Hormonablation: Wann und wie?

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1 Das Prostatakarzinom im Wandel der Zeit: Hirslanden Academy Hormonablation: Wann und wie? Prof. Dr. med. Tullio Sulser Klinik für Urologie UniversitätsSpital Zürich

2 Hintergrund Nobelpreis für Medizin 1966: Charles B. Huggins

3 Hintergrund Testosteron Hoden Hypothalamus Hypophyse Prostata LHRH Prolaktin Nebenniere Cortisol Adrenale Androgene LHRH = Luteinisierendes Hormon Releasing Hormon LH = Luteinisierendes Hormon ACTH = Adrenocorticotropes Hormon

4 Hormontherapie beim Prostatakarzinom: Wann? Indikationen Metastasiertes / lokal fortgeschrittenes PCA Rezidivbehandlung nach definitiver Therapie Adjuvant i.r. der Radiotherapie Hormonsensitives vs. hormonrefraktäres PCA Zeitpunkt der Behandlung Sofortig vs. verzögert

5 Hormontherapie beim Prostatakarzinom: Wie? Verfahren der Hormonablation Chirurgische Kastration Medikamentöse Therapie Östrogene Antiandrogene LHRH-Analoga LHRH-Antagonisten CYP17A1-Inhibitor (Abiraterone) Dauerhafte vs. intermittierende Hormonablation Einfache vs. komplette Androgenblockade

6 Hormontherapie beim Prostatakarzinom: Wann? EAU Guidelines

7 Hormontherapie beim Prostatakarzinom: Wann? EAU Guidelines

8 Hormontherapie beim Prostatakarzinom: Wann?

9 Hormontherapie beim Prostatakarzinom: Wie? Chirurgische Kastration Subkapsuläre / totale Orchiektomie Vorteil Einmalige, definitive Behandlung Kostengünstig im LZ-Verlauf Nachteil Psychologischer Effekt Keine intermittierende Therapie möglich Indikation Vor allem ältere Patienten

10 LHRH-Agonisten 1. Normale LH-Freisetzung 2. Hypersekretion von LH P LH P LH 3. Hyposekretion von LH P LH Furr und Hutchinson, 1992

11 Hormontherapie beim Prostatakarzinom: Wie? LHRH-Agonisten Buserelin, Goserelin Leuprorelin Vorteile Sehr gut evaluiert Intermittierende Hormonablation möglich Psychologischer Effekt Nachteile 10% Nichterreichen des Kastrations-Levels Flare-up Phänomen (advanced metastatic disease) Indikation Standard of care der Hormontherapie

12 Hormontherapie beim Prostatakarzinom: Wie? LHRH-Antagonisten Degarelix, Agarelix Vorteil Kein Flare-up Nachteil Keine Depotform Wenig klinische Erfahrung Allergische Reaktionen, schmerzhafte Injektionen Indikation M+ oder symptomatisches PCA, wenn keine andere Therapie möglich (FDA)

13 Antiandrogene ACTH Androgene Nebenniere Prostatazelle LHRH Hypothalamus Hypophyse Hoden andere Zielgewebe DHT DHT X Androgenrezeptor Antiandrogen LH Testosteron negatives Feedback

14 Hormontherapie beim Prostatakarzinom: Wie? Nicht steroidale Antiandrogene Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid Vorteil Kein Abfall des Testosterons + Libido, QoL, Knochen Nachteil Schmerzhafte Gynäkomastie Hepatotoxizität Gastrointenstinale Beschwerden (v.a. Flutamid) Indikation Lokal fortgeschrittenes PCA M0, M1 (niedriges PSA) Komplette Hormonblockade (50mg Bicalutamid)

15 Hormontherapie beim Prostatakarzinom: Wie? CYP17 Inhibitor Cholesterol Pregnenolon CYP17A1 DHEA AKR1C3 5-Androsteronediol Progesteron CYP17A1 Androstenedion AKR1C3 5α-Reductase1 / Testosteron 2 DHT CYP17A1: unspezifische Hemmung durch Ketokonazol, spezifischer durch Abiraterone AKR1C3: Indomethacin, andere NSAID (unspezifisch) 5α-Reductase 1: Dutasteride; 5α-Reductase 2: Finasteride, Dutasteride

16 Hormontherapie beim Prostatakarzinom: Wie? CYP17 Inhibitor Abiraterone Speziell auch Hemmung der parakrinen Sekretion Erste Phase III Studie abgeschlossen Therapie des hormonrefraktären PCA prä / post-chemotherapie Aus: 1. Attard et al. J Clin Oncol Attard et al. J Clin Oncol. 2009; 3. Reid et al. J Clin Oncol. 2010; 4. Ryan et al. J Clin Oncol. 2009; 5. Danila et al. J Clin Oncol

17 Abiraterone Acetate verbessert Überleben Median OS: 14.8 vs M

18 Komplette Androgenblockade Hypothalamus LHRH Hypophyse LH Nebennieren CRH ACTH Feedbackkontrolle Adrenale Androgene Leydig- Zellen des Hodens Blutkreislauf Periphere Zellen Fettgewebe/ Muskulatur

19 Hormontherapie beim Prostatakarzinom: Wie? Komplette Androgenblockade Orchiektomie / LHRH Agonist + Antiandrogen Keine Empfehlung als primäre Hormontherapie Hohe Kosten Nebenwirkungen Fraglicher Benefit Indikation Progress unter Monotherapie

20 Hormontherapie beim Prostatakarzinom: Wie? Intermittierende Hormonablation Idee: Langsameres Erreichen des hormonrefraktären Stad. Stammzelltheorie Bessere QoL, Sexualfunktion während Off-Phasen Geringere Kosten Probleme: Keine klaren evidenzbasierten Behandlungsschemata Studien mit inhomogenem Patientengut Laufende, randomisierte, kontrollierte Studien

21 Hormontherapie beim Prostatakarzinom: Wie?

22 Hormontherapie beim Prostatakarzinom: Wie? Intermittierende Hormonablation Empfehlungen EAU Initialer Zyklus mindestens 6-9 M Klares PSA Ansprechen M+: PSA < 4ng/ml Relapse: PSA 0.5ng/ml Striktes Follow-up 3-6-monatlich Wiederbeginn Klinische Progression PSA > 4 ng/ml (M0) PSA > ng/ml (M1) Nächster Zyklus 3-6 M

23 Hormontherapie beim Prostatakarzinom Nebenwirkungen Demineralisation des Knochens (Osteoporose) Kardiovaskuläre Erkrankungen (Morbidität ) Metabolisches Syndrom (D.mellitus) Körperliche Veränderungen (Body Image) Kognitive Störungen Störung der Sexualfunktion Wallungen (Hot flushes)

24 Hormontherapie beim Prostatakarzinom

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26 Körperliche Veränderungen bei Hormontherapie

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