Prof. Dr. med. Dr. sc. agr. Bernd Hinney

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1 Empfehlungen der AkdÄ zur Hormontherapie in den Wechseljahren und in der Postmenopause Prof. Dr. med. Dr. sc. agr. Bernd Hinney Facharzt für Gynäkologie und Geburtshilfe, Göttingen Mitglied der AkdÄ Die in der Folienpräsentation gemachten fachlichen Aussagen geben in erster Linie die Meinung des betreffenden Autors wider. Die publizierten Therapieempfehlungen stellen die innerhalb der Arbeitsgruppen konsentierte und durch den Vorstand der Arzneimittelkommission beschlossene (offizielle) Fassung der jeweiligen Therapieempfehlung dar.

2 Es bestehen keine Interessenkonflikte

3 Bei der nachfolgenden Darstellung handelt es sich um Vorarbeiten für die Aktualisierung der Therapieempfehlungen der AkdÄ Diese Empfehlungen wurden bisher nicht in der Kommission der AkdÄ abgestimmt. Ein Großteil der Therapieempfehlungen der AkdÄ 2003 ist weiterhin aktuell. Die inzwischen hinzu gekommenen Studienergebnisse erfordern allerdings eine Neubearbeitung. In die Neubearbeitung werden auch die Ausarbeitungen der AWMF (S3-LL) einbezogen.

4 Verwendete Abkürzungen HT ET EPT Hormontherapie Östrogenmonotherapie kombinierte Östrogen/Gestagentherapie

5 Die mittlere Lebenserwartung einer Frau nach der Menopause beträgt 32,7 Jahre. 20 % der postmenopausalen Frauen beurteilen ihre klimakterischen Beschwerden als intolerabel. Bei 33 % der Frauen dauern diese Beschwerden bis zu 5 Jahre. 50 % aller Frauen erleiden im Laufe ihres Lebens eine osteoporosebedingte Fraktur. 33 % erkranken an einer koronaren Herzerkrankung. Bei 20 % kommt es zu einem Schlaganfall oder zum Morbus Alzheimer. 12 % erkranken an Brustkrebs. Fuleihan, NEJM 2008; 359: 753-5

6 Zu den häufigsten Beschwerden und damit dem Leitsymptom der Wechseljahre aus medizinischer Sicht zählen Hitzewallungen. Die Genese ist bis heute nicht vollständig geklärt, vermutet wird eine veränderte Thermoregulation seitens des Hypothalamus. Hinsichtlich der Symptomatik sind Hitzewallungen potentiell zu jeder Tageszeit auftretende Hautrötungen im Bereich der oberen Körperhälfte, gefolgt von einer Transpiration in der gleichen Region. Vorübergehender Blutdruckanstieg, Schwindelgefühl, Herzklopfen und Parästhesien in der oberen Körperhälfte können mit Hitzewallungen einhergehen.

7 Metaanalyse zur Wirkung einer Östrogen- oder Östrogen/Gestagentherapie auf die Zahl der Hitzewallungen pro Woche MacLennan et al.: Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (4):CD

8 Zahl der Hitzewallungen pro Woche in Abhängigkeit von der verabreichten Östradiolmenge (n. Notelovitz 2000)

9 Wirkung verschiedener Therapien auf Hitzewallungen Nelson, Lancet 2008; 371:

10 Wirksam gegen Hitzewallungen sind folgende Östrogene: Konjugierte equine Östrogene (am längsten erprobt) Östradiol Die Applikation erfolgt oral, transdermal oder transvaginal. Bei vorhandenem Uterus muss die Östrogentherapie zum Schutz des Endometriums mit einer Gestagentherapie kombiniert werden.

11 Möglichkeiten der Hormontherapie mit Östrogenen, bzw. Östrogen/Gestagenkombinationen Tag Östrogen Gestagen

12 Zur Hormontherapie wird seit einigen Jahren auch Tibolon eingesetzt Tibolon ist ein Gestagen mit östrogenen und androgenen Partialwirkungen, d. h. es handelt sich um eine Prodrug. Eine zusätzliche Gestagentherapie ist nicht erforderlich.

13 Vaginale Atrophie Zur Behandlung der vaginalen Atrophie eignet sich das lokal wirksame Östrogen Östriol. Östriol hat nur geringe systemische Wirkung, es eignet sich daher nicht zur Behandlung von Hitzewallungen oder zur Osteoporoseprophylaxe. Bei lokaler Östrioltherapie ist die zusätzliche Gestagengabe nicht obligat.

14 Östrogene zur Therapie von Hitzewallungen Östrogene sind wirksam zur Behandlung von Hitzewallungen. Konjugierte equine Östrogene, orales 17β-Östradiol und transdermales 17β-Östradiol vermindern Hitzewallungen in vergleichbarer Weise. Eine zusätzliche Gestagenbehandlung beeinträchtigt die Wirkung von Östrogenen hinsichtlich vasomotorischer Beschwerden nicht. Tibolon ist ebenfalls wirksam zur Behandlung von Hitzewallungen.

15 Vulvovaginale Atrophie Eine Östrogentherapie ist zur Vermeidung und/oder Behandlung der Vaginalatrophie geeignet. Wenn eine symptomatische Vaginalatrophie die einzige Therapieindikation ist, soll eine lokale vaginale Östrioltherapie empfohlen werden.

16 Hormontherapie und kardiovaskuläres Risiko Grodstein et al. Ann Intern Med 2000; 133:

17 In den letzten Jahren haben vor allem zwei große Studien zur Neubewertung der Hormontherapie beigetragen WHI-Studie Doppelblinde, randomisierte, plazebokontrollierte Studie im Zeitraum an insgesamt postmenopausalen Frauen im Alter von Jahren. Vorrangiges Ziel: Überprüfung der Wirkung einer HT auf das kardiovaskuläre Risiko. Million women study 2003 Kohorten Studie mit 1,084 Millionen Frauen aus dem UK im Zeitraum , Alter Jahre, Rekrutierung über das National Health Service Breast Screening Program. Primäres Ziel: Wirkung einer Hormontherapie auf das Brustkrebsrisiko.

18 Women s Health Initiative = WHI ( ) Geplante Studiendauer: 8,5 Jahre postmenopausale Frauen mit vorhandenem Uterus postmenopausale Frauen ohne Uterus 0,6 mg konj. Östrogene + 2,5 mg MPA (EPT) Plazebo 0,6 mg konj. Östrogene (ET) Plazebo n = n = n = n = Vorzeitige Beendigung der Studie nach 5,2 Jahren Vorzeitige Beendigung der Studie nach 6,8 Jahren

19 WHI-Studie: Herzinfarkte Östrogen/Gestagenkombination Östrogenmonotherapie 0,625 mg CEE + 5 mg MPA 0,625 mg CEE Plazebo Plazebo Frauen kombinierte HT Frauen Östrogene Frauen Plazebo Frauen Plazebo JAMA 2002 JAMA 2004

20 WHI-Studie: Schlaganfälle Östrogen/Gestagenkombination Östrogenmonotherapie 0,625 mg CEE + 5 mg MPA 0,625 mg CEE Plazebo Plazebo Frauen kombinierte HT Frauen Östrogene Frauen Plazebo Frauen Plazebo JAMA 2002 JAMA 2004

21 WHI-Studie: Lungenembolien Östrogen/Gestagenkombination Östrogenmonotherapie 0,625 mg CEE + 5 mg MPA Plazebo Frauen kombinierte HT Frauen Östrogene Frauen Plazebo Frauen Plazebo JAMA 2002 JAMA 2004

22 WHI-Studie: Brustkrebs Östrogen/Gestagenkombination Östrogenmonotherapie 0,625 mg CEE + 5 mg MPA Plazebo Plazebo 0,625 mg CEE Frauen kombinierte HT Frauen Östrogene Frauen Plazebo Frauen Plazebo JAMA 2002 JAMA 2004

23 WHI-Studie: Schenkelhalsfrakturen Östrogen/Gestagenkombination Östrogenmonotherapie Plazebo 0,625 mg CEE + 5 mg MPA Plazebo 0,625 mg CEE Frauen kombinierte HT Frauen Östrogene Frauen Plazebo Frauen Plazebo JAMA 2002 JAMA 2004

24 WHI-Studie: Darmkrebs Östrogen/Gestagenkombination Östrogenmonotherapie Plazebo 0,625 mg CEE + 5 mg MPA Frauen kombinierte HT Frauen Östrogene Frauen Plazebo Frauen Plazebo JAMA 2002 JAMA 2004

25 Million Women Study (Lancet 2003) Kohorten Studie mit Frauen aus dem UK Alter Jahre Rekrutierung über ein nationales Brustkrebs Screening Programm

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27 Million Women Study

28 Harninkontinenz Ältere Studien kamen zu dem Ergebnis, dass eine HT eine Harninkontinenz verbessern bzw. heilen kann. Dies galt insbesondere für die Urge- Inkontinenz. Unter Einbeziehung der WHI- und der HERS-Studie gelangen die neueren systematischen Reviews zu dem Ergebnis, dass eine orale HT das Risiko für das Auftreten einer Harninkontinenz erhöht bzw. eine bestehende Inkontinenz verschlechtert. Die transdermale oder vaginale Estrogenapplikation resultierte in nicht eindeutigen Verbesserungen einer Inkontinenz. Die Wirksamkeit einer Reihe von physiotherapeutischen, operativen und nicht hormonellen medikamentösen Therapien ist belegt. Eine orale HT hat einen negativen Effekt auf die Harninkontinenz. Ein eindeutiger positiver Effekt einer lokalen und transdermalen Therapie konnte nicht gezeigt werden. Zur Therapie der Harninkontinenz sollte eine orale HT nicht empfohlen werden.

29 Rezidivierende Harnwegsinfekte In Studien hatte eine orale ET keine Wirkung hinsichtlich des Auftretens von Harnwegsinfekten. In einigen kleineren und methodologisch heterogenen Studien führte die vaginale Östrogenbehandlung zu einer signifikanten Reduktion von Harnwegsinfekten. Eine orale HT ist zur Prävention rezidivierender Harnwegsinfekte nicht geeignet. Eine vaginale Östrogenbehandlung ist wirksam. Eine vaginale Östrogenbehandlung kann bei rezidivierenden Harnwegsinfekten empfohlen werden.

30 Bewegungsapparat und Knochenstoffwechsel In der WHI-Studie fand sich durch HT eine Reduktion der Frakturinzidenz als sekundärer Endpunkt. Eine HT zur Osteoporoseprophylaxe ist immer eine Langzeittherapie unter der es zu unerwünschten Wirkungen kommen kann. Studiendaten zeigen für eine EPT eine negative Nutzen-Risiko-Bilanz, für eine ET einen fehlenden Nutzen. Eine HT sollte nicht zur Reduktion der Frakturinzidenz empfohlen werden.

31 Koronare Herzkrankheit Eine HT ist nicht zur Primär- oder Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit bei Frauen jeglichen Alters indiziert, da andere Strategien zur Verfügung stehen, deren Wirksamkeit bewiesen ist.

32 Zerebraler Insult Eine HT erhöht das Risiko für einen zerebralen ischämischen Insult. Dieses Risiko sollte in einer Nutzen- Risiko-Abwägung immer beachtet werden, insbesondere bei älteren Frauen. Die Erhöhung des Schlaganfallrisikos muss in die Nutzen-Risiko-Abwägung einer HT eingehen.

33 Venöse Thromboembolien Eine HT erhöht das Risiko für venöse Thrombosen und Lungenembolien, besonders im ersten Jahr und bei Vorliegen von Risikofaktoren wie z. B. angeborenen Gerinnungsstörungen. Eine Metaanalyse von Beobachtungsstudien zeigt, dass das Risiko unter transdermaler HT geringer ist. Eine orale HT erhöht das Risiko für venöse Thrombosen und Lungenembolien. Das erhöhte Risiko für VTE muss in die Nutzen-Risiko- Abwägung einer HT eingehen, wobei das Risiko während des ersten Jahres besonders hoch ist und sich bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren für VTE zusätzlich erhöht.

34 Metaanalyse zum Risiko venöser Thrombosen unter HT Canonico M BMJ 2008

35 Alterungsprozesse der Haut Die Datenlage ist insuffizient, um belastbare Aussagen zur Wirkung einer HT auf Alterungsprozesse der Haut zu machen. Kleinere Vergleichsstudien haben z. T. positive Wirkungen von Östrogenen auf Parameter der Hautalterung gezeigt. Aus wenigen randomisierten Studien mit kleinen Fallzahlen und erheblichen methodischen Mängeln liegen keine ausreichend abgesicherten Ergebnisse vor. Eine Abmilderung der Alterungsprozesse der Haut durch eine HT ist nicht belegt. Eine HT ist nicht indiziert, um die Alterungsprozesse der Haut abzumildern.

36 Androgenisierungserscheinungen der Haut Für den Einsatz einer HT mit antiandrogenen Gestagenen im Klimakterium und in der Postmenopause gibt es nur wenige verwertbare Studien. Insbesondere ist eine Aussage darüber, ob eine HT mit einem antiandrogen wirksamen Gestagen eine signifikante Verbesserung kutaner Androgenisierungserscheinungen bewirkt, nicht möglich, da zu dieser Fragestellung bisher keine Studien durchgeführt worden sind. Wenn allerdings eine EPT infrage kommt, sollten bei Frauen mit kutanen Androgenisierungserscheinungen eher Präparate mit antiandrogener Gestagenkomponente eingesetzt werden. Eine HT ist nicht indiziert, um Androgenisierungserscheinungen der Haut abzumildern.

37 Erkrankungen der Gallenblase und -gänge Eine HT erhöht das Risiko für Gallenwegserkrankungen. Dies ist im Wesentlichen auf die Östrogenkomponente zurückzuführen. Das Risiko ist unter transdermaler Therapie wahrscheinlich weniger stark erhöht. Unter HT finden sich Hinweise für eine erhöhte Häufigkeit von Gallenblasen/-gangserkrankungen, insbesondere von Cholezystolithiasis und Cholezystitis/Cholangitis sowie auch von Cholezystektomien. Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung ist das erhöhte Risiko für Cholezystitis/Cholangitis, Cholezystolithiasis und Cholezystektomien mit einzubeziehen.

38 Kognition Eine HT hat keine positive Wirkung auf die Kognition bei älteren postmenopausalen Frauen. Es ist sehr wahrscheinlich, dass weder eine ET noch eine EPT die Abnahme der kognitiven Leistungsfähigkeit älterer postmenopausaler Frauen verhindert. (Lethaby, Cochrane Review 2009) Bei älteren Frauen (> 65 Jahre) hat die HT einen nachteiligen Effekt auf die Kognition, dieser Effekt war größer bei Frauen, die bereits zu Beginn der Therapie eine schlechtere kognitive Funktion hatten (Espeland et al. WHI 2004). Eine HT sollte nicht zur Verringerung kognitiver Beeinträchtigungen bei postmenopausalen Frauen empfohlen werden.

39 Demenz Der Zusammenhang von HT und Demenz wurde in der WHIM-Study als Teil der WHI an über 65-jährigen Frauen untersucht. Der Endpunkt "milde kognitive Beeinträchtigung" war weder nach EPT noch nach ET signifikant unterschiedlich von der Placebo-Gruppe. Bei dem Endpunkt "mögliche Demenz" ergab sich ein signifikant erhöhtes relatives Risiko für die EPT, jedoch kein Unterschied für die ET versus Placebo. Eine HT zeigt keinen Nutzen in Bezug auf Demenzsymptome bei Frauen mit Alzheimer-Erkrankung. Eine kontinuierliche EPT erhöht das Risiko einer Demenz für Frauen im Alter über 65 Jahre. Eine HT soll zur Verringerung des Risikos einer Demenz nicht empfohlen werden.

40 Mammakarzinom Die Anwendung einer EPT erhöht das Brustkrebsrisiko. Die Risikoerhöhung zeigte sich ab einer Anwendungsdauer von fünf oder mehr Jahren. Metaanalysen, die Beobachtungsstudien und randomisiert-kontrollierte Studie einbezogen haben, zeigten eine Steigerung des Brustkrebsrisikos auch durch eine ET. Der Effekt war schwächer ausgeprägt als der einer EPT. Zudem war die Risikoerhöhung im Vergleich zur EPT erst nach längeren Anwendungszeiten zu beobachten. Die WHI hat kein erhöhtes Risiko nach einer mittleren Anwendungszeit der ET von 7,1 Jahren gezeigt. Nach Absetzen einer HT sinkt das Risiko und ist nach wenigen Jahren nicht unterschiedlich zu dem von Frauen, die niemals eine HT angewendet haben. Eine EPT erhöht das Brustkrebsrisiko. Eine ET erhöht das Brustkrebsrisiko weniger als eine EPT. Die Erhöhung des Brustkrebsrisikos muss in die Nutzen-Risiko- Bewertung der HT eingehen.

41 Endometriumkarzinom Eine ET führt zu einem erhöhten Endometriumkarzinomrisiko. Dieser Effekt ist zeit- und dosisabhängig. Eine kombinierte EPT mit einem Gestagen in adäquater Dosierung für mindestens zehn Tage pro Behandlungsmonat erhöht das Endometriumkarzinomrisiko nicht. Eine niedrig dosierte vaginale ET, wie sie zur Vermeidung der Vaginalatrophie eingesetzt wird, erhöht das Endometriumkarzinomrisiko wahrscheinlich nicht. Die Datenlage ist jedoch diesbezüglich sehr eingeschränkt. Eine ET soll nur bei hysterektomierten Frauen durchgeführt werden. Eine kombinierte EPT bei nicht hysterektomierten Frauen soll eine mindestens 10-, besser 12-tägige Gestagenanwendung pro Behandlungsmonat enthalten.

42 Ovarialkarzinom Aus neueren Metaanalysen ergibt sich eine Steigerung des Ovarialkarzinomrisikos bei Anwendung einer ET oder EPT, inwieweit Unterschiede zwischen ET und EPT bestehen, ist unklar. Die Erhöhung des Ovarialkarzinomrisikos muss in die Nutzen-Risiko-Bewertung einer HT eingehen.

43 Lungenkarzinom Eine 2009 publizierte Auswertung der WHI-Studie ergab im Vergleich zur Plazebogruppe in der EPT-Gruppe ein leicht erhöhtes Risiko von Lungenkarzinomen. Die Mortalität an Lungenkarzinomen war in der Therapiegruppe signifikant höher als in der Plazebogruppe. Die Risikoerhöhung betraf vorwiegend das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (Chlebowski, Lancet 2009; 374: ). Eine Auswertung des Östrogenarms der WHI-Studie liegt bisher nicht vor. Die Erhöhung des Lungenkarzinomrisikos muss in die Nutzen-Risiko-Bewertung einer HT eingehen.

44 Kolorektale Karzinome Das Risiko für Kolon- und Rektumkarzinome ist Beobachtungsstudien zufolge bei Frauen, die jemals eine ET oder eine EPT angewendet haben, erniedrigt. Bei laufender Anwendung einer HT war diese Wirkung stärker. In der WHI als randomisierter Placebo-kontrollierter Studie ergab sich nur für die EPT eine signifikante Risikoreduktion. Eine EPT senkt das Risiko für kolorektale Karzinome, eine ET nicht. Hieraus ergibt sich keine Indikation für eine HT.

45 HT nach Malignomerkrankung Nach Mammakarzinom zeigte sich in einer jüngeren randomisierten Studie unter HT ein deutlich erhöhtes Rezidivrisiko. Zur Bewertung des Risikos der HT nach Endometrium-, Ovarial- und kolorektalen Karzinomen liegen nur einige Beobachtungsstudien vor. Diese zeigen kein erhöhtes Rezidivrisiko unter Anwendung einer HT. Die Fallzahlen sind zu gering, um zuverlässige Aussagen zur Sicherheit der HT nach Behandlung der oben angegebenen Malignome zu machen. Eine HT steigert das Risiko für ein Rezidiv nach behandeltem Mammakarzinom. Eine HT ist nach behandeltem Mammakarzinom kontraindiziert.

46 Prämature Menopause Frauen mit einem vorzeitigen Einsetzen der Menopause (vor dem 40. Lebensjahr) stellen eine heterogene Gruppe dar. Die vorliegenden Studien untersuchten überwiegend Frauen, die ovarektomiert wurden. Es erscheint klinisch sinnvoll, bei Frauen mit prämaturer Menopause eine HT mindestens bis zum durchschnittlichen Menopausealter (ca. 50 Jahre) einzusetzen. Ob Nutzen und Risiken einer HT bei Frauen mit prämaturer Menopause verschieden sind von denen bei Frauen mit Eintritt der Menopause um das 50. Lebensjahr, ist unklar. Eine HT ist bei symptomatischen Frauen mit prämaturer Menopause zur Behandlung von Hitzewallungen und vaginaler Atrophie geeignet. Eine HT kann bei Frauen mit prämaturer Menopause bis zum durchschnittlichen Menopausealter durchgeführt werden.

47 Alternative Therapien Es gibt derzeit keinen sicheren Nachweis der Effektivität pflanzlicher Therapien auf vasomotorische Beschwerden. Isoflavone oder Cimicifuga racemosa können bei leichten Hitzewallungen und Schweißausbrüchen in Erwägung gezogen werden. Bei starken vasomotorischen Beschwerden ist ein ausreichender therapeutischer Effekt nicht zu erwarten. Für alle alternativen Therapien liegen bis heute keine ausreichenden Daten zur Langzeitsicherheit vor. Isoflavonhaltige Nahrungsergänzungsmittel aus Soja und Rotklee oder eine phytoöstrogenreiche Ernährung vermindern Hitzewallungen nicht oder wenn überhaupt dann nur marginal. Mögliche Risiken alternativer Therapien können heute nicht ausreichend bewertet werden. Phytoöstrogene, andere pflanzliche und nichthormonale Therapien können nicht als Alternative zur HT empfohlen werden.

48 Farquhar et al.: Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(2): CD Auswertung von 19 Studien mit insgesamt Frauen: Bei relativ gesunden Frauen erhöht eine kontinuierliche EPT signifikant das Risiko von venösen Thromboembolien, koronaren Ereignissen, Schlaganfällen, Brustkrebs und Gallenblasenerkrankungen. Längerfristige ET erhöht signifikant das Risiko von venösen Thrombembolien, Schlaganfällen und Gallenblasenerkrankungen, nicht jedoch das Brustkrebsrisiko. Die einzig statistisch signifikanten Vorteile der HT waren eine verminderte Inzidenz von Frakturen (für EPT) und Darmkrebs.

49 Farquhar et al.: Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(2): CD Auswertung von 19 Studien mit insgesamt Frauen: Unter relativ gesunden Frauen im Alter über 65 Jahren, die eine kombinierte kontinuierliche HT nahmen, fand sich ein signifikanter Anstieg der Inzidenz von Demenz. Bei Frauen mit kardiovaskulären Erkrankungen erhöhte die kontinuierliche Einnahme einer EPT signifikant das Risiko venöser Thromboembolien.

50 Tibolon Tibolon ist eine Prodrug. Im Körper erfolgt die Umwandlung in östrogen-, gestagen- und androgenwirksame Metabolite. Da Tibolon noch nicht sehr lange auf dem Markt ist, liegen erst wenig Erfahrungen vor. Die Reduktion von Hitzewallungen durch Tibolon ist belegt. Die Wirkung auf das Mammakarzinomrisiko ist unklar. Nach der Million Women Study liegt das Risiko im Bereich zwischen einer EPT und einer ET. Bei Zustand nach Mammakarzinom erhöht Tibolon das Rezidivrisiko. Das Schlaganfallrisiko ist unter Tibolon erhöht (Cummings et al. N Engl J Med. 2008; 359: ).

51 Zusammenfassung Eine Hormontherapie nach der Menopause kann Hitzewallungen und vaginale Atrophie günstig beeinflussen. Auf Grund der unerwünschten Wirkungen einer Hormontherapie sollte die Östrogendosis so niedrig wie möglich gewählt werden, die Dauer der Behandlung sollte so kurz wie möglich sein.

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