Biologie für Mediziner WS 2012/13

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1 Biologie für Mediziner WS 2012/13 Praktikum Dr. Carsten Heuer: Sinneswahrnehmung, Signaltransduktion Skript Sinne herunterladen!! Download:

2 Biologie für Mediziner WS 2012/13 Teil Allgemeine Genetik 1. Endozytose 2. Lysosomen 3. Zellkern, Chromosomen 4. Struktur und Funktion der DNA, Replikation 5. Zellzyklus und Zellteilung (Mitose) 6. Reifeteilung (Meiose) 7. Zellkommunikation 8. Signalmoleküle, Rezeptoren, Signalantworten 9. Enzymgekoppelte Rezeptor-Signalwege 10. Apoptose, Nekrose Folien zum download:

3 Zellkommunikation Signalaustausch zwischen Zellen zwischen Zellen und Umwelt

4 Unidirektional - Bidirektional Signalgebende Zelle Signalisierende Zelle Signalempfangende Zelle Signalisierende Zelle

5 Kommunikation entscheidet über das Schicksal aller Körperzellen Alberts et al. (2004) Molekularbiologie der Zelle

6 Kommunikation: Apoptose (Zelltod) Keine Überlebenssignale

7 Kommunikation: Teilen Wachstumsfaktoren

8 Kommunikation: Paarung Saccharomyces cerevisiae Bierhefe

9 Kommunikation: Differenzierung Myxobakterien (Schleimbakterien, Prokaryonten) geben bei Nährstoffmangel ein Signal ab, das zur Aggregation führt: Fruchtkörperbildung, Sporenbildung

10 Kommunikationsdistanz Kommunizierende Zellen können in unmittelbarem Kontakt stehen Gap Junctions, Membranproteine benachbart sein synaptische Übertragung parakrine Übertragung weit entfernt sein hormonelle Übertragung

11 Kommunikation durch direkten Kontakt Campbell et al (2006) Biologie

12 Kommunikation über lokale Signale Parakrine Singalübertragung Signalübertragung an Synapsen

13 Kommunikation über große Entfernung Hormonelle Signalübertragung

14 Autokrine Signalisierung

15 Formen der Kommunikation Chemische Kommunikation Elektrische Kommunikation Mechanische Kommunikation

16 Intrazellulärer Signalweg Signaltransduktion Erkennung Übertragung Antwort

17 Chemische Kommunikation Hormone Neurotransmitter, Neuropeptide Lokale Mediatoren Kontaktabhängige Moleküle

18 Hormone Cortisol Steroid Stoffwechsel Testosteron Steroid männl. Geschlechtsmerkmale Glucagon Peptid Kohlehydratstoffwechsel Oxytocin Peptid Stimulation glatter Muskulatur Melatonin Amin signalisiert Nachtzustand Adrenalin Amin Stresshormon, erhöht Blutdruck etc.

19 Neurotransmitter, Neuropeptide Acetylcholin Cholinderivat Nerv-Muskel Synapse GABA Aminosäure hemmender Transmitter Glutamat Aminosäure erregender Transmitter Dopamin Amin u.a. Bewegungskontrolle Serotonin Amin u.a. Aufmerksamkeit Substanz P Peptid Schmerzbahn Endorphine Peptide Schmerzunterdrückung

20 Lokale Mediatoren - parakrin Wachstumsfaktoren Epidermal growth factor EGF Nerve growth factor, NGF Proteine Proliferation der Epidermis Wachstum von Axonen Cytokine Proteine Differenzierung Prostaglandine Fettsäuren Gefäßmuskulatur Histamin Amin entzündungsfördernd Stickstoffmonoxid Gas Entspannung glatter Muskulatur

21 Kontaktabhängige Moleküle Delta Transmembran- verhindert, dass protein Nachbarzellen sich zum selben Zelltyp differenzieren wie signalisierende Zelle

22 Verschiedene Signale Verschiedene Wirkungen Alberts et al. (2004) Molekularbiologie der Zelle

23 Dasselbe Signal verschiedene Wirkung Acetylcholin Muskarinischer Rezeptor Typ M 2 Muskarinischer Rezeptor Typ M 3 Nikotinischer Rezeptor

24 Rezeptoren, Signaltransduktion Signaltransduktion = Umwandlung einer Signalform in eine andere

25 Signaltransduktion Erkennung Transduktion

26 Rezeptoren Hydrophile Signalmoleküle: binden an Oberflächenrezeptoren Hydrophobe, lipophile Signalmoleküle binden an intrazelluläre Rezeptoren

27 Signale werden von intrazellulären oder membranständigen Rezeptoren detektiert

28 Steroidhormone Intrazelluläre Rezeptoren

29 Intrazelluläre Rezeptoren: Cortisol aktiviert Genregulatorprotein = Transkriptionsfaktor Proteinsynthese Alberts et al. (1999) Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie

30 Komplette Androgenresistenz (= Testikuläre Feminisierung) Ausfall des Testosteronrezeptors: Genetisch, chromosomal männlich (Karyotyp 46, xy) aber phänotypisch weiblich, da Testosteronrezeptor fehlt Quelle: Wikipedia

31 Intrazelluläre Rezeptoren: Stickoxid (NO) Entspannung und Erweiterung der Gefäßmuskulatur Ähnliche Wirkung von NO auf Schwellkörper des Penis Alberts et al. (2004) Molekularbiologie der Zelle

32 Zusammenfassung Kommunikation Signale: Hormone, Neurotransmitter, Peptide, lokale Mediatoren Rezeptoren: intrazelluläre Rezeptoren NO: aktiviert Guanylatcyclase Steroide: aktivieren Genregulatorproteine membrangebundene Rezeptoren

33 Oberflächenrezeptoren: verschiedene intrazelluläre Signale Alberts et al. (1999) Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie

34 Ionenkanalgekoppelter Rezeptor = Ligandengesteuerter Ionenkanal Chemisches elektrisches Signal bei Einstrom von Ca ++ intrazelluläres Signal Spezialität des Nervensystems Beispiel: Acetylcholin nikotinische Rezeptoren Ligandengesteuerter Ionenkanal muskarinische Rezeptoren G-Protein-gekoppelter 7TM Rezeptor

35 Der nikotinische Acetylcholinrezeptor 2α, 1β,γ,δ ACh Bindungstasche an α-einheiten Jede Untereinheit aus 4 transmemb. Domänen M2 (+M3) bildet Pore Pore negativ geladen Kationenkanal (Na +, K +, Ca 2+ ) Aus: Penzlin (2005) Tierphysiologie

36 Ionenkanalgekoppelter Rezeptor = Ligandengesteuerter Ionenkanal schnelle Signalweiterleitung (Millisekunden)

37 Oberflächenrezeptoren: verschiedene intrazelluläre Signale Alberts et al. (1999) Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie

38 Intrazelluläre Signalkaskaden Bei Signalwegen durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren Enzym-gekoppelte Rezeptoren Kleine Signalmoleküle (Second Messengers): camp, cgmp, Ca ++ Intrazelluläre Signalproteine wirken als Molekularschalter (ein, aus)

39 Molekulare Schalter AN AN

40 Oberflächenrezeptoren: verschiedene intrazelluläre Signale Alberts et al. (1999) Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie

41 Oberflächenrezeptoren: verschiedene intrazelluläre Signale Alberts et al. (1999) Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie

42 Zahlreiche Signale aktivieren G-Protein gekoppelte Rezeptoren G-Protein-coupled Receptors Other Nuclear hormone receptors Kinases Protease Inhibitors Ion Channels Protein Degreadation Pathways Phosphatases Transporters Proteases ca. 30% aller Pharmazeutika sind gegen GPCRs gerichtet

43 Aktivierung von G-Proteinen

44 Heterotrimere G-Proteine (GTP-bindende Proteine) bestehen aus α,β,γ-untereinheiten α-untereinheit besitzt GDP/GTP-Bindungsdomäne α-untereinheit besitzt GTPase-Aktivität verschiedene Isoformen: G αs, G αi, G αo, G αq

45 Muscarinische Acetylcholin-Rezeptoren = G-Protein-gekoppelte Rezeptoren Verschiedene Typen: M1: Nervenzellen M2: Herzmuskel M3: glatte Muskulatur, exokrine Drüsen M4: Striatum, Bronchien M5: Zentralnervensystem Unterscheiden sich in den mit Ihnen assoziierten G-Proteinen

46 Muscarinische Acetylcholinrezeptoren M1, M3, M5 muscarinische Rezeptoren: G αq : aktivieren Phospholipase C und Ca ++ -Kanäle M2 und M4 muscarinische Rezeptoren: G αi : inhibieren Adenylylcyclase, G βγ öffnet K + -Kanäle

47 Ein aktivierter Rezeptor aktiviert viele G-Proteine: Signalverstärkung (10-10 M) G-Protein/Adenylylcyclase camp (10-6 M) Proteinkinase A Activated enzyme Product

48 G α = GTPase Die α-untereinheit schaltet sich selbst ab durch Hydrolyse des GTP

49 G-Proteine regulieren Ionenkanäle Herzmuskelzelle: Acetylcholin aktiviert K + -Kanal Verlangsamung der Herzschlagfrequenz

50 G-Proteine aktivieren Enzyme

51 G-Protein-aktivierte Enzyme Adenylylcyclase: über G αs,g αi ATP camp G αs (stimuliert Adenylylcyclase) Choleratoxin (Cholera) hemmt GTPase Aktivität Wasser- und Elektrolytverlust im Darm G αi (inhibiert Adenylylcyclase) Pertussistoxin (Keuchhusten) verhindert GDP/GTP Austausch, Gαi bleibt inaktiv Elektrolytverlust, Schleimproduktion in Atemwegen

52 Adenlylcyclase produziert camp Phosphodiesterase baut camp ab

53 camp mobilisiert den Körper Alberts et al (1999) Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie

54 camp aktiviert Proteinkinase A (PKA, A-Kinase) Phorsphorylierung (Aktivierung) von Enzymen und Genregulatorproteinen

55 G-Protein-aktivierte Enzyme Adenylylcyclase: über G αs,g αi ATP camp Proteinkinase A Phospholipase C: über G αo, G αq Produktion von Inositoltrisphosphat (IP 3 ) Diacylglycerol Durch Enzymaktivierung werden sekundäre Botenstoffe erzeugt

56 Zusammenfassung Oberflächenrezeptoren I Ionenkanalgekoppelte Rezeptoren im Nervensystem hohe Schnelligkeit G-Protein-gekoppelte Rezeptoren = 7TM Rezeptor trimäre G-Proteine verschiedene Isoformen an G-Proteinen Inaktivierung über GTPase Aktivität regulieren Ionenkanäle aktivieren/inhibieren Adenylatcyclase hohes Maß an Verstärkung hohe Spezifität nicht die schnellsten Rezeptoren

57 Vielen Dank!