Nebenwirkungen der oralen Krebstherapie

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1 Nebenwirkungen der oralen Krebstherapie München, September 2014 Dr. Annette Freidank, Fulda 1. Fachtagung Orale Krebstherapie, München 2014 Annette Freidank

2 Krebspatienten 2/3 > 60 Jahre RKI, 2012 in Deutschland leben nach der Diagnose Krebs 1,5 Mill. Menschen > 5 Jahre 2 Mill. Menschen > 10 Jahre

3 Neu-Zulassungen oral und i.v. (FDA) 35 50% orale Zytostatika iv oral

4 INN Präparat Markt Indikation Ziel Afatinib Giotrif 2013 NSCLC EGFR-Mutation Axitinib Inlyta 2012 mrcc VEGFR, verschiedene Bosutinib Bosulif 2013 CML (Ph+) BCR/Abl Crizotinib Xalkori 2012 NSCLC ALK+ Dabrafenib Tafinlar 2013 mmelanom BRAF-V600 Mutation Dasatinib Sprycel 2006 CML (Ph+) BCR/Abl Erlotinib Tarceva 2005 NSCLC, Pankreas-Ca (EGFR-Mutation) Gefitinib Iressa 2009 NSCLC EGFR-Mutation Imatinib Glivec 2003 CML (Ph+), GIST BCR/Abl 18 Tyrosinkinase-Inhibitoren Lapatinib Tyverb 2008 Mamma-Ca ErbB2 Nilotinib Tasigna 2007 CML (Ph+) BCR/Abl Pazopanib Votrient 2010 mrcc, Weichteilsarkom verschiedene fünf im letzten Jahr zugelassen! Ponatinib Iclusig 2013 CML (Ph+) Ph+, T315I-Mutation Regorafenib Stivarga 2013 mkolon-ca Verschiedene Sorafenib Nexavar 2006 RCC, Leber-Ca Verschiedene Sunitinib Sutent 2006 mrcc, GIST Verschiedene Vandetanib Caprelsa 2012 Schilddrüse VEGFR Vemurafenib Zelboraf 2012 mmelanom BRAF-V600 Mutation CML-chronisch myeloische Leukämie; NSCLC-non-small-cell-lung-cancer; GIST-gastrointestinaler Stromatumor; mrcc-metastasiertes Nierenzellkarzinom

5 Solide Tumore Welcher Patient bekommt TKIs? Häufig ältere Patienten Erfahrung mit vorherigen (parenteralen) Therapien 2nd oder 3rd line Komorbiditäten, z.t therapiebedingt Weitere Arzneimittel Begrenzte Lebenserwartung CML (chronisch myeloische Leukämie) Mittleres Alter Gute Prognose Adhärenz und Wirksamkeit der TKIs ist lebensnotwendig

6 Nebenwirkungen Warum sollte der Apotheker Nebenwirkungen kennen? Wo informieren sie sich?

7 Nebenwirkungen INN Augen Blut GIT Haut Herz Knochen Gefäß Leber Lunge Nerven Niere Schilddr ZNS Afatinib X X X X X X X Axitinib X X X X X X X X X X Bosutinib X X X X X X X X X Crizotinib X X X X X X X X X Dabrafenib X X X X X X Dasatinib X X X X X X X Erlotinib X X X X Gefitinib X X X X X X Imatinib X X X X X X X X Lapatinib X X X X X X Nilotinib X X X X X X X Pazopanib X X X X X X X X X Ponatinib X X X X X X X X X X X Regorafenib X X X X X X X Sorafenib X X X X Sunitinib X X X X X X X X Vandetanib X X X X X X X X X X X Vemurafenib X X X X X X X X

8 Multikinase-Inhibitoren Arzneistoffe Axitinib Pazopanib Regorafenib Sorafenib Sunitinib Indikationen Met. Nierenzellkarzinom GIST, Leberkarzinom Häufige Nebenwirkungen Kutane Toxizitäten Diarrhöe Arterielle Hypertonie, Kardiotoxizität Hypothyreose

9 Arzneistoffe Bosutinib Dasatinib Imatinib Nilotinib Ponatinib Indikationen BCR/Abl-Inhibitoren CML (chronisch myeloische Leukämie) GIST (gastrointestinaler Stromatumor) Häufige Nebenwirkungen Kutane Toxizitäten Ödeme

10 Arzneistoffe Afatinib Erlotinib Gefitinib Lapatinib Indikationen EGFR-Inhibitoren NSCLC (non-small-cell-lung-carcinoma) Mamma-Karzinom Häufige Nebenwirkungen Kutane Toxizitäten

11 BRAF-Inhibitoren Arzneistoffe Dabrafenib Vemurafenib Indikationen Met. Melanom Häufige Nebenwirkungen Plattenepithelkarzinome erhöhte Leberwerte

12 Notwendigkeit der Information bei. Schwerwiegenden Nebenwirkungen Können lebensbedrohlich werden Müssen rechtzeitig erkannt oder verhindert werden Patient Arzt Apotheker Häufigen Nebenwirkungen Behandelbar Durch prophylaktische Maßnahmen zu reduzieren oder zu verhindern

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14 Toxizitäten - CTCAE - Grad 1 gering/leicht - Klingen spontan und ohne Therapie ab - Fortsetzung der Therapie ohne Unterbrechungen - Grad 2 mäßig/deutlich - Sind ambulant und medikamentös gut zu behandeln - verursachen keine wesentliche Verzögerung oder Unterbrechung der geplanten Therapie - Grad 3 stark/ausgeprägt - Einweisung ins Krankenhaus und Einleitung medikamentöser Maßnahmen - Verzögerung der Therapie - Grad 4 lebensbedrohlich - Intensivmedizinische Versorgung wird notwendig - evtl. Therapieabbruch 14

15 Einteilung nach Organsystemen GI-Trakt - 27 Seiten Haut/ Schleimhaut 9 Seiten

16 Definition Nebenwirkungen - Häufigkeit Sehr häufig 1/10 10% Häufig 1/100 bis < 1/10 1% bis < 10% Gelegentlich 1/1.000 bis < 1/100 0,1% bis < 1% Selten 1/ bis < 1/ ,01% bis < 0,1% Sehr selten < 1/ < 0,01% Bei der Berechnung der Häufigkeit werden alle Schweregrade zusammengefasst

17 INN Markt Patienten* Rote-Hand-Briefe Afatinib Axitinib Bosutinib Crizotinib Dabrafenib Dasatinib Pulmonale arterilee Hypertonie 08/2011 Erlotinib 2005 > Magen-Darm-Perforation 05/2009 Gefitinib Imatinib 2003 > Lapatinib 2008 > Nilotinib Pazopanib Erfassung von Nebenwirkungen Erfassung von gelegentlichen (1 von Patienten) oder seltenen (1 von Patienten) Nebenwirkungen??? Wichtig! Meldung von Nebenwirkungen Ponatinib Thrombo-Embolien 11/2013 Sorafenib Regorafenib 2013 > Sunitinib Vandetanib * In den Fachinformationen berücksichtigt Vemurafenib maligne Erkrankungen 08/2013

18 INN Augen Blut GIT Haut Herz Knochen Gefäß Leber Lunge Nerven Niere Schilddr ZNS Afatinib X X X X X X X Axitinib X X X X X X X X X X Bosutinib X X X X X X X X X Crizotinib X X X X X X X X X Dabrafenib X X X X X X Dasatinib X X X X X X X Erlotinib X X X X Gefitinib X X X X X X Imatinib X X X X X X X X Lapatinib X X X X X X Nilotinib X X X X X X X Pazopanib X X X X X X X X X Ponatinib X X X X X X X X X X X Sorafenib X X X X Regorafenib X X X X X X X Sunitinib X X X X X X X X Vandetanib X X X X X X X X X X X Vemurafenib X X X X X X X X

19 Diarrhö Eine 60-jährige Patientin mit einem fortgeschritten metastasierten Mamma-Ca und einer Therapie mit Lapatinib (1500 mg) und Letrozol kommt in ihre Apotheke und möchte etwas gegen leichten Durchfall haben Welche Fragen stellen sie der Patientin? Worüber beraten sie?

20 Nebenwirkungen Diarrhöe Klassenphänomen CTCAE-Kriterien (Version 4.03) Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4 Grad 5 < 4 Stühle/Tag 4-6 Stühle/Tag 7 Stühle, Inkontinenz, Krankenhauseinweisung notwendig Lebensbedrohliche Konsequenzen, sofortige Behandlung notwendig Tod

21 INN Diarhrrhö % Alle Grade Grad 3 Grad 4 Afatinib XX 95,2 14,4 0 Axitinib XX 57,9 11,7 0,3 Bosutinib XX 78,5 9 0,1 Crizotinib XX 42 < 1 Dabrafenib XX > 10% Dasatinib XX 17% Erlotinib XX < 1 Gefitinib XX > 10% Imatinib XX >10% Lapatinib XX 65 Nilotinib X 8-14 < 1 Pazopanib XX 53 6 < 1 Ponatinib XX > 10% 1,6% Regorafenib XX > 30% Sorafenib XX > 10% Sunitinib XX 52,3 5,9 0,0 Vandetanib XX >10% Vemurafenib XX >10% Häufigkeit der Diarrhöe

22 Therapie - Diarrhöe Loperamid als Stand-by-Medikation Gabe initial 4mg; dann 2mg nach jedem ungeformten Stuhl (max mg, Fachinfo) bei Persistenz der Diarrhoe Grad 1/2 wird Loperamid-Therapie mit 2 mg alle 2h fortgesetzt (Off-Label-Use) bei Persistenz der Diarrhoe über 48h: Gabe von Ciprofloxacin bei Persistenz der Diarrhoe über 72h: Hospitalisierung und i.v.-hydratation 1. Fachtagung Orale Krebstherapie, München 2014 Annette Freidank

23 Einnahmezeitpunkte Wann Mit der Nahrung Nüchtern (1 h vor bzw. 2 h nach einer Mahlzeit) Mit einer leichten Mahlzeit Unabhängig von den Mahlzeiten Arzneimittel Imatinib mit Wasser Afatinib, Erlotinib, Lapatinib, Nilotinib, Pazopanib Regorafenib, Sorafenib, Vemurafenib Axitinib, Bosutinib, Crizotinib, Dabrefenib, Dasatinib, Gefitinib, Ponatinib, Sunitinib, Vandetanib

24 Einfluss der Nahrung Erhöhung der AUC von Lapatinib auf 425% mit fettreicher Nahrung 167% mit fettarmer Nahrung Koch, JCO;27: , Fachtagung Orale Krebstherapie, München 2014 Annette Freidank

25 INN Haut Ausschlag alle 3 4 Hand-Fuß-Syndrom alle 3 4 Afatinib XX x 70, x Axitinib XX x 13,9 0,3 0 x 27,9 5,6 0 Bosutinib XX x 32,2 5,9 0,2 Crizotinib X x 9 0 Dabrafenib XX x x Dasatinib XX x Erlotinib XX x <1 Gefitinib XX x Imatinib XX x Lapatinib XX x 28 Nilotinib XX x 33 <1 Kutane Toxizitäten Pazopanib XX x x Ponatinib XX x Regorafenib XX x Sorafenib XX x x Sunitinib XX x 18,3 0,5 0,1 x 22,2 6,4 0 Vandetanib XX x x Vemurafenib XX x x

26 Nebenwirkungen Haut CTCAE-Kriterien (Version 4.03) Ausschlag Hand-Fuß-Syndrom Grad 1 < 10% KO Minimale Änderungen Grad 2 Grad % KO, Beeinträchtigung der täglichen Routine > 30% KO, Superinfektion Grad 4 Superinfektion mit iv-antibiotika -- Grad Hautveränderungen, Schmerzen Schwerwiegende Änderungen KO - Körperoberfläche

27 Nebenwirkungen Haut Häufig bis sehr häufig für alle TKIs ca. 2/3 der Hautreaktionen in der 1. Behandlungswoche im Verlauf sich wiederholender Therapiezyklen ist häufig eine Abschwächung der Hautreaktionen feststellbar in der Hälfte der Fälle klingen die Hautreaktionen innerhalb von 30 Tagen nach Absetzen der EGFR-Therapie ab 1. Fachtagung Orale Krebstherapie, München 2014 Annette Freidank

28 Prophylaxe Allgemeine Empfehlungen Körperhygiene Hautpflege Haarpflege mildem Shampoos, kein Spray, kein Haarfärben Nagelpflege Nagelbett, Fingerkuppen gut eincremen, evtl. med. Fußpflege saubere, weiche Handtücher, luftige Kleidung, Baumwollwäsche keine bzw. vorsichtige Rasur keine Hitzeeinwirkung Sonnenbäder vermeiden

29 Therapie Symptomatisch Phase 1 - akneartige Hautveränderungen milde Reinigungsgele verwenden keine rückfettende Hautpflege Phase 2 - Austrocknungsphase milde Cremeseife zur Reinigung Pflege mit Lotionen Phase 3 - trockene, empfindliche Haut Dexpanthenolcremes (Gesicht) harnstoffhaltige Lipolotionen (Körper) Sonnenschutz! 29

30 Kardiotoxizität Typ 1 kumulative, dosisabhängige Toxizität -Anthrazykline Akut < 1% der Patienten Früh, innerhalb eines Jahres chronisch progressiv - 1,6-2,1% Spät, nach 1-20 Jahren chronisch progressiv - 1,6-5% Typ 2 nicht kumulativ oder dosisabhängig Antikörper und Target-therapien Keine ultrastrukturellen Veränderungen Erholung nach 2 bis 4 Monaten 30

31 Nebenwirkungen - Kardiotoxizität Kardiotoxizität Imatinib, Dasatinib, Nilotinib Kardiale Mitochondrien geschädigt Lapatinib Sorafenib, Sunitinib QT-Zeit-Verlängerung Dasatinib, Lapatinib, Nilotinib, Sunitinib, Pazopanib Hypertonie Imatinib, Dasatinib, Nilotinib Pazopanib, Sorafenib, Sunitinib 1. Fachtagung Orale Krebstherapie, München 2014 Annette Freidank

32 QT-Zeit-Verlängerung QT-Zeit ist die Zeit, die von der Q-Zacke im EKG bis zur Ende der T-Welle vergeht. Bei einer Verlängerung ist die Wahrscheinlichkeit für Arrhythmien (Kammerflimmern, Herztod) erhöht. CTCAE-Kriterien (Version 4.03) Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4 Grad ms ms 501 mf (2 EKGs) > 60 ms Verlängerung des Basiswertes, Torsades de pointes, Tachycardien Tod 1. Fachtagung Orale Krebstherapie, München 2014 Annette Freidank

33 INN sehr häufig häufig gelegentlich selten sehr selten Afatinib Axitinib Bosutinib X X Crizotinib X X Dabrafenib X X Dasatinib X X Erlotinib Gefitinib Imatinib Tachycardie Arrhythmie, VF Lapatinib X X Nilotinib X X Pazopanib X X Ponatinib VF Sorafenib X X Regorafenib QT-Zeit-Verlängerung Myocardinfarkt Sunitinib X X Vandetanib X X Vemurafenib X X

34 Information und Beratung Überprüfung verordneter Arzneimittel Makrolide, Setrone Patienten mit Herzerkrankungen beobachten Abgabe apothekenpflichtiger Arzneimittel Diphenhydramin Symptome Schwindel, Palpationen, Synkopen Zusammenarbeit zwischen Onkologen und Kardiologen erwünscht 1. Fachtagung Orale Krebstherapie, München Annette Freidank

35 Weitere neue orale Zytostatika INN Präparat Markt Indikation Lenalidomid Revlimid 2007 Multiple Myelom Pomalidomid Imnovid 2009 Multiple Myelom Thalidomie Thalidomide 2008 Multiple Myelom Everolimus Afinitor 2009 Everolimus Votubia 2011 Mamma-Ca, Neuroendokrine Tumore (Pankreas) Renales Angiomyolipom, Riesenzellsraozytom Vismodegib Erivedge 2013 Basalzellkarzinom

36 Rote-Hand-Briefe Lenalidomide 04/2011 Zweittumore Lenalidomide 12/2012 Lebererkrankungen Lenalidomide 06/2013 Schwangerschaftsverhütungsprogramm Pomalidomid 08/2013 Schwangerschaftsverhütungsprogramm Thalidomid 04/2011 Thromboembolien Thalidomid 04/2013 Primärmalignome Vismodegib Schwangerschaftsverhütungsprogramm

37 Thrombose und Tumorerkrankung Tumoren exprimieren und sezernieren Substanzen, die Gerinnungsfaktoren aktivieren und antikoagulatorische Proteine herunterregulieren Zytostatika können das Thromboserisiko erhöhen Tamoxifen, Thalidomid, Revlimid, VEGF-Inhibitoren, Bevacizumab, Sunitinib... Thromboserisiko steigt bei Tumorpatienten Stationär 15-20% Ambulant 2-4% 1. Fachtagung Orale Krebstherapie, München Annette Freidank

38 Thrombose - Leitlinien ESMO Clinical Practice Guideline Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients Mandala M, 2011, Annals of Oncology; 22:vi85-vi92 ASCO Clinical Practice Guideline Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer Lyman GH, 2013, Journal of Clinical OncologyO;31: Fachtagung Orale Krebstherapie, München 2014 Annette Freidank

39 Einschätzen des Thromboserisikos Khorana-Score Maß für das Risiko Chemotherapie-assoziierter Thrombosen Punkte Tumor mit sehr hohem Risiko (Magen, Pankreas, Hirntumor) 2 Tumor mit hohem Risiko (Lunge, Unterleib, Blase, Hoden Lymphom, Nierenzellkarzinom) Thrombozytenzahl (vor Chemotherapie) > /µl 1 Hämoglobin < 10 g/dl oder Therapie mit Erythropoesestimulierenden Faktoren Leukozytenzahl (vor Chemotherapie) > /µl 1 BMI > 35 kg/m 2 1 Niedriges Risiko 0 Punkte Mittleres Risiko 1-2 Punkte 1 1 Hohes Risiko 3 Punkte 1. Fachtagung Orale Krebstherapie, München Annette Freidank

40 Stationär Thromboseprophylaxe (fast) immer, da meist Risikofaktoren hinzukommen Ambulant Patienten mit Risikofaktoren Myelompatienten mit Inhibitoren der Angiogenese NMH (oder Aspirin) Arzneimittel niedermolekulare Heparine (NMH), Standardheparin Fondaparinux NEIN Cumarine, neue orale Antikoagulantien 1. Fachtagung Orale Krebstherapie, München Annette Freidank

41 Thromboseprophylaxe Arzneimittel Prä-OP Kleinere Eingriff über 10 Tage Große OPs bis zu 30 Tagen Post-OP/ internistisch Dalteparin U 1 x U Enoxaparin 20 mg 1 x 40 mg Fondaparinux 2,5 mg 1 x 2,5 mg Standardheparin IE 3 x IE ASCO-Leitlinie 1. Fachtagung Orale Krebstherapie, München Annette Freidank

42 Therapie tiefer Venenthrombosen (VTE) Arzneimittel Dalteparin* Initial 5-10 Tage 2 x 100 U/kg Folgetherapie ( Monate) 200 U/kg für 1 Monat, dann 150 U/kg Enoxaparin 2 x 1 mg/kg 1 x 1,5 mg/kg Tinzaparin 1 x175 U/kg 1 x 175 U/kg Fondaparinux < 50 kg 5 mg kg 7,5 mg > 100 kg 10 mg 1 x 2,5 mg Standardheparin 80 U/kg iv-bolus aptt 3 x IE * Explizit zur sekundären Rezidivprophylaxe venöser Thromboembolien bei onkologischen Patienten zugelassen KEINE Umstellung auf eine orale Antikoagulation Erhöhtes Rethrombose- und Blutungsrisiko bei Tumorpatienten ASCO-Leitlinie 1. Fachtagung Orale Krebstherapie, München Annette Freidank

43 Patienteninformation Ambulante Patienten durch Immobilisierung wegen Übelkeit, Schwäche, Schmerzen gefährdet Aufklärung über die Kennzeichen einer Thrombose Verfärbung, Schmerzen, Überwärmung, ödematöse Schwellung 1. Fachtagung Orale Krebstherapie, München Annette Freidank

44 1. Fachtagung Orale Krebstherapie, München Annette Freidank