Enkapsulierende peritoneale Sklerose Datenlage und Konsequenzen

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1 2. Brandenburger Nephrologie Kolleg, Enkapsulierende peritoneale Sklerose Datenlage und Konsequenzen Andreas Vychytil Abteilung für Nephrologie und Dialyse Klinik für Innere Medizin III Medizinische Universität Wien

2 Encapsulierende peritoneale Sklerose Klinisches Syndrom mit persistierenden/intermittierenden Symptomen der Darmobstruktion kombiniert mit peritonealer Fibrose/Adhäsionen Ein-Jahres-Mortalität 25-70% aber Johnson DW et al, Kidney Int 77: , 2010: medianes Überleben von EPS-Patienten vergleichbar mit gematchten (PD-Dauer!) Kontrollpatienten

3 Erstbeschreibungen der enkapsulierenden peritonealen Sklerose Owtschinnikow PJ.: Peritonitis chronica fibrosa incapsulata. Arch Klin Chir 83: , 1907 Winnen P.: Über Zuckergussdarm (peritonitis chronica fibrosa incapsulata). Bruns Beitr Klin Chir 123: 72-81, 1921 Hartmann W.: Peritonitis fibroplastica. Dtsch Z Chir 255: , 1942 Foo KT et al.: Unusual small intestine obstruction in adolescent girls: the abdominal cocoon. Br J Surg 65: , 1978 Gandhi VC et al.: Sclerotic thickening of the peritoneal membrane in maintanance peritoneal dialysis patients. Arch Intern Med 140: , 1980

4 Formen der enkapsulierenden peritonealen Sklerose Idiopathisch Sekundär - Peritonealdialyse - entzündliche Erkrankungen (Sarkoidose, TBC, Autoimmunerkrankungen, Mittelmeerfieber) - abdominalchirurgische Eingriffe - Ventrikuloperitoneale Shunts - Malignome (inkl Karzinoiden) - Leberzirrhose - Lebertransplantation - Protein S- Mangel - Beta-Blocker

5 Symptome der enkapsulierenden peritonealen Sklerose Fieber (inflammatorische Phase) Blutiges Dialysat, Aszites nach Ende der PD Ultrafiltrationsversagen Blähungen, Bauchschmerzen, manchmal kolikartig Gewichtsverlust, Mangelernährung Abdominelle Resistenzen Subileus/Ileus Seltene Manifestationen, z.b. akute Ischämie der unteren Extremität (Kirkman MA et al, Perit Dial Int 30: 587, 2010)

6 Stage classification of encapsulating peritoneal sclerosis Kawanishi H et al, Adv Perit Dial 17: , 2001 Inflammatory stage CRP white blood cells peritoneal fibrinogen degradation products (bloody) ascites Encapsulating stage Decreased inflammation, adhesion and thickness of the peritoneum Sub-ileus symptoms Ileus stage Loss of inflammation, decreased CRP, Ileus symptoms

7 Peritoneal mesothelial cells undergo a transition from an epithelial phenotype to a mesenchymal phenotype with a progressive loss of epithelial morphology and a decrease in the expression of cytokeratins and E-cadherin.

8 Proposed pathogenesis of encapsulating peritoneal sclerosis Park SH et al, Perit Dial Int 28 (Suppl 5): S21 S28, 2008 Long term exposure to PD (ph, glucose, GDPs) Mesothelial cell denudation, capacity of peritoneal regeneration Fibrinolysis Procoagulation Fibrin Adhesion EMT Progenitor cells? Fibroblasts Macrophages Cytokines (TGF ß, VEGF, FGF), chemokines Fibrosis, angiogenesis, vasculopathy Permeability Progressive peritoneal thickening and adhesion Inflammatory stimuli

9 The plasma leak-to-response hypothesis Increased transport of solutes Enhanced plasma leak accumulation of plasma components over the peritoneal surface Cellular components (e.g. fibroblasts) migrate into the plasma/fibrin gel to form a de novo biomembrane Nakayama M, Perit Dial Int 25 (Suppl 4): S71-S76, 2005

10 Decreased number of mast cells in the peritoneal membrane of patients with encapsulating peritoneal sclerosis Alscher DM et al, Am J Kidney Dis 49: , Mast cell counts Mast cells 250 in peritoneum Tryptase Fibrínogenolytic activity

11 Extent fo the lesions The two-hit theory of encapsulating peritoneal sclerosis Threshold for EPS onset Onset of EPS Second hit: (peritonitis, abdominal trauma, PD discontinuation) First hit: peritoneal damage (bioincompatible PD fluids, glucose load, chlorhexidin, ß-blockers) PD duration Honda K and Oda H, Perit Dial Int 25 (Suppl 4): S19-S29, 2005

12 EPS incidence % Incidence of encapsulating peritoneal sclerosis in relation to duration of PD treatment Habib SM et al, Neth J Med 69: , Scottish Renal Registry 20 Australia/NZ ( ) Dutch EPS Study 15 Japan Australia/NZ ( ) Duration of PD treatment in years

13 Faktoren, die mit dem Auftreten einer enkapsulierenden peritonealen Sklerose assoziiert sind Jüngeres Alter Längere PD-Dauer Hohe Glukoseexposition Rascher peritonealer Transporttyp Ultrafiltrationsverlust Beendigung der PD-Therapie Nierentransplantation Peritonitis (aber nicht unbedingt Peritonitisrate) Verwendung von Icodextrin??

14 Icodextrin ein Risikofaktor für Entwicklung einer enkapsulierenden peritonealen Sklerose? Unterschiedliche Daten über die Biokompatibilität Habib AM et al, Nephrol Dial Transplant 25: , 2010: kein Unterschied in der Verwendung von Icodextrin zwischen Patienten mit EPS vs Patienten ohne EPS Korte MR et al, Perit Dial Int 31: , 2011: Gesamtdauer der Icodextrintherapie, aber nicht Icodextrin-Exposition pro Patientenjahr war unabhängig mit dem Auftreten einer EPS assoziiert Catena F et al, J Gastroint Surg 16: , 2012: Intraoperative Spülungen mit 4% Icodextrin-Lösung werden in der Chirurgie zur Prophylaxe von Adhäsionen verwendet

15 Percent of patients Time to encapsulating peritoneal sclerosis after kidney transplantation Korte MR et al, Am J Transplant 11: , Time to EPS after last transplant (months)

16 Cumulative Survival Number of patients Posttransplantation encapsulating peritoneal sclerosis contributes to mortality after kidney transplantation Korte MR et al, Am J Transplant 11: , ,0 0,8 No EPS Causes of death after kidney transplantation 0,6 All patients 40 0,4 EPS ,2 10 0,

17 Influence of cyclosporin A on peritoneal fibrosis and angiogenesis in rats Van Westrhenen R et al, Blood Purif 25: , 2007 Group 1 (3.86% dialysate + CsA) Group 2 (only 3.86% dialysate) Vessels/field 27 (17-32) 14 (7-23)* Fibrosis (intersegmental areas (0-3) Surface area of vessels (> 20 µm) wall/total ratio 2 ( ) 1 ( ) ** 0.67 ( ) 0.61 ( ) ** * P = 0.05 vs group 1 ** p < 0.05 vs. group 1 A. Vychytil A. Vychytil - Medizinische - Medizinische Universität Universität Wien Wien

18 Early dialysate markers for encapsulating peritoneal sclerosis Sampimon DE et al, Perit Dial Int 30: , 2010 Combination of CA-125 appearance rate <33U/min and IL-6 appearance rate >350 pg/min: sensitivity 70%, specifity 89%

19 Änderung der Konzentration verschiedener Metaboliten im Dialysat bei Patienten, die später eine EPS entwickelt haben vs Kontrollpatienten Mittlere Zeit zwischen Probenabnahme und Diagnose der EPS: 42.5 Monate (IQR ) Aminosäuren (Leucin, Isoleucin, Alanin, Phenylalanin, Tyrosin, Methionin) Primäre Amine und Alkohole: (Diäthanolamin, Äthanolamin) Disaccharide (Lactose, Trehalose) Ascorbat-6-Phosphatase

20 Solute transport UF capacity (ml) Change in membrane solute transport and ultrafiltration capacity with time on peritoneal dialysis Lambie ML et al, Kidney Int 78: , EPS cases Controls * * p< Years before EPS/stopping PD * p< EPS cases Controls * * * Years before EPS/stopping PD EPS patients vs controls: - higher glucose exposure rate - lower residual renal function Two patients with occurrence of early cases of EPS (6 and 23 months) after persisting poorly controlled peritonitis were excluded

21 Diagnose der enkapsulierenden peritonealen Sklerose Slim R et al, J Am Coll Surg 200: , 2005 Dünndarmpassage

22 Abdominal CT scoring system for diagnosis of encapsulating peritoneal sclerosis Tarzi RM et al, Clin J Am Soc Nephrol 3: , 2008 Peritoneal calcification (0-4) Bowel tethering (0-3) Peritoneal thickening (0-4) Loculation (0-3) Bowel wall thickening (0-4) Bowel dilatation (0-4)

23 Total CT scan scores in peritoneal dialysis patients with encapsulating peritoneal sclerosis Total score at time of diagnosis CT scan for screening (pre-eps: 3 months before diagnosis) Pre-EPS Tarzi RM et al, Clin J Am Soc Nephrol 3: , 2008 Goodlad C et al, et al, Nephrol Dial Transplant 26: , 2011 *** p<0.0001, **** p <

24 Importance of dynamic cinematographic MR for diagnosis of encapsulating peritoneal sclerosis Wright B et al, Perit Dial Int 31: , 2011 Healthy subject Healthy subject Encapsulating peritoneal sclerosis

25 Oberfläche (Serosa) Fibrose Lockeres Bindegewebe und Fettgewebe Klinisches Institut für Pathologie - MUW

26 Fibrin Klinisches Institut für Pathologie - MUW

27 Histopathological findings in peritoneal dialysis patients with encapsulating peritoneal sclerosis (EPS) and non-eps Sherif AM et al, Ther Apher Dial 12: 33-41, 2008 EPS Non-EPS P Mesothelial detachment Degenerated layer thickness (µm) ± ± Compact zone thickness (µm) ± ± Compact zone vessels (no/mm 2 ) 37.2 ± ± Positive fibrin stain New membrane formation Compact zone degenerative changes

28 Encapsulating peritoneal sclerosis (EPS) score Braun N et al, Perit Dial Int 31: , 2011 Score* Control n=24 Uremic n=15 PD n=11 EPS n= (79.2%) 9 (69.2%) 11 (100%) 6 (30%) (12.5%) 1 (7.7%) 0 (0%) 3 (15%) 6 2 (8.3%) 3 (23.1%) 0 (0%) 11 (55%) * Denudation (0-3), vessel density (0-3), chronic inflammatory reaction (0-3), extent hyaline (fibrin) areas (0-3) P =0.007 vs PD

29 Podoplanin-positive cells are a hallmark of encapsulating peritoneal sclerosis Braun N et al, Nephrol Dial Transplant 26: , 2011 ** p<0.01 *** p< 0.001

30 Diagnostik der enkapsulierenden peritonealen Sklerose Klinisch CT (nicht als Screening bei asymptomatischen Patienten) Laparoskopie mit Biopsie und histologischer Untersuchung

31 Differentialdiagnose der enkapsulierenden peritonealen Sklerose Tuberkulöse Peritonitis (Mahtosh P et al, Perit Dial Int 27 [Suppl 3]: S19, 2007) sklerosierendes malignes Lymphom, peritoneale Karzinose, andere peritoneale Malignome Dünndarmileus anderer Ursache intraabdominelle Pseudozyste (Baer G et al, Am J Kidney Dis 55: e15-e19, 2010)

32 Abdominal pseudocysts following peritoneal dialysisassociated peritonitis Baer G et al, Am J Kidney Dis 55: e15-e19, 2010

33 Proportion survival The Pan-Thames EPS study: treatment and outcomes of encapsulating peritoneal sclerosis Balasubramaniam G et al, Nephrol Dial Transplant 24: , No drug therapy Immunosuppression Immosuppression and Tamoxifen Tamoxifen Months

34 Kortikosteroidtherapie bei enkapsulierender peritonealer Sklerose Guter Therapieeffekt in Tiermodellen (Imai H et al, Adv Perit Dial 18: , 2002; Bozkurt D et al, Perit Dial Int 29 [Suppl 2]: , 2009) Fallberichte: gutes Ansprechen auf Kortikosteroidmonotherapie (Mori Y et al, Am J Kidney Dis 30: , 1997) Rezidiv nach Reduktion der Kortikosteroiddosis, guter Therapieeffekt nach neuerlicher Dosissteigerung (Dejagere T et al, Am J Kidney Dis 45: E33-E37, 2005) Verglichen mit einer unbehandelten Kontrollgruppe vor 1997, verbesserten Kortikossteroide nach 1997 das Überleben (Kuriyama S, Tomonari H, Nephrol Dial Transplant 16: , 2001

35 Receptor expression in the peritoneum of control subjects (n=24), uremic patients (n=15), PD patients without (n=11) and with (n=22) EPS Braun N et al, Perit Dial Int 31: , 2011 Receptor type Positive for expression [n/n (%)] Estrogen 8/70 (11.4%) Progesterone 22/71 (31%) Androgen 0 Vitamin D 70/71 (98.6%) Glucocorticoid 62/69 (89.9%)

36 Tamoxifen is associated with lower mortality of encapsulating peritoneal sclerosis Korte MR, Nephrol Dial Transplant 26: , 2011 Retrospective multicentre study With tamoxifen (n=24) P=0.077 HR 0.54, p=0.056 Without tamoxifen (n=39)

37 Mycophenolat Mofetil effektiv bei Therapie der enkapsulierenden peritonealen Sklerose? Hur E et al, Clin Nephrol 77: 1-7, 2012: experimentelles EPS-Tiermodell: D/P Kreatinin, D/P Protein, Dialysatkonzentration von TGF-ß1, VEGF und MCP-1, peritoneale inflammation, peritoneale Neoangiogenese, Dialysatleukozyten, kein Einfluss auf Fibrose Lafrance JP et al, Am J Kidney Dis 51: e7-e10, 2008: Erfolgreiche Therapie der EPS bei 3 Patienten (in allen 3 Fällen aber auch Kortikosteroidtherapie, 1 Patient erhielt zusätzlich Colchizin)

38 Totale parenterale Ernährung als Therapie der enkapsulierenden peritonealen Sklerose? De Freitas D et al, Perit Dial Int 28: , 2008: Parenterale Ernährung führte in Kombination mit Operation in 8/15 Patienten zu einer Heilung, Ernährung über eine nasogastrale Sonde wurde nur von 1/8 Patienten toleriert Kawanishi H et al, Am J Kidney Dis 44: , 2004: Totale parenterale Ernährung alleine ist mit schlechter Prognose verbunden Balasubramaniam G et al, Nephrol Dial Transplant 24: , 2009: Kürzeres medianes Überleben und kürzere Zeit bis zum Tod bei parenteraler vs oraler Ernährung

39 Nur in Tierexperimenten gestestet oder negative klinische Daten Rosiglitazon Sirolimus/Everolimus Colchizin N-Acetylcystein Thalidomid Angiogenese- Inhibitoren

40 Totale Enterolyse bei enkapsulierender peritonealer Sklerose (n=178) Vor OP Nach OP Kawanishi H et al, Adv Perit Dial 24: 51-55, 2008: Mortalität 6.9% (Urs.: Sepsis nach Perforation), Optimierung der Operationstechnik reduzierte die Rezidivrate von % auf 0%

41 Low-GDP peritoneal dialysis fluid ( balance ) has less impact on epithelial-to-mesenchymal transition of mesothelial cells than a standard fluid Bajo MA et al, Nephrol Dial Transplant 26: , 2011 in vitro ex vivo p =

42 The next PD study a prospective multicenter observational study Kawanishi H, Adv Perit Dial 26: 71-74, 2010 Patient observation period: from April 2008 to the end of March 2014

43 Prophylaxe der enkapsulierenden peritonealen Sklerose Biokompatible Dialysatlösungen Möglichst geringe peritoneale Glukosezufuhr Peritonitisprophylaxe Erhalt der Nierenrestfunktion ACE-Hemmer, Angiotensinrezeptorenblocker Rechtzeitiger Transfer an die Hämodialyse, wenn indiziert (z.b. lange PD-Dauer + Anurie + Abnahme der Ultrafiltration trotz hoher Dialysatglukosekonzentrationen) Vitamin D? Keine Calcineurininhibitoren nach NTX bei RisikopatientenInnen?

44 DANKE FRAGEN?