Die ILlustrierte 10 INHALT. 10. Ausgabe. DIE IL-NEWS 10. AUSGABE Sommer Seite 1. Liebe Leserin, lieber Leser,

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1 Die ILlustrierte 10 INHALT 10. Ausgabe Seite 2 Antinukleäre Antikörper vom Typ DFS70 sprechen gegen eine Autoimmunerkrankung Seite 3 Lauf mit Herz Seite 4 Buchbesprechung: POCT Patientennahe Labordiagnostik Seite 5 Unsere Spende hilft helfen Seite 6 Neues aus dem Bereich Chemilumineszenz Seite 8 Neue Antikoagulanzien: Überblick und relevante Aspekte für die Gerinnungsanalytik Seite 11 NEU: GEM SafetyDraw Seite 12 Veranstaltungen und Kongresse IMPRESSUM Liebe Leserin, lieber Leser, in der diesjährigen Sommerausgabe unserer ILlustrierten zeigen wir wieder eine möglichst breite und interessante Mischung verschiedener Themen rund um unsere Firma. Neben zwei kleinen Beispielen für unser soziales Engagement und einigen Infos zu neuen Produkten haben wir dieses Mal einen größeren Gastartikel zum Thema der Neuen Oralen Antikoagulanzien. Aus unseren täglichen Gesprächen wissen wir, wie sehr dieses Thema auf den Nägeln vieler Kunden brennt und wie groß hier immer noch die Unsicherheit und der Wunsch nach weiter führenden Informationen ist. Wir hoffen mit diesem Artikel einen kleinen Beitrag dazu leisten zu können und würden uns freuen, wenn Sie uns ein Feedback zu Themen dieser Art geben würden. Sollen wir auch weiterhin wissenschaftliche Artikel von Gastautoren veröffentlichen? Wäre es hilfreich zu diesen Themen eine Art Diskussionsforum/-plattform im Internet zu schaffen? Zum jetzigen Zeitpunkt ist die Kontaktaufnahme mit den Autoren über deren (am Ende des Artikels veröffentlichte) Kontaktinformationen möglich. Sicherlich die derzeit einfachste, schnellste und für viele in der täglichen Hektik beste Methode. Es wäre aber auch denkbar, die Diskussion auf eine breitere Basis zu stellen und die Möglichkeit für viele zu schaffen, in einem Forum im Internet darüber zu diskutieren. Daneben könnte man aber auch einen Dienst mit Neuigkeiten und Informationen anbieten. Die Welt facebooked und twittert. Wäre das auch etwas für Sie? Schreiben Sie uns! Wir sind gespannt. Besonderes Augenmerk möchten wir auch auf unseren Veranstaltungskalender auf der Abschlussseite legen. Kommen Sie doch auf den Kongressen einfach mal bei uns am Stand vorbei und diskutieren Sie mit uns. Wir sind vor Ort und nehmen uns Zeit für Sie. Deshalb sind wir da Die Redaktion Seite 1

2 Antinukleäre Antikörper (ANA) vom Typ DFS70 sprechen gegen eine Autoimmunerkrankung Werner Klotz, Silvia Blunder, Helene Naschberger & M. Herold Medizinische Universität Innsbruck, Universitätsklinik für Innere Medizin VI, Rheumalabor, 6020 Innsbruck Antinukleäre Antikörper (ANA) gelten als primärer Screeningparameter im Serum von Patienten mit Verdacht auf systemische Autoimmunerkrankungen (SAE). Positive ANA werden als Diagnosekriterien beim systemischen Lupus erythematodes angeführt, Subtypen von ANA scheinen in den Diagnose- und Klassifikationskriterien anderer SAE wie dem Sjögren Syndrom, der systemischen Sklerose (SS) oder der Mischkollagenose (MCTD) auf. Die indirekte Immunfluoreszenz (iif) auf der humanen Epithelzelllinie 2 (HEp-2) gilt als Goldstandard in der ANA-Diagnostik und wird weiterhin vom American College of Rheumatology (ACR) empfohlen (1). ANA wurden aber auch bei gesunden Personen mit zunehmendem Alter in steigender Frequenz gefunden, was die diagnostische Spezifität des Tests negativ beeinflusst (2, 3). Ein Teil dieser Antikörper, die bei klinisch gesunden Personen nachgewiesen werden, reagieren mit einem als dense fine speckled-70 (DFS 70) oder lens epithelium-derived growth factor (LEDGF) genannten Antigen (4, 5). Wir versuchten, die Erkennbarkeit dieser Antikörper beim Sceening auf ANA mit indirekter Immunfluoreszenz (iif) auf der humanen Epithelzelllinie 2 (HEp-2) am Patientenkollektiv unserer Universitätsklinik zu erheben und die Wertigkeit eines positiven Befundes für die Diagnostik zu prüfen. Material und Methode 173 iif ANA-positive Proben mit Titer von mindestens 1:100 oder mehr wurden von drei unabhängigen Untersuchern auf das Vorliegen eines auf DFS70 hinweisenden Musters (definiert als fein granuläre Fluoreszenz des Nukleoplasmas und feingranuläre Anfärbung des kondensierten Chromosomenmaterials bei Metaphasezellen; Abbildung 1) oder eines anderen Fluoreszenzmusters getestet. Mindestens zwei übereinstimmende Ergebnisse wurden als Konsens gewertet. Alle Proben wurden parallel dazu mit einem ANA-ELISA (INOVA Diagnostics, San Diego) und einem neuen automatisierten Chemolumineszenzanalysator (Bioflash, INOVA Diagnostics, San Diego) auf ANA, auf Antikörper gegen extrahierbare nukleäre Antigene (ENA) und auf DFS70-Antikörper getestet. Bei den Proben mit positiven DFS70-Antikörpern wurde in den Computeraufzeichnungen nach der Diagnose gesucht. Abbildung 1: anti-dfs70 Muster mit iif auf der HEp-2 Zelle. Ergebnisse 42 (24 %) Proben wurden im Konsens als DFS70-Muster bewertet, wovon sich 24 (57 %) im DFS70-spezifischen Immunoassay bestätigten. Bei den restlichen Proben wurden unterschiedliche (homogen, fein gesprenkelt, homogen und fein gesprenkelt, zentromer, andere) Fluoreszenzmuster gefunden. Insgesamt ließen sich im Immunoassay in 35 (20 %) Proben DFS70-Antikörper nachweisen. Das zeigt, dass nicht alle DSF70-positiven Proben in der iif erkannt wurden. Die Übereinstimmung (= Anzahl der Proben, die in beiden Assays das gleiche Ergebnis lieferten) betrug zwischen iif und Immunoassay 84 Prozent. Im ANA -ELISA (als Antigen werden definierte Antigene als auch HEp-2 Zell Rohextrakt verwendet) waren 62 von 173 iifpositiven Proben (64 %) und 17 von 35 DFS70-positiven Proben positiv. Obwohl ein Zellextrakt als Antigen verwendet wird, wird weniger als die Hälfte der DSF70- positiven Proben erkannt. 5 der 173 Proben (2,9 %) waren sowohl auf DFS70-Anti- Seite 2

3 körper als auch im ENA -Screen positiv. Die überwiegende Mehrheit (97,1 %) zeigten aber nur eine Antikörperreaktion (ENA oder DSF70). Bei den meisten (84 %) DFS70- positiv getesteten Personen gab es keinen Hinweis auf eine SAE, zwei Patienten litten an einer Polyarthritis, zwei waren aufgrund einer Lupus-Nephritis in Behandlung, ein Patient litt an einer undifferenzierten Kollagenose. Vier der fünf DFS70-positiven und an einer SAE erkrankten Patienten fanden sich in der Gruppe der DFS70/ENA -doppeltpositiven Patienten. DFS70-Antikörper können in den meisten Fällen (84 %) von erfahrenen Beurteilern bereits beim ANA-Screening auf HEp-2- Zellen durch das charakteristische Fluoreszenzmuster erkannt oder ausgeschlossen werden, zur Bestätigung ist aber ein spezifischer Immunoassay notwendig. Vor allem die Abtrennung von ähnlichen Fluoreszenzmustern, etwa ein Mischmuster eines fein gesprenkelten mit einem homogenen Muster, braucht Training und Erfahrung. DFS70-Antikörper färben das Chromosomenmaterial mitotischer Zellen feingranulär, ähnlich der Fluoreszenz des Nukleoplasmas der Interphasezellen. Antikörper, welche ein homogenes Fluoreszenzmuster (auch in Kombination mit einem fein gesprenkelten Muster) erzeugen, wie Antikörper gegen dsdna, Histone oder Nukleosomen, färben die kondensierten Chromosomen dagegen gleichmäßig hyalin. Im ANA -ELISA werden nur 49 Prozent der DFS70-positiven Proben erkannt. Damit kann mit diesem ELISA nur ein Teil der falsch positiven ANA im Sinne eines Screenings auf SAE vermieden werden. Anders als die iif liefert der ELISA auch keinerlei Hinweise auf das mögliche Vorliegen von DFS70-Antikörpern. Fazit In den meisten Fällen schließen sich nach unseren Ergebnissen DFS70-Antikörper und die diagnostisch relevanten Antikörper der ENA Gruppe gegenseitig aus. In der Gruppe der ENA -negativen, DFS70-positiven Patienten wurde nur an einem Patienten eine SAE diagnostiziert (3,1 %). Unsere Ergebnisse bestätigen die bisherigen Mitteilungen, dass ein isoliertes Auftreten von DFS70-Antikörpern eher gegen das Vorliegen einer systemisch-rheumatischen Autoimmunerkrankung spricht. Literatur: 1) Meroni PL, Schur PH. ANA screening: an old test with new recommendations. Ann Rheum Dis (2010); 69: ) Fritzler et al. Antinuclear, Anticytoplasmatic and Sjogren s Syndrome Antigen A (SS-A/Ro) Antibodies in Female Blood Donors. Clin Immunol Immunopathol (1985) 36: ) Klotz, W, Halder, W & Herold, M Antinuclear antibodies in elderly people. Clin. Chem. Lab. Med. (2012). 50(10): A ; P50 4) Mahler M, Hanly JG, Fritzler MJ. Importance of the dense fine speckled pattern on HEp-2 cells and anti-dfs70 antibodies for the diagnosis of systemic autoimmune diseases. Autoimmunity Reviews, 11 (2012): ) Ganapathy V, Casiano CA. Autoimmunity to the nuclear autoantigen DFS70 (LEDGF): what exactly are the autoantibodies trying to tell us? Arthritis Rheum 2004; 50: Lauf mit Herz Krebs macht leider vor keiner Altersstufe halt. Selbst Kinder sind betroffen. Allein in Deutschland kämpfen jährlich fast 2000 gegen diese schwere Krankheit. Betroffene Kinder und Jugendliche, aber auch deren Geschwister und Eltern, benötigen Hilfe und Unterstützung und genau das hat sich der Verein Sonnenstrahl e.v. Dresden zur Aufgabe gemacht. Auch im Jahr 2012 ist man deshalb wieder in Döbeln/Sachsen für diesen guten Zweck gelaufen. Bei der 12. Ausgabe des Triathlon Lauf mit Herz, organisiert vom Lessing Gymnasium Döbeln, waren fast 978 Läufer in 326 Teams am Start ein neuer Teilnehmerrekord. Doch das Beste: Jedes der 326 Teams hatte sich einen Seite 3

4 Sponsor gesucht, der einen Betrag für den Verein Sonnenstrahl e.v. Dresden spendiert. Das Spendenergebnis am Ende der Veranstaltung konnte sich sehen lassen, es kamen und 20 Cent zusammen. Wir, die Schüler vom Lessing Gymnasium Döbeln bedanken uns recht herzlich im Namen der betroffenen Kinder und Eltern bei der Geschäftsführung von der Firma Instrumentation Laboratory GmbH in Kirchheim bei München und dem Gebietsleiter Silvio Eberhardt für die großzügige Spende, die schon viele Jahre gewährt wird und hoffen, dass sie uns auch weiter für diesen guten Zweck unterstützen. Das IL Team: Alexander; Aline; Tom; Toni; Daniel und Florian (v.l.) POCT Patientennahe Labordiagnostik P. Luppa, H. Schlebusch 2. aktualisierte Auflage 447 S., 56 Abb., Springer-Verlag Heidelberg 2012, Ladenpreis Schon 4 Jahre nach dem Erscheinen des praxisnahen, deutschsprachigen Fachbuches über die Prinzipien und Anwendungen der patientennahen Labordiagnostik wurden die Autoren gebeten die 2. Auflage vorzulegen. Dieses Buch bietet nun zusätzlich allen POCT-Anwendern Informationen über die seit April 2010 in Deutschland gültigen Qualitätsmanagement-Regeln, die Richtlinien der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen (RiliBÄK). Die weite Verbreitung des Point-of-Care- Testing in Deutschland, Österreich und der Schweiz, sowohl in Krankenhäusern als auch in Ambulatorien und Praxen niedergelassener Ärzte, erfordert eine verständliche Darstellung der analytischen Grundlagen, klinischen Anwendungen sowie organisatorischen und qualitätssichernden Vorgaben. Das hier vorliegende Buch ist das erste deutschsprachige Lehrbuch zu diesem Thema; führende Experten auf diesem Gebiet stellen alle wichtigen Aspekte in 36 Kapiteln ausführlich und praxisnah dar. Dazu gehören: Methodik und analytische Verfahren z.b. Blutgasanalytik, Blutgerinnungsanalytik, Glukosebestimmung, Immunologische Verfahren, Hämatologie, die neu hinzugekommene mikrobiologischen Schnelltests und molekularbiologische Analytik, Nichtinvasive Analytik u.a. Klinische Anwendungen von z.b. mikrobiologischen Schnelltests, Urinschnelltests, POCT in der Neonatologie, in der präklinischen Notfallmedizin u.a. Organisatorische und allgemeine Aspekte z.b. Implementierung von POCT im Krankenhaus und ambulanten Bereich, POCT im niedergelassenen Bereich, PO- CT und Datenvernetzung, rechtliche und krankenhausökonomische Aspekte Qualitätssicherung z.b. RiliBÄK, POCT in Deutschland, Österreich und der Schweiz, EU-Gesetzgebung, Qualitätsmanagement für das POCT: Internationale Standardisierung und Akkreditierung Zukünftige Entwicklungstendenzen Zukünftige POCT-Systeme, die vierte Generation der Laborsysteme, Bedeutung von POCT bei Telemonitoring und Ambient Assisted Living (phealth), PO- CT für die Dritte Welt Seite 4

5 DIE IL-NEWS 10. AUSGABE Das Buch richtet sich an alle POCT-Anwender, also Kliniker und niedergelassene Ärzte, Krankenschwestern und pfleger, Arzthelferinnen sowie Mitarbeiter des medizinisch-technischen Bereichs. Die Krankenhausverwaltung wird direkt mit dem Thema Krankenhausökonomische Aspekte angesprochen, um die Problemfelder des POCT zu verdeutlichen. Mit der 2. aktualisierten Auflage ist es (wieder) gelungen, das Verständnis und die Bedeutung des Point-of-Care-Testings zu intensivieren. Der Wunsch der Autoren an die Leser beim Studium dieses Buches einen relevanten Wissensgewinn zu erzielen, wird mit Sicherheit erfüllt. Ein hervorragendes Fachbuch; allen Beteiligten ein herzliches Dankeschön. Unsere Spende hilft helfen Ein förderungswürdiges Projekt, im Klinikum Kassel, das IL gerne mit der diesjährigen Spendenaktion unterstützt. Hilfe für Kinder und Erwachsene im Krankenhaus e.v., so nennt sich der Verein, der 2002 von Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern des Klinikums Kassel gegründet und als gemeinnützig anerkannt wurde. Der Verein wurde im Juni 2010 mit dem Spendensiegel des Deutschen Zentralinstituts für soziale Fragen (DZI) ausgezeichnet. Damit bestätigt das DZI dem Verein eine nachprüfbare, sparsame und satzungsfreie Verwendung der Mittel sowie wahre, eindeutige und sachliche Informationen über den Verein. Er gehört damit zu den 264 Organisationen in Deutschland, die ihre Förderwürdigkeit mit dem DZl-Spendensiegel belegen können. Sommer 2013 Die Mitglieder, Ärzte, Schwestern und Eltern (von ehemaligen Patienten) haben es sich zum Ziel gesetzt, alle Patienten, die schwer oder chronisch erkrankt sind, sowie deren Eltern/Angehörige zu unterstützen und ihnen während und nach ihrem Krankenhausaufenthalt bei der Verbesserung ihrer Lebenssituation zu helfen. So dürfen Eltern für minimale Kosten im durch Spenden geschaffenen Elternhaus auf dem Klinikgelände übernachten. Für Kinder und Eltern sind Ruhe- und Spielbereiche eingerichtet, die es erlauben den Klinikbetrieb und Klinkaufenthalt für ein paar Minuten zu vergessen. Die Kinder, die es können, dürfen sich in den langen Gängen mit Bobby Cars, Rollern und anderen Fahrzeugen bewegen. An Wänden sind Geduldsspiele angebracht und es gibt überall freundliche, bunt gestaltete Bilder die einfach ablenken. Eine schwere Erkrankung verändert die ganze Lebensplanung der Familie und über die medizinische Versorgung hinaus sind viele Hilfen nötig, um die Situation in finanzieller, personeller oder fachlicher Hinsicht zu verbessern. Nachfolgend sind einige Projekte genannt, für die dringend Gelder benötigt werden: So gibt es durch eine Viruserkrankung immer mehr Diabetiker-Kinder, die ihr Leben lang Insulin spritzen müssen. Eltern und Kinder müssen geschult werden, um bestmöglich zu lernen, mit dieser neuen Situation umzugehen. Die Kosten für eine Diabetes-Beratungsstelle wird von dem Verein getragen. Die öffentlichen Mittel reichen dafür nicht aus.... weiter auf Seite 8 Seite 5

6 Neues aus dem Bereich Chemilumineszenz: ACL AcuStar und BioFlash bieten neue Erweiterungsmöglichkeiten Bereits seit mehreren Jahren sind unsere beiden Chemilumineszenz-Analyzer ACL AcuStar und BioFlash auf dem deutschen Markt erhältlich. Bisher wurde der AcuStar ausschließlich in der Hämostaseologie für den Bereich der Spezialgerinnung eingesetzt, wobei Assays aus den Bereichen Antiphospholipidsyndrom, Heparininduzierte Thrombozytopenie, von W illebrand Diagnostik oder D-Dimer zum Panel-Spektrum zählten. Der BioFlash ist vielen bekannt als Automatisierungslösung für den Bereich Autoimmun. Das Spektrum der diagnostischen Panels erstreckte sich beim Bio- Flash bisher auf die Bereiche Zöliakie, Vaskulitis, rheumatoide Artritis, Bindegewebs- und Leber- Erkrankungen. Beide Geräte, AcuStar und Bio- Flash basieren jedoch auf der gleichen Plattform und verwenden beide die identische Kartuschenbasierte Technologie, jedoch konnte jedes der beiden Geräte nur für den jeweils vorgesehenen Bereich eingesetzt werden. Im Zuge einer fortschreitenden Konsolidierung in vielen Laboren, haben wir das Bedürfnis erkannt, dass die Spektren dieser beiden Geräte mehr bieten sollten als nur für einen diagnostischen Spezialbereich eingesetzt werden zu können. Daher bieten wir Ihnen jetzt mit der Umstellung auf die neueste Geräte-Software die Möglichkeit das Spektrum der verwendbaren Assays auf die Assays des jeweiligen anderen Gerätes zu erweitern. So können Sie jetzt mit dem AcuStar auch alle Assays aus dem Bereich der Autoimmundiagnostik verwenden und umgekehrt auf dem BioFlash auch alle Assays aus dem Bereich der Hämostaseologie verwenden. Und das Beste daran ist: Sie können Assays aus beiden Bereichen parallel auf dem Gerät platzieren. Sowohl die Qualität der Ergebnisse als auch die Performance der Geräte bleibt dabei auf dem gewohnt hohen Niveau. Alle Assays wurden auf mögliche Verschleppungen getestet und bei Bedarf zusätzliche Spülzyklen eingebaut, so dass Sie auch bei Parallelmes- Seite 6

7 sungen aus den verschiedenen Bereichen keine Einschränkungen bei der Qualität erleiden. Im Zuge dieser Erweiterung bieten wir seit kurzem noch einen weiteren Vorteil für die beiden Geräte: Seit April dieses Jahres können Sie den AcuStar oder BioFlash jetzt auch für die Diagnostik von Infektionskrankheiten verwenden. Die Entwicklung im Bereich der Infektionsserologie wurde von der Werfen Gruppe in den letzten Jahren stark gefördert und wir haben in verschiedenen Ländern zahlreiche zufriedene Kunden die unsere Produkte in diesem Bereich verwenden. Diese Möglichkeiten wollen wir durch Einführung der Infektionsserologie-Linie in Deutschland nun auch Ihnen bieten. Im Rahmen dieser neuen Produktlinie erhalten Sie im Moment verschiedene Antigen- oder Antikörper-Detektierende Assays für die folgenden Indikationen: Toxoplasmose, Röteln, Cytomegalievirus, HCV, HIV und Hepatitis. Alle unsere Produkte aus dieser Linie haben eine Zulassung durch das Paul-Ehrlich- Institut und können sowohl im Routinelabor als auch in transfusionsmedizinischen Zentren eingesetzt werden. Vertrauen Sie dabei auf die gewohnte hohe Qualität der Chemilumineszenztechnologie, gepaart mit einer benutzerfreundlichen Anwendung die ihres gleichen sucht. Zusammengefasst hier nochmals die Neuerungen in Kürze: Verwendung von AcuStar und BioFlash für das komplette Assay-Panel (Autoimmun und Gerinnung) möglich Neue Diagnostiklinie Infektionsserologie zur Anwendung auf AcuStar und Bio- Flash verfügbar Wir wollen, dass Sie mit der Entscheidung für eine unserer beiden Chemilumineszenz Gerätelinien auch in Zukunft eine solide Basis haben und werden daher auch in den nächsten Jahren neue Produkte für AcuStar und BioFlash entwickeln und auf den Markt bringen. Eine Übersicht aller aktuell verfügbaren und geplanten Assays für ACL AcuStar und BioFlash finden Sie in der Tabelle links. Wenn Sie weitere Fragen zu einem der erwähnten Produkte aus dem Bereich der Chemilumineszenztechnologie haben, stehen Ihnen unsere Mitarbeiter im Verkauf sowie aus dem Marketing gerne zur Verfügung. Seite 7

8 DIE IL-NEWS 10. AUSGABE Sommer 2013 Neue Antikoagulanzien: Überblick und relevante Aspekte für die Gerinnungsanalytik PD Dr. Christoph Sucker, PD Dr. Jürgen Koscielny, Berlin Ulrich Bartz, KAM der Firma IL, überreicht Herrn Dr. Thomas Fischer, dem Direktor der Klinik für Kinderanästhesie und Intensivmedizin und 1. Vorsitzenden des Vereins, den symbolischen Scheck.... weiter von Seite 5 Die Behandlung von schwerverletzten Kindern aus Kriegsgebieten, wie Afghanistan, wird hier ermöglicht. Auch die Organisation Friedensdorf Aussicht auf Heilung wird mit Teil-Geldern unterstützt. Beratungsstellen wurden eingerichtet, psychologische Betreuung, aber auch Fort- und Weiterbildung von Personen, die chronisch kranke Kinder pflegen und behandeln werden angeboten. Veranstaltungen und Unterhaltung mit Klinik-Clowns werden organisiert, Geschenke für besondere Anlässe beschafft, Spieltherapeuten und Sozialpädagogen finanziert und vieles mehr. Wir sind beeindruckt von den Personen, die diesen Verein tragen, der in erster Linie den Patienten der Gesundheitsholding Nordhessen, dem Klinikum Kassel, zugutekommt. Ein besonderer Dank geht an Herrn Dr. Fischer für die Informationen und die freundliche Führung durch die Kinderklinik. Einführung Prophylaxe und Therapie thrombotischer und thromboembolischer Erkrankungen haben einen hohen Stellenwert in der praktischen Medizin. Die wichtigsten Indikationen für eine Antikoagulation sind Prävention, Therapie und Rezidivprophylaxe venöser Thromboembolien (VTE), Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) sowie die Prävention thromboembolischer Ereignisse bei Patienten mit mechanischem Klappenersatz. Es wird geschätzt, dass derzeit in Deutschland etwa Menschen langfristig antikoaguliert sind. Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten (Kumarinderivate) stellt seit Jahrzehnten den Standard für eine langfristige Antikoagulation dar. Durch die Einführung und ständige Weiterentwicklung neuer oraler Antikoagulanzien (NOAC) wurden in den letzten Jahren Alternativen zur Prävention thrombotischer Ereignisse und auch zur langfristigen Antikoagulation von Patienten mit venöser Thromboembolie und Vorhofflimmern geschaffen. Derzeit sind unter den NOAC Dabigatran (Pradaxa ) und Rivaroxaban (Xarelto ) für die Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern zugelassen; eine Zulassung von Apixaban (Eliquis ) für diese Indikation ist noch in diesem Jahr zu erwarten. Für die akute Therapie der venösen Thrombose ist von den NOAC derzeit nur Rivaroxaban (Xarelto ) zugelassen. Für die langfristige Antikoagulation bei mechanischem Herzklappenersatz besteht derzeit keine Zulassung von NOAC, allerdings ist dazu eine Studie mit Dabigatran geplant. In den genannten Indikationen treten die NOAC in Konkurrenz zur etablierten Behandlung mit Kumarinderivaten, die von je her ein eher schlechtes Image bei Patienten und behandelnden Ärzten hat. Gründe hierfür sind insbesondere die geringe therapeutische Breite und die damit verbundene Notwendigkeit eines INR-Monitorings unter der Seite 8

9 Therapie, Interaktionen mit Medikamenten und Vitamin K-Zufuhr sowie das Auftreten von Blutungskomplikationen. Zu den Vorteilen der Kumarinderivate zählen hingegen die sehr umfassende klinische Erfahrung, das etablierte Monitoring (auch als Selbstmanagement mit fast Patienten in Deutschland mit signifikanter Reduktion der Ereignis- und Blutungsraten), die etablierte und standardisierte Antagonisierung bei Auftreten von Blutungskomplikationen, der weitgehend von der Nierenfunktion unabhängige antikoagulatorische Effekt sowie die sehr günstigen Medikamentenkosten im Vergleich mit NOAC. Vorteile der NOAC gegenüber den Vitamin- K-Antagonisten, die sich in den bisher durchgeführten Studien fanden, sind kritisch zu betrachten, da beispielsweise die Kontrollkollektive von Patienten mit Vitamin K-Antagonisten in den Studien keine suffiziente Einstellung der INR-Werte aufwiesen. Insgesamt zeichnen die meisten aktuellen Studien ein positives Bild der NOAC und weisen weniger auf potentielle Nachteile im klinischen Alltag hin: bisher geringe klinische Erfahrung, insbesondere in der perioperativen Phase, Abhängigkeit der Elimination von der Nierenfunktion (zusätzlich Leberfunktion bei Rivaroxaban), unzureichende Berücksichtigung klinisch relevanter Patientenkollektive (Intensivpatienten, Tumorpatienten, Kinder, allgemeinchirurgische Patienten etc.), pharmakologische Interaktionen mit zahlreichen Medikamenten sowie fehlende Antidots bzw. fehlende Standardisierung eines diagnostischen und therapeutischen Blutungsmanagements im Falle einer schweren Blutung. Diese und weitere kritische Punkte werden derzeit auch breit in den internationalen Zulassungsbehörden (FDA, EMEA), insbesondere für zukünftige Studien, diskutiert. Gerinnungsanalytik unter neuen Antikoagulanzien (NOAC) Bei der Gerinnungsanalytik unter neuen Antikoagulanzien (NOAC) sind zwei Aspekte von besonderer Bedeutung, auf die nachfolgend speziell eingegangen werden soll: Monitoring der Behandlung mit NOAC sowie Durchführung von Gerinnungsanalysen unter Einnahme von NOAC. Auf diese Aspekte wird nachfolgend eingegangen. Monitoring Bei der Behandlung mit Kumarinderivaten ist aufgrund der geringen therapeutischen Breite dieser Medikamente durch die Bestimmung des INR-Wertes ein Monitoring der Therapie erforderlich. Wenngleich hier oftmals das Erfordernis eines Monitorings als ungünstig angesehen wird, können die Vorteile eines etablierten Monitorings nicht verschwiegen werden: So ist durch die Bestimmung der INR-Werte eine individuell auf den Patienten abgestimmte Behandlung möglich, die sich an den gemessenen INR-Werten orientieren kann; die am INR- Wert orientierte Festlegung der täglichen Erhaltungsdosis des Kumarinderivates ermöglicht eine optimierte patientengerechte Einstellung; durch die Bestimmung des INR-Wertes kann auch eine eventuelle Abschwächung oder Verstärkung des antikoagulatorischen Effektes durch eine Begleitmedikation erkannt und dieser durch eine Modifikation der Dosierung begegnet werden. Ferner ist es durch die Bestimmung des INR-Wertes möglich, Therapieversagen (Auftreten thromboembolischer Ereignisse unter der Antikoagulation) bzw. Blutungskomplikationen auf eine subtherapeutische oder supratherapeutische Einstellung zurückzuführen. Schließlich ermöglicht die Kontrolle des INR-Wertes dem Arzt, die Compliance des Patienten hinsichtlich der Einnahme der verordneten Präparate zu prüfen. Seit mehreren Jahren stehen auch verschiedene Monitore zur Bestimmung der INR-Werte durch den Patienten (INR-Selbstmessung) zur Verfügung, eine Selbsteinstellung mit Festlegung der Dosis durch den Patienten (INR-Selbstmanagement) ist nach entsprechender Schulung möglich. Bei den neuen Antikoagulanzien (NOAC) ist eine Testung der Medikamentenwirkung routinemäßig nicht vorgesehen. Allerdings erscheint das propagierte Konzept der fixen Dosierung dieser Medikamente fragwürdig und wird zunehmend aufgeweicht; zu nennen sind insbesondere eine Modifikation der Medikamentendosierung in Abhängigkeit von Nierenfunktion, Lebensalter und Körpergewicht; weitere Modifikationen der Dosierung könnten auch beispielsweise bei einer ungünstigen Begleitmedikation erforderlich werden, welche die Spiegel der NOAC nachhaltig beeinflusst. Seite 9

10 Inzwischen wurden Testverfahren zum Monitoring der NOAC eingeführt. Zur Spiegel-Bestimmung des Thrombininhibitors Dabigatran wird heute überwiegend der Hemoclot TT-Assay, eine Variante der Thrombinzeit, eingesetzt. Für das Monitoring der Xa-Inhibitoren Rivaroxaban und Apixaban wird die Bestimmung der anti-xa- Aktivität unter Verwendung medikamentenspezifischer Kalibratoren eingesetzt. Die Daten zu den angestrebten Zielspiegeln der NOAC sind derzeit noch sehr begrenzt, die gemessenen Spiegel zeigen eine erhebliche Streuung. Betont werden muss, dass gemessene Spiegel und therapeutischer Effekt nicht gut miteinander korrelieren. Die genannten Testverfahren können daher derzeit nur zur orientierenden Bestimmung der Spiegel oder zur Überprüfung der Patienten-Compliance eingesetzt werden. Als Prädiktor für mögliche Blutungsereignisse ist die TPZ für Rivaroxaban bzw. Apixaban (Anti-Xa-Hemmer) jedoch nicht geeignet. So zeigte eine post-hoc Analyse von Patienten mit elektivem Hüft- oder Kniegelenksersatz unter 10 mg Rivaroxaban über einen weiten TPZ-Bereich. Zudem ergibt sich keine eindeutige Korrelation mit aufgetretenen Blutungen. Trotzdem kann in einer Akutsituation, z.b. intrazerebrale Blutung, die Bestimmung der TPZ erste Informationen über die Wirkung von Rivaroxaban liefern wenn mit einem Rivaroxabanempfindlichen Thromboplastin-Reagenz wie Neoplastin oder Recombiplastin ein Normalwert gemessen wird, da dieses eine klinisch relevante Restwirkung von Rivaroxaban unwahrscheinlich macht. Ähnliches gilt für Apixaban. Nur über die Anti-Faktor Xa-Assays, sofern diese vor Ort verfügbar sind, können quantitative Aussagen zur exakten Plasmakonzentration von Rivaroxaban oder Apixaban getroffen werden. Hierbei kann die Bestimmung von Talspiegeln sinnvoll sein, um Kumulationen (z.b. bei Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz) zu erkennen. Eine (klinische) Korrelation zu einem Blutungsrisiko besteht aber auch hier nicht. Auch bei Dabigatran besteht keine Korrelation der gemessenen Laborwerte (aptt, Thrombinzeit, Ecarinzeit, Hemoclot ) zum Ausmaß des Blutungsrisikos. Beeinflussung der Gerinnungsanalytik Unabhängig vom Aspekt des Monitorings führen die NOAC zu einer Beeinflussung zahlreicher Gerinnungstests und erschweren in erheblichem Maße deren Interpretation, ohne dass die Beeinflussung der Gerinnungstests die erwünschte Hemmung der Gerinnung in vivo widerspiegelt. Ein Thrombophilie-Screening sollte nicht unmittelbar nach einer Einnahme der NOAC durchgeführt werden. Um eine Fehlinterpretation der Laborwerte zu vermeiden, ist dem untersuchenden Labor daher die Einnahme von NOAC unter Angabe des letzten Einnahmezeitpunktes und der verabreichten Dosierung unbedingt mitzuteilen. Typische Veränderungen unter den heute verwendeten NOAC, dem Thrombininhibitor Dabigatran sowie den Xa-Inhibitoren Rivaroxaban und Apixaban sind nachfolgend tabellarisch dargestellt (Tabelle 1); grundsätzlich kommt es zu einer Verlängerung der Gerinnungszeiten in koagulometrischen Assays bzw. Clotting-Tests. Zu beachten ist, dass sich die Beeinflussung der Gerinnungstests durch NOAC in Abhängigkeit vom jeweiligen pharmakologischen Angriffspunkt unterscheidet (siehe Tab. 1). Parameter Dabigatran Rivaroxaban/Apixaban Prothrombinzeit n. Quick INR aptt Thrombinzeit keine Veränderung Fibrinogen (n. Clauss) keine Veränderung Antithrombin (chromogen über IIa) keine Veränderung (chromogen über Xa) keine Veränderung Tabelle 1. Beeinflussung wichtiger Routine-Gerinnungsparameter durch Einnahme von Dabigatran und Rivaroxaban/Apixaban. Seite 10