der Psoriasis, oder pustulöser Psoriasis Dabei eignet sich in 1. Linie Ciclosporin (Sandimmun Neoral ), mit dem viel Erfahrung bei Kindern aus der Transplantationsmedizin vorhanden sind Methotrexat ist schweren Fällen von Psoriasis-Arthritis mit drohender Gelenkdestruktion vorbehalten Besondere Vorsicht ist mit Acitretin (Neotigason ) am Platz, da dieses das Knochenwachstum negativ beeinflussen kann. Für Etanercept liegen Erfahrungen bei aus der Behandlung der JRA vor (Dosierung: 0.4 mg/kg 2x wöch.) und wurde inzwischen gute Wirksamkeit bei gutem Sicherheitsprofil in der Behandlung der Psoriasis gezeigt. Paller AS, Siegreid EC, Langley RG, et al. Etanercept treatment for children and adolescents with plaque psoriasis. N Engl J Med 2008;358:

20 Der Arzt Psoriasis zu überwinden ist eine Intelligenzund Willenssache. Intelligenz und Wille, ja, das sind die Waffen Aus: Irena Brezna, Die Schuppenhaut

21 Der Arzt Vertrauen in sich selbst in die Biologika in die Praxis in den Patienten Kenntnisse der Pathogenese der Psoriasias der immunologische Grundlagen der Biologika der Indikationen und Kontraindikationen der Wirksamkeit und Sicherheit der Biologika aus publizierten Studiendaten aus dem Austausch mit Kollegen aus eigener Erfahrung

22 Psoriasis-Standardtherapien: Nachteile aus der Sicht des behandelnden Arztes Unverträglichkeit bzw. unerwünschte Wirkungen Langzeittoxizität (Leber, Niere, Malignome) Vorbestehende Grunderkrankungen (Kontraindikationen) Medikamenteninteraktionen (Cytochrom P-450) Patientengruppen: Kinder, alte Menschen, Schwangere Wirkungsverlust, Re-Exazerbationen nach Absetzen Aufwand und health-related quality of life (HRQOF) In 171 Studien, welche die Wirksamkeit belegen sollten, wurden 44 verschiedene Bewertungssysteme verwendet!

23 Vermeidungsstrategien von Therapie-Nebenwirkungen Rotationstherapie: Therapie Therapiepause bis Rückkehr Therapie Therapiepause bis Rückkehr etc. Periodischer Therapieunterbruch und Wechsel des Therapieprinzips zur Verhinderung von ernsthaften unerwünschten Wirkungen jeder einzelnen Therapieform Wiederauftreten der Psoriasis wird in Kauf genommen

24 Ideale Behandlung der Psoriasis Schnell und dauerhaft wirksam Sicher Geeignet zur Langzeitanwendung Spezifischer Wirkmechanismus Praktisch in der Anwendung Hohe Akzeptanz bei den Patienten

25 Warum Biologika? Biologics umfassen ein breites Spektrum von Medizinalprodukten, wie Vakzinen, Blut- und Bluterzeugnisse, Allergene, somatische Zellen, Gentherapeutika, Geweben und rekombinante therapeutischen Proteine. Biologics können zusammengesetzt sein aus Zuckern, Proteinen, Nukleinsäuren oder komplexen Kombinationen dieser Einzelkomponenten, oder können aus Lebendstoffen wie Zellen oder Geweben bestehen. Biologics werden aus einer Reihe natürlicher Quellen gewonnen - human, tierisch oder mikrobiell, oder werden mittels Biotechnologie erzeugt. Biologics sind oft an der Spitze der biomedizinischen Forschung und werden entwickelt und eingesetzt für die Behandlung einer Reihe von Krankheiten, für die bisher keine befriedigende Therapie existiert.

26 Vertrauen in die Biologika Bedarf für eine verbesserte Therapie der Psoriasis Verbesserter Kenntnisstand zur Immunpathogenes der Psoriasis: Therapiekonzepte mit spezifischem Wirkmechanismus Antagonismus von Mediatoren mit zentralen pro-inflammatorischen Funktionen, z.b. TNF-a (Infliximab, Etanercept, Adalimumab) Durch spezifische Bindung der p40-untereinheit von IL-12 und IL- 23 Hemmung der Differenzierung von T- Zellen zu krankheitsrelevanten TH1 und TH17 Zellen IL12/23 (p40) (Ustekinumab) Fortschritte der Biotechnologie: Biotechnologisch hergestellte therapeutische Proteine (monoklonale Antikörper, Fusionsproteine), in Lebendorganismen produziert Klinische Studien mit standardisierten Zielparametern: Physisch: PGA, BSA, PASI, NAPSI (Nägel), PSSI (Skalp), PPPASI (palmo-plantar) Psychisch: DLQI Laufende Postmarketing-Analysen zur Langzeitwirksamkeit und Sicherheit

27 Optimierung der Behandlung der Psoriasis Jedes Biologikum hat sein Profil im Hinblick auf Nutzen und Risiken, genauso wie jeder Patient sein individuelles Profil in Bezug auf Art, Ausdehnung, Aktivität der Psoriasis und Komorbiditäten aufweist. Genauso wie die Psoriasis einen bezüglich Schwere wechselhaften Verlauf aufweisen kann, besteht eine Variabilität im Ansprechen der Patienten auf die Behandlung mit einem Biologikum. Es geht darum, für den individuellen Patienten eine Therapieentscheidung zu fällen, das Risiko unerwünschter Wirkungen zu minimieren, damit der Patientenkomfort und die Therapie-Compliance maximiert werden können. Trüeb RM. Serono Symposia International Foundation. Barcelona, February 2007

28 Etanercept Infliximab Adalimumab Ustekinumab Dosierung 2x25mg/Wo 1x50mg/Wo 2x50 mg/wo (max. 12 Wo) 5mg/kg KG Wo 0, 2 & 6, dann alle 8 Wo 80mg Wo 0, ab Wo 1 40mg alle 2 Wochen 45 mg Wo 0 & 4, dann alle 3 Monate Wirkungseintritt 6-8 Wochen 1-2 Wochen 4-8 Wochen 6-12 Wochen PASI75 34% (2x25mg) 38% (1x50mg) 49% (2x50mg) nach 12 Wo 80% nach 10 Wo 71-80% nach 16 Wo 67% nach 12 Wo (45mg) 45mg 100kg: 73-74% 90mg 100kg: 68-71% Kontrollintervalle Mo 1 & 3, alle 3 Mo Vor Infusionen Wo 4,8, 12, alle 3 Mo Wo 4, alle 3 Mo Monitoring Alle: PASI, DLQI, BB, CRP, Leberprofil PsoA Keine Zulassung Adipositas +/2x50 mg/wo /90 mg/wo Kind 0.8 mg/kg KG/Wo Erythrodermie Malcompliance Therapiepausen (+) Kosten pro PASI CHF (50mg/Wo) 75 Responder CHF (2x50mg/Wo während ersten 12 Wo) CHF CHF CHF (45 mg) CHF (90 mg)

29 Entscheidungshilfe für die Auswahl des geeigneten Biologikums Liegt ein Psoriasis Arthritis vor? Falls ja, ist ein TNF-Blocker zu wählen Liegt eine Adipositas vor? Falls ja, biete sich Infliximab aufgrund der möglichen gewichtsadaptierten Dosierung an. Bei KG > 100 kg wird Ustekinumab doppelt (90 mg) dosiert Ist ein rascher Therapiebeginn und hohe Effektivität erwünscht (z.b. bei psoriatischer Erythrodermie?) Falls ja, ist Infliximab wegen des raschen Wirkungseintrittes und der hohen Wirksamkeit zu bevorzugen Wie ist die Compliance des Patienten? Bei schlechter Compliance, sind wegen der längeren Applikationsintervalle und im Falle von Infliximab die i.v.-gabe Ustekinumab bzw. Infliximab zu bevorzugen Sind Therapiepausen absehbar (Operationen, Schwangerschaft, Reisen)? Falls ja, ist Etanercept zu wählen, da die Therapie ohne Wirkungsverlust wieder aufgenommen werden kann

30 Therapiemanagement am Ende der Induktionsphase, dann alle 12 Wochen Modification strategies: Increasing the dose Reducing dose intervals Adding a topical Adding another systemic Changing the drug =in comparison to baseline. Mrowietz U, et al. Arch Dermatol Res 2011;303(1):1 10.

31 Verläufe in der Dermatologische Klinik USZ Aus: Tschurr A. Die Biologics Raptiva, Amevive, Enbrel, Humira und Remicade in der Behandlung der Psoriasis: Erfahrungsbericht der dermatologischen Klinik, Universitätsspital Zürich. Inaugural Dissertation (Leitung: Prof. R.M. Trüeb), Universität Zürich 2009

32 Verläufe in der Dermatologischen Praxis Adalimumab (n = 5) PASI Pat. 1 Pat. 2 Pat. 3 Pat. 4 Pat Monate Ustekinumab (n=3) PASI Datenreihen1 Pat. 1 Datenreihen2 Pat. 2 Datenreihen3 Pat Monate

33 Die Praxis TVTO CELERITER IUCVNDE (Lat. für: Sicher, schnell, angenehm ) Nach: Asclepiades von Bithynien

34 Die Praxis Infrastruktur: materiell personell Bezugsquelle für Biologikum: MediService Apotheke Selbstdispensation und Bestellwesen Abrechnung Terminierung und Recall

35 Die Praxis: PASI, DLQI

36 Die Praxis: Komorbiditäten-Screening

37 Der Krankenversicherer Der SVK ist durch die ihm angeschlossenen Krankenversicherer beauftragt, das Kostengutspracheverfahren für die Medikamente Enbrel, Humira, Remicade und Stelara durchzuführen. Die Kostenübernahme läuft grundsätzlich über die Grundversicherung des Patienten. Die Erteilung der Kostengutsprache richtet sich nach der swissmedic Registrierung und allfälliger Limitatio.

38 Der Krankenversicherer Kostengutsprachegesuch für die Medikamente Enbrel, Humira, Remicade und Stelara bei Plaque Psoriasis

39 Spezifischer pathogenetischer Wirkmechanismus: Durch spezifische Blockade von TNFalpha bzw. Bindung der p40-untereinheit von IL-12 und IL-23 Hemmung der Differenzierung von T- Zellen zu krankheitsrelevanten TH1 und TH17 Zellen Wirksamkeit: Schneller Wirkungseintritt Dauertherapie Spezielle Patientenpopulationen: Adipositas, vorbehandelte Patienten, Kinder Sicherheit: Langfristig Überschaubares Monitoring Wenige Medikamenteninteraktionen Wenige Kontraindikationen Praktikabilität in der Praxis

40 Prof. Dr. med. R.M. Trüeb Dr. med. S. Koch Dr. med. T. Huynh Dermatologische Praxis und Haarcenter Professor Trüeb Zentrum Wallisellen Bahnhofplatz 1A 8304 Wallisellen Tel Fax Allgemeine Dermatologie Psoriasis und Biologics Autoimmunkrankheiten Allergien Stomatologie Haarkrankheiten Laser-Epilation Hautpflege und Prävention Kosmetische Dermatologie Anti-Aging für Haut und Haar Photorejuvenation Fractional Laser Dermato-TCM