Rationelle Diagnostik viraler Hepatitiden (Hepatitis A, B, C, D und E sowie Epstein-Barr-Virus-Infektion und Cytomegalievirus-Infektion)

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1 Rationelle Diagnostik viraler Hepatitiden (Hepatitis A, B, C, D und E sowie Epstein-Barr-Virus-Infektion und Cytomegalievirus-Infektion)

2 In Deutschland sterben mehr Menschen an den Folgen einer Hepatitis als an AIDS! Quellen: /04/16 Seite Roche

3 Agenda Virale Hepatitiden Definition und Auswirkungen auf das Gesundheitssystem in Deutschland Manifestation in der Leber, Auswirkungen und Erreger Hepatitis A-E EBV CMV Diagnostik Vorgehen Sichere Diagnostik und Ausschluß Zusammenfassung 20/04/16 Seite Roche

4 Hepa titis Leber Entzündung 20/04/16 Seite Roche

5 Hepatitis kann viele Ursachen haben 20/04/16 Seite Roche

6 Prävalenz von Hepatitiden in Deutschland Geschätzter Anteil von Menschen mit viralen Hepatitiden Hepatitis A 48,6% (bei jährigen) (1) Hepatitis B 5,1% (anti-hbc positiv) (1) 0,3% akute oder chronische Infektion (HBsAg und Anti-HBc positiv) (1) Impfrate bei 22,9% (isoliert Anti-HBs) (1) Hepatitis C 0,3% (Anti-HCV bestätigt + und/oder HCV RNA +; ohne Risikogruppen!) (1) Hepatitis D unbekannt Hepatitis E 16,8% Antikörper-positiv (2) CMV bis zu 70% in fortgeschrittenem Alter (2) EBV >95% (3) Quellen: DEGS2 1. Bundesgesundheitsbl : ; Vortrag INSTAND e.v. von Nikolaus Müller-Lantzsch und Barbara Gärtner Diagnostik von Epstein-Barr-Virusinfektionen: Serologie vs Virusgenomnachweis 20/04/16 Seite Roche

7 Inzidenz von Hepatitiden in Deutschland Geschätzter Anteil von Menschen mit viralen Hepatitiden Hepatitis A Hepatitis B 0,8 0,9 Trend abnehmend Inzidenz pro Einwohner (1) Hepatitis C 7,2 Hepatitis D Hepatitis E 0,03 0,8 Trend zunehmend Leberbeteiligung (Hepatomegalie): CMV: %* (2) EBV: % (2) * Bei einer Inzidenzrate von 0,8 1,2 % in unseren Breiten Quellen: 1. RKI Infektionsepidemiologisches Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für 2014 ; 2. Schweiz Med Forum 2014;14(11): /04/16 Seite Roche

8 Hepatitisviren als Todesursache Mehr Todesfälle durch Virushepatitiden als durch HIV Todesursachen in Deutschland ,04% 0,10% 33,46% 25,77% 38,93% Krankheiten des Kreislaufsystems Bösartige Neubildungen Virushepatitis (gesamt) HIV-Erkrankung Sonstiges Quellen: /04/16 Seite Roche

9 Ein sozioökonomisches Gesundheitsproblem Kosten der Hepatitis-Behandlungen Krankheiten der Leber: 1,1 Mrd pro Jahr chron. HCV: 440 Mio (Schätzung ca. 40% der Gesamtkosten!) (2,3,4) chron HBV: 137 Mio (2,3,4) akute HBV: 33 Mio (2,3,4) Kosten der Behandlung pro Patient: HCV: ca (vor und nach Einführung der DAAs*) (1) HBV: ca (inklusive Hepatitis D-Virus) (1) * DAAs = Direct-Acting Antiviral Agents Quellen: /04/16 Seite Roche

10 Agenda Virale Hepatitiden Definition und Auswirkungen auf das Gesundheitssystem in Deutschland Manifestation in der Leber, Auswirkungen und Erreger Hepatitis A-E EBV CMV Diagnostik Vorgehen Sichere Diagnostik und Ausschluß Zusammenfassung 20/04/16 Seite Roche

11 Wie erkennt man eine Hepatitis? Symptomatik ist oft unklar Symptome (selten) Gelbsucht Schmerzen im Oberbauch oder an den Gelenken Ursachenabklärung bei anderen Symptomen (1) Laborwerte Abklärung bei erhöhten Leberwerte (Transaminasen) (1) Befunde häufig nur aufgrund des Screening der Leitlinienempfehlungen (2) Blutspende Arbeitsmedizinische Vorsorge Prä-OP-Testung Mutterschaftsvorsorge Viele Menschen sind mit HCV infiziert und wissen nichts davon! (4) Quellen: 1. RKI-Ratgeber für Ärzte Hepatitis A-E ( 2. Cornberg M et al. Aktualisierung der S 3-Leitlinie Z Gastroenterol 2011; 49: ; 3. Bilder. CDC National Center for Infectious Diseases: Viral Hepatitis A /04/16 Seite Roche

12 Symptome einer Leberzirrhose Gravierende Folgen für den gesamten Organismus Hautveränderungen Juckreiz Gefäßspinnen Muskelschwund Gelbsucht (Ikterus) Hormonelle Störungen Abmagerung Störungen der Gehirnfunktion Krampfadern an Speiseröhre und Magen Bauchwasserbildung (Ödeme) Krebs (1,2) Letzte Chance bei der Leberzirrhose Lebertransplantation Quellen: 1. (Bilder und Inhalte) aus Präsentation erschienen zum 9. Deutschen Lebertag 2008, erstellt von Prof. Dr. Wolfgang Stremmel & Dr. Karl Heinz Weiss Universitätsklinikum Heidelberg im Auftrag der Gastro-Liga e.v; /04/16 Seite Roche

13 Wie machen die Hepatitis-Viren uns krank Der Körper zerstört infizierte Zellen und schädigt damit die Leber Verlauf einer Virusinfektion mit lytischem Zyklus (z.b. HAV und HEV) Virus infiziert Zelle Virus vermehrt sich Virus zerstört Zelle und wird dadurch freigesetzt Verlauf einer Virusinfektion mit lysogenem Zyklus (z.b. HBV und HCV meist bei persistierenden Virusinfektionen zu finden) Virus vermehrt sich ohne Zelle zu zerstören Ausschleusung des Virus um weitere Zellen zu infizieren Immunsystem zerstört infizierte Zelle Quellen: 1. Adaptiert nach: und Nature Insight: Hepatitis C Vol. 436, No pp ; aus Purves/Sadava/Orians/Heller, Biologie 7.Auflage Elsevier /04/16 Seite Roche

14 Hepatitis Frühzeitige Behandlung nötig, um Langzeitschäden zu verhindern Progression einer chronischen Hepatitis führt meist zur Organ-Schädigung, die erst Jahre später symptomatisch wird. Leberschädigung im Endstadium Normale Leber Chronische Hepatitis Zirrhose Chronische Entzündung und zunehmende Leberschädigung X Krebs (HCC = Hepatocelluläres Karzinom) Therapie-Ziel: Verhinderung der Progression zur Zirrhose, Leberschädigung im Endstadium und Krebs Quellen: 1. Adaptiert nach: "Upgrade" der Leitlinie, AWMF-Register-Nr.: 021/011 M. CORNBERG, U. PROTZER, M.M. DOLLINGER, J. PETERSEN, H. WEDEMEYER, T. BERG, W. JILG, A. ERHARDT, S. WIRTH, P. SCHIRMACHER, W.E. FLEIG, M.P. MANNS 20/04/16 Seite Roche

15 Hepatitis A Überblick Familie: Genus: Genom: Replikation: Struktur: Picornaviridae Hepatovirus Einzelstrang-RNA Hepatocyten Hauptsächlich aus drei Proteinen bestehendes Kapsid, VP 1- VP 3, verantwortlich für die Immunantwort (1,2) Übertragung: Klinik: Fäkal-oral (kontaminierte Lebensmittel, Kontakt zu Infizierten, Blut- und Blutprodukte) (2,3) 10% der infizierten Kinder bis 5 Jahre sind symptomatisch im Vergleich zu 80% der Heranwachsenden und Erwachsenen; Erkrankungsdauer ca. 2-3 Wochen; keine Chronifizierung; Sterblichkeit < 1% (D 0,01-0,1%); seltene Fälle mit fulminantem Verlauf; lebenslange Immunität nach HAV-Exposition durch natürliche Infektion; nach Impfung ist ggf. eine Boosterung nach 10 Jahren empfehlenswert (2,3) Quellen: Bundesgesundheitsbl -Gesundheitsforsch Gesundheitsschutz : ; /04/16 Seite Roche

16 Diagnostik der Hepatitis A Methoden RT-PCR* aus Serum oder Stuhl Sehr sensitive Methode zum Nachweis einer akuten Infektion und zur Testung kontaminierter Blutprodukte (RNA aus Blut ist ca. 10 Wochen nach Auftreten der Symptome nachweisbar) HAV Antigen Nachweis aus Stuhl Die Virusausscheidung im Stuhl beginnt ca. 2 Wochen vor Auftreten der Erkrankung mit einem Höhepunkt ca. 3-5 Tage vor Erkrankungsbeginn Serologische Tests aus Serum oder Plasma Zum Nachweis von HAV-Gesamtantikörpern (Immunität oder akut) und HAV IgM (akut oder kürzlich abgelaufen) IgM und IgG Antikörpern treten fast gleichzeitig auf, normalerweise zu Beginn der Symptome *RT-PCR (reverse Transkriptase-Polymerasekettenreaktion Quellen: 1. Bundesgesundheitsbl -Gesundheitsforsch Gesundheitsschutz : ; 20/04/16 Seite Roche

17 Hepatitis B Überblick Familie: Genus: Genom: Replikation: Struktur: Übertragung: Klinik: Hepadnaviridae Orthohepadnavirus Zirkuläre DNA Hepatocyten Kleines, nur aus ca Basenpaaren bestehendes Genom, das für verschiedene Proteine kodiert, die diagnostisch wichtigsten sind das Core-Protein (HBcAg), sowie das e-antigen ( extrazellulär und sekretierte Form des Core-Proteins) und das HBsAg ( surface ) (1,2,3,4) Körperflüssigkeiten (Blut- und Blutprodukte, vertikale Transmission oder sexuell) (1,3,4) 80-90% der infizierten Kinder entwickeln eine chronische Hepatitis, aber nur 5-10% der Heranwachsenden und Erwachsenen; Erkrankungsdauer ca. 1-6 Monate; Chronifizierung HBsAg > 6 Monate; natürliche Immunität nach überstandener Infektion; nach Impfung gemäß Empfehlungen ist bei einem Antikörpertiter von 10 IU/L von einer Immunität auszugehen; ggf. eine Boosterung nach 15 Jahren oder Titer unter 100 IU/L empfehlenswert (1,2,3,4,5) Quellen: 1. Bundesgesundheitsbl -Gesundheitsforsch Gesundheitsschutz : ; 2. Cornberg M et al. Aktualisierung der S 3-Leitlinie Z Gastroenterol 2011; 49: ; /04/16 Seite Roche

18 Diagnostik der Hepatitis B Methoden PCR aus Serum Sehr sensitive Methode zum Nachweis einer akuten Infektion oder chronischen Infektion, zur Testung kontaminierter Blutprodukte (in D i.d.r. bei allen Blutspendediensten freiwillig) (1,2) Serologische Tests aus Serum oder Plasma Stufendiagnostik bei Verdacht auf Hepatitis B mit Leberenzymen (ALT und AST) und Tests auf HBsAg und Anti-HBc (wenn positiv, gefolgt von Anti-HBc IgM), bei Bedarf HBeAg und Anti-HBe (sowie die quantitative HBV-DNA) (1,2) Bei Erstdiagnose Hepatitis B Abklärung / Ausschluß anderer Ursachen der Hepatitis bzw. mögliche Koinfektionen (HIV, HCV), Oberbauchsonographie und ggf. Leberbiopsie (1,2,3) Quellen: 1. Bundesgesundheitsbl -Gesundheitsforsch Gesundheitsschutz : ; /04/16 Seite Roche

19 Hepatitis D Überblick Familie: Genus: Genom: Replikation: Struktur: Übertragung: Klinik: Natürliches Satelliten-Virus des Hepatitis B-Virus kleine, zirkuläre Einzelstrang RNA (Viroid-ähnliches Genom) Hepatocyten (unabhängig von HBV jedoch für Morphogenese, Freisetzung und Infektiosität wird HBV benötigt) Kleines, sphärisches Partikel mit ca. 36 nm Durchmesser, äußere Schicht mit drei HBV-Hüllproteinen (HBsAg), die ein Nucleocapsid umhüllen, das aus einer zirkulären Einzelstrang RNA und ca. 200Molekülen Hepatitis D Antigen (HDAg) pro Genom besteht (3) Körperflüssigkeiten (Blut- und Blutprodukte, vertikale Transmission oder sexuell) entweder als Co-Infektion oder als Super-Infektion (1) 70-90% der Infizierten entwickeln eine chronische Hepatitis, die Sterblichkeit ist ca. 10mal so hoch wie bei der alleinigen HBV-Infektion; es besteht eine natürliche Immunität nach überstandener Infektion; nach Impfung gegen HBV ist auch von einer Immunität gegen HDV auszugehen (1,2) Quellen: 1. Epidemiol. Bulletin Juli 2015, Nr Cornberg M et al. Aktualisierung der S 3-Leitlinie Z Gastroenterol 2011; 49: ; 3. Hughes et al. Lancet 2011; 378: Hepatitis Delta virus (+ Bild) 20/04/16 Seite Roche

20 Diagnostik der Hepatitis D Methoden PCR aus Blut Methode der Wahl, zur Unterscheidung zwischen persistierender und ausgeheilter Infektion, Therapiemonitoring, chronische HDV-Infektion bei HDV-RNA-Nachweis > 6 Monate (1,2) Serologische Tests aus Serum oder Plasma Bei Vorliegen einer Hepatitis B Infektion (HBsAg +) Bestimmung der Anti-HDV- Antikörper zum Screening (1,2) Diagnose Hepatitis B Empfehlung einer Hepatitis Delta-Diagnostik bei allen HBV-Infizierten (1) Quellen: 1. Cornberg M et al. Aktualisierung der S 3-Leitlinie Z Gastroenterol 2011; 49: ; 2. Hughes et al. Lancet 2011; 378: Hepatitis Delta virus (+ Bild) 20/04/16 Seite Roche

21 Hepatitis C Überblick Familie: Genus: Genom: Replikation: Struktur: Übertragung: Klinik: Flaviviridae Hepacivirus (1) lineare, Einzelstrang-(+)RNA, aus Nukleotiden (2,4) Hepatocyten (4) Aus Nukleotiden bestehendes Genom, das für verschiedene Proteine kodiert, die wichtigsten sind die Strukturproteine C, E1, E2 und p7 sowie die nicht- Strukturproteine NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A und NS5B. In der diagnostischen Bestimmung spielen vor allen die NS-Proteine eine Rolle (4) Körperflüssigkeiten (Blut- und Blutprodukte, vertikale Transmission oder sexuell) (2,4) Asymptomatisch bei etwa 75% der Betroffenen. Fulminante Verläufe sind sehr selten. Etwa 50 85% der Infektionen gehen in chronische Formen über (länger als 6 Monate fortbestehende Infektion mit dem HCV); Sterblichkeit aufgrund der Leberschädigung; natürliche Immunität nach überstandener Infektion; keine Impfung möglich (2,3,4,5) Quellen: Gesundheitsberichterstattung des Bundes Heft Chisari, NATURE Vol August S3-Leitlinie AWMF 021/012: Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion 6. Bild: 20/04/16 Seite Roche

22 Diagnostik der Hepatitis C Methoden PCR aus Serum oder Plasma Sehr sensitive Methode zum Nachweis einer akuten Infektion im serodiagnostischen Fenster oder zur Verifikation einer HCV-Diagnose nach Antikörper-Screeningtest, bei Immunkompromittierten, sowie für das Therapie-Monitoring (1,2) Serologische Tests aus Serum oder Plasma Bei Verdacht auf Hepatitis C mit Leberenzymen (ALT und AST) und Tests auf Anti- HCV Antikörper, ggf. Bestätigung mittels Immunoblot nach negativem PCR- Ergebnis (1,2) Bei Erstdiagnose Hepatitis C Abklärung / Ausschluß anderer Ursachen der Hepatitis bzw. mögliche Koinfektionen (HIV, HBV), Oberbauchsonographie und ggf. Leberbiopsie (1,2) Quellen: S3-Leitlinie AWMF 021/012: Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion 20/04/16 Seite Roche

23 Hepatitis E Überblick Familie: Genus: Genom: Replikation: Struktur: Übertragung: Klinik: Hepeviridae (1,4) Orthohepevirus (1,4) Einzelstrang-RNA (1,2,4) Hepatocyten (3) Kleines, nicht umhülltes ikosaedrisches Virus, Durchmesser nm, das Kapsid ist vermutlich aus einem einzigen Protein aufgebaut, Genom mit ca. 7,2 kb und besteht aus drei ORFs, die für die entsprechenden Proteine kodieren (ORF1 hauptsächlich für die Nicht-Strukturproteine, die an der Replikation beteiligt sind) In Abhängigkeit vom Genotypen werden verschiedene Übertragungswege beschrieben: Genotyp 1 und 2 als typische Reisehepatitis mit fäkal-oraler Transmission, Genotyp 3 und 4 als zoonotische Übertragung v.a.in industrialisierten Ländern v.a. durch den Verzehr von Schweinefleisch (1,4,5) Sowohl akute als auch chronische Verläufe können bei HEV beobachtet werden. Ein erhöhtes Risiko für einen chronischen Verlauf stellen die Genotypen 3 und 4 in Assoziation mit Risikokollektiven (Immunsupprimierte, HIV-Patienten) dar. Symptomatisch bei etwa 5-20% der Betroffenen, fulminante Verläufe 0,5-4%; Risiko in der Schwangerschaft mit Gefährdung von Mutter und Kind (Genotyp 1&2) (4) Quellen: Pischke et al. HIV&more 2/ Hepatitis-E-Virus-Infektion aus virologischer Sicht; Epidemiol. Bull. 2015/15 5. Bundesgesundheitsbl : ; Hepatitis-E-Virus - Stellungnahmen des Arbeitskreises Blut des Bundesministeriums für Gesundheit 6. Bild: 20/04/16 Seite Roche

24 Diagnostik der Hepatitis E Methoden PCR aus Blut oder Stuhl Sehr sensitive Methode zum Nachweis einer frischen Infektion, bei Immunsupprimierten und entsprechender Indikation als Mittel der Wahl, Nachweis > 6 Monate spricht für eine chronische Infektion Serologische Tests aus Serum oder Plasma Antikörpertestung auf IgM zum Nachweis einer frischen Infektion (Bestätigung durch NAT), IgG Antikörper alleine sprechen für eine frühere Infektion, sie können jedoch auch während der aktuten Phase zusammen mit IgM nachweisbar sein Bei Erstdiagnose Hepatitis Differenzialdiagnostische Abklärung der Ursachen notwendig, erhöhten Leberwerte müssen abgeklärt werden, bzw. mögliche Koinfektionen (HIV, HBV) Quellen: /04/16 Seite Roche

25 Epstein-Barr-Virus (EBV) Überblick Familie: Genus: Genom: Replikation: Struktur: Übertragung: Klinik: Herpesviren Lymphocryptovirus Lineare doppelsträngige DNA Zellen des Immunsystems (B-Zellen, mononukleäre Zellen) Wie bei allen Herpesviren ist die lineare DNA ist von einem Kapsid umgeben. Die EBV-DNA kodiert für ca. 100 virale Proteine. Zwischen dem Kapsid und der Hülle, in die viruskodierte Glykoproteine eingelagert sind, liegen die Tegumentproteine. (1,2,3) Schmierinfektion oder Tröpfcheninfektion (3,4,5) Infektionen im Kindesalter sind zumeist asymptomatisch oder mit unspezifischen Symptomen assoziiert, Heranwachsende und Erwachsene entwickeln bei Primärinfektion hingegen häufig das klinische Bild der Infektiösen Mononucleose, bei ca. 50% mit der klassischen Triade aus Fieber, Lymphadenopthie und Pharyngitis, seltener sind Manifestationen wie z.b. eine Hepatitis (4) Quellen: (auch Bildquelle) 3. NEJM 2000, Cohen, EPSTEIN BARR VIRUS INFECTION /04/16 Seite Roche

26 Diagnostik des EBV Methoden PCR aus Blut Methode zur Überwachung Immunsupprimierter mit hohem Risiko für Lymphome (Transplantat-Empfänger) Serologische Tests aus Serum oder Plasma Stufendiagnostik Immungesunder mit Fokus auf Einzelantigen-Nachweis (EBNA-1 IgG, VCA IgG und VCA IgM) zum Nachweis einer abgelaufenen Infektion, Bestätigungs- / Zusatzdiagnostik durch Immunoblot oder Avidität Verdacht auf Hepatitis Abklärung / Ausschluß anderer Ursachen der Hepatitis bzw. mögliche Koinfektionen (HIV, HCV), Oberbauchsonographie Quellen: 1. Vortrag INSTAND e.v. von Nikolaus Müller-Lantzsch und Barbara Gärtner Diagnostik von Epstein-Barr- Virusinfektionen: Serologie vs Virusgenomnachweis 2. Pottgießer et al. Epstein-Barr Virus Infektionen Diagnostik und Serologie; 59, Nr. 5 (2008) Deutsche Zeitschrift für Sportmedizin 20/04/16 Seite Roche

27 Zytomegalievirus (CMV Cytomegalovirus) Überblick Familie: Genus: Genom: Replikation: Struktur: Übertragung: Klinik: Herpesviren (1,2) Cytomegalovirus (2) Linearer DNA-Doppelstrang (1) humane Zellen (in vitro: Fibroblasten, Epithel- und Endothelzellen sowie Makrophagen) (2) Die DNA ist von einem Kapsid umgeben. Zwischen dem Kapsid und der Hülle, in die viruskodierte Glykoproteine eingelagert sind, liegen die Tegument-proteine. Das gesamte Viruspartikel hat eine Größe von ca. 180 nm. (1,2) Körperflüssigkeiten (Tränenflüssigkeit, Speichel, Urin, Genitalsekret sowie Muttermilch und Blut) (1,2) Meist asymptomatisch oder mit grippeähnlichen Symptomen bei Immunkompetenten, bei Neugeborenen oder Personen mit angeborenem oder erworbenem Immundefekt sowie unter immunsuppressiver Therapie kann die Infektion Komplikationen hervorrufen und zahlreiche Organsysteme schädigen (u.a. die Leber) (1,2) Quellen: Modrow S & Huzly D Labordiagnostik schwangerschaftsrelevanter Virusinfektionen - S2k-Leitlinie; AWMF Registernummer 0093/001 20/04/16 Seite Roche

28 Diagnostik des CMV Methoden PCR aus Leukozyten, EDTA-Blut, Vollbut, Plasma, Urin, Rachenabstrich/- spülung, Fruchtwasser, Nabelschnurblut Sehr sensitive Methode zum Nachweis einer kongenitalen CMV-Infektion, zur pränatalen Diagnostik beim Feten, bei immunsupprimierten Personen und zum Therapiemonitoring (1,2,3) CMV-Isolierung Diese Methoden haben sich bei verschiedenen Fragestellungen und in verschiedenen Patientengruppen als äußerst aussagekräftig erweisen; Grenzen: viele Probenmaterialien aufgrund von Toxizität ungeeignet, langwierig (3) Serologische Tests aus Serum oder Plasma Stufendiagnostik mit Antikörperbestimmung. Zum Nachweis CMV-spezifischer Antikörper aus Serum oder Plasma eignen sich kommerziell verfügbare Immunoassays, erweiterte Diagnostik mittels Avidität, Immunoblot, Anti-gB IgG (1,2) Quellen: Modrow S & Huzly D Labordiagnostik schwangerschaftsrelevanter Virusinfektionen - S2k-Leitlinie; AWMF Registernummer 0093/ Fleckenstein et al. J Lab Med 2002, 26 (9/10),: /04/16 Seite Roche

29 Übersicht Erreger viraler Hepatitiden Von Hepatitis A-E und Herpesviren Erreger Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D Hepatitis E Cytomegalievirus Epstein-Barr- Virus Herpes simplex-virus Familie Picornaviridae Hepadnaviridae Flaviviridae RNA-Virus Hepeviridae Herpesviridae Herpesviridae Herpesviridae Genom Einzelstrang- RNA Zirkuläre DNA Prävalenz ca. 50% ca. 5,3% (Anti- HBc) lineare, Einzelstrang- (+)RNA Zirkuläre Einzelstrang- RNA 2-3% weltweit ca. 15 Mio weltweit Einzelstrang- RNA Lineare Doppelstrang- DNA Lineare Doppelstrang- DNA Lineare Doppelstrang- DNA ca. 16,8% ca % ca. 95% ca. 90% Transmission Fäkal-oral Körperflüssigkeiten (parenteral) Körperflüssigkeiten, Blut Körperflüssigkeiten (parenteral) fäkal-oral oder zoonotisch Körperflüssigkeiten, Blut Körperflüssigkeiten, Blut Impfung Ja Ja Nein Ja (HBV) Nein Nein Nein Nein Körperflüssigkeiten, Blut Inkubationszeit Tage Tage 6-7 Wochen k.a Tage 4-6 Wochen 2-6 Wochen 2-12 Tage Erkrankungsdauer Mehrere Wochen, selten Monate akut: 1-6 Monate chronisch: > 6 Monate akut: 1-6 Monate chronisch: > 6 Monate akut: 1-6 Monate chronisch: > 6 Monate akut. 1-3 Monate chronisch: > 3-6 Monate Mehrere Tage Wochen, rekurrierend, Reinfektionen Mehrere Wochen, z.t. Monate (Leistungsminderung) Mehrere Tage Wochen, rekurrierend, Reinfektionen Art der Erkrankung Akut Akut oder chronisch Akut oder chronisch Akut oder chronisch Akut oder chronisch Persistierend, Reinfektionen Persistierend, Reinfektionen Persistierend, Reinfektionen Diagnostik Stuhl: PCR und Antigen Serum: PCR und Antikörpertests Serum: PCR & Antikörper-tests, Leber-enzyme; ggf. Biopsie Blut: Leberenzyme, Blut: Blut und Antikörper- Stuhl: PCR Antikörpertests, tests und Blut: PCR, 20/04/16 PCR Seite Antikörper- Roche ggf. Biopsie tests, PCR Blut: Antikörper-tests und PCR, Immunfluoreszenz, Neutralisation Blut: Antikörper-tests und PCR Blut: Antikörper-tests und PCR, Immunfluoreszenz, Neutralisation

30 Agenda Virale Hepatitiden Definition und Auswirkungen auf das Gesundheitssystem in Deutschland Manifestation in der Leber, Auswirkungen und Erreger Hepatitis A-E EBV CMV Diagnostik Vorgehen Sichere Diagnostik und Ausschluß Zusammenfassung 20/04/16 Seite Roche

31 Rationelle Diagnostik Überlegungen Fragestellung 1) Immunstatus 2) Verdacht auf akute Hepatitis 3) Verdacht auf chronische Hepatitis 4) Therapiemonitoring Anamnese Klinische Symptome einer Hepatitis vorhanden? Befund erhöhter Transaminasen vorhanden, ggf. Hepatomegalie? Mögliches Ereignis (Bluttransfusion, ungeschützter, ggf. Verletzungsträchtiger Geschlechtsverkehr, Reiseanamnese, Verzehtr von Schweinefleisch ggf. Wildschwein, intensiver Kontakt zu Kleinkindern) abklären Inkubationszeit zum Ereignis bedenken Stufendiagnostik nach Wahrscheinlichkeit initiieren (Transaminasen erhöht?) Impfstatus? 20/04/16 Seite Roche

32 Rationelle Diagnostik Überlegungen Fragestellung Immunstatus ggf. nach Impfung HAV HBV HCV + HDV HAV Total Anti-HBs (Anti-HBc) Anti-HCV negativ positiv negativ Anti-HBs positiv (Anti-HBc negativ) negativ Anti-HCV positiv HCV-RNA Keine Immunität Immunität anzunehmen Keine Immunität Immunität anzunehmen Keine Infektion HCV-RNA negativ Immunoblot positiv Quellen: 1. RKI Ratgeber für Ärzte HAV 2. RKI Ratgeber für Ärzte HBV 3. RKI Ratgeber für Ärzte HCV Abgelaufene Infektion 20/04/16 Seite Roche

33 Rationelle Diagnostik Überlegungen Fragestellung Immunstatus ggf. nach Impfung HEV CMV EBV HEV IgG CMV IgG EBNA-1 IgG negativ positiv negativ positiv negativ positiv Keine Immunität Immunität anzunehmen Keine Immunität Immunität anzunehmen Keine Immunität Immunität anzunehmen Quellen: 1. RKI Ratgeber für Ärzte HEV 2. RKI Ratgeber für Ärzte CMV 3. Vortrag INSTAND e.v. von Nikolaus Müller-Lantzsch und Barbara Gärtner Diagnostik von Epstein-Barr-Virusinfektionen: Serologie vs Virusgenomnachweis 20/04/16 Seite Roche

34 Rationelle Diagnostik Verdacht auf Akute Infektion 1. Klinische Symptome 2. Patientenanamnese 3. Erhöhte Transaminasen (vornehmlich ALT und AST) Vorgehen entsprechend Anamnese (z.b. Reise ja / nein), möglicher Inkubationszeit und Wahrscheinlichkeit des auslösenden Agens 20/04/16 Seite Roche

35 Rationelle Diagnostik Verdacht auf eine Infektion mit Hepatitis C V.a. HCV Infektion V.a. akute Infektion / Immunkompr. (HIV, Dialyse, postnatal) HCV RNA + - Screening / Immunkompetente Anti-HCV + - HCV-Infektion Keine HCV-Infektion Bei V.a. akute Infektion, Kontrolle nach 2-4 und 6-8 Wochen HCV RNA Keine HCV-Infektion + - HCV-Infektion Ausgeheilte HCV Chronische Infektion: Nachweis von HCV-RNA > 6 Monate Ggf. Immunoblot zum Ausschluß unspezifischer Ergebnisse, Wiederholung des HCV-RNA- Nachweises nach 6-12 Monaten Adaptiert nach: 1. S3-Leitlinie Gastroenterologie: Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion 20/04/16 Seite Roche

36 Rationelle Diagnostik Verdacht auf akute Infektion Hepatitis B und D HBsAg + Anti-HBc HBsAg Anti-HBc - - HBsAg Anti-HBc + - HBsAg Anti-HBc + + HBsAg Anti-HBc - + keine HBV Infektion HBsAg Bestätigung + Weitere Tests erforderlich Anti-HBs Weitere Tests erforderlich Anti-HBs + Anti-HBs - Empfohlene Stufendiagnostik zur optimierten diagnostischen Aussage Abgelaufene Infektion Weitere Tests erforderlich Quelle: Adaptiert nach: Cornberg M et al. Aktualisierung der S 3-Leitlinie Z Gastroenterol 2011; 49: /04/16 Seite Roche

37 Rationelle Diagnostik Verdacht auf akute Infektion Hepatitis B und D HBsAg + Anti-HBc HBsAg - Anti-HBc - HBsAg Anti-HBc + - HBsAg Anti-HBc HBsAg Anti-HBc + HBsAg keine HBV Infektion - HBsAg confirmation - confirmation + Weitere Tests Andere Erkrankungen erforderlich in Betracht ziehen Falsch Positive Weitere Tests Check Interferenzen erforderlich HBV DNA Anti-HBs + HBV DNA HBeAg Erwartete Reaktion auf HBeAg eine HBV Impfung HBV DNA: Undetectable Normal ALT Abgelaufene Infektion Anti-HBs Anti-HBs + Anti-HBs HBV DNA Test in 4-6 Wochen wiederholen - Quelle: Adaptiert nach: Cornberg M et al. Aktualisierung der S 3-Leitlinie Z Gastroenterol 2011; 49: /04/16 Seite Roche

38 Rationelle Diagnostik Verdacht auf akute Infektion Hepatitis B und D Anti-HDV + - Immunität / zurückliegende HDV-Infektion oder akut Keine HDV-Infektion + NAT - Akute ggf. persistierende HDV-Infektion Immunität / zurückliegende HDV-Infektion HDV-Testung für ALLE diagnostizierten HBV-Patienten! Quelle: Adaptiert nach: Cornberg M et al. Aktualisierung der S 3-Leitlinie Z Gastroenterol 2011; 49: /04/16 Seite Roche

39 Rationelle Diagnostik Verdacht auf Akute Infektion Hepatitis A Anti-HAV IgM + - Akute HAV-Infektion Anti-HAV Total + - Immunität / zurückliegende HAV-Infektion Keine HAV-Infektion Adaptiert nach: 1. RKI Ratgeber für Ärzte HAV 20/04/16 Seite Roche

40 Rationelle Diagnostik Infektionsdiagnostik Hepatitis E Anti-HEV IgM + - HEV-PCR + - Akute HEV-Infektion* Anti-HEV IgG Bei Transplantation (mit positivem Spender) + - Immunität / zurückliegende HEV-Infektion Keine HEV-Infektion regelmäßige Kontrolle häufiger chronifizierend * ggf. Bestätigung durch PCR erforderlich (fehlende Symptomatik) Immungesunder Patient Immunkompromittierter Patient Adaptiert nach: 1. RKI Ratgeber für Ärzte HEV Chronische Infektion: Nachweis von HEV-RNA > 6 Monate 20/04/16 Seite Roche

41 Rationelle Diagnostik Sinnvolle serologische Stufendiagnostik für EBV EBNA-1 IgG + - VCA IgG, EBNA-1 IgG + - Zurückliegende Infektion VCA IgG + - Bei Transplantation (mit positivem Spender) Primärinfektion VCA IgM + - Keine EBV-Infektion Weiterführende Diagnostik z.b. Avidität, Blot, PCR Weiterführende Diagnostik: EBV-PCR in einem regelmäßigen Monitoring Immungesunder Patient Immunkompromittierter Patient Adaptiert nach: 1. Vortrag INSTAND e.v. von Nikolaus Müller-Lantzsch und Barbara Gärtner Diagnostik von Epstein-Barr-Virusinfektionen: Serologie vs Virusgenomnachweis 20/04/16 Seite Roche

42 Rationelle Diagnostik Sinnvolle serologische Stufendiagnostik beim Immungesunden für CMV Weiterführende Diagnostik Avidität CMV IgG + - CMV IgG Test in 2 Wochen wiederholen Primärinfektion CMV IgM Primärinfektion ohne IgM Zurückliegende Infektion Immungesunder Patient Primärinfektion ggf. weiterführende Diagnostik: Avidität IgM + Keine CMV-Infektion CMV IgG + - Immunkompromittierter Patient Bei Transplantation (mit positivem Spender) Adaptiert nach: 1. RKI Ratgeber für Ärzte CMV CMV-PCR oder pp65 Antigenämie-Test in einem regelmäßigen Monitoring 20/04/16 Seite Roche

43 Rationelle Diagnostik Verdacht auf Chronische Infektion 1. Vorbefund einer akuten Infektion 2. Patientenanamnese 3. Erhöhte Transaminasen (vornehmlich ALT und AST) Vorgehen entsprechend möglichen Vorbefunds, der Anamnese (z.b. Risikokollektiv), möglicher Inkubationszeit und Wahrscheinlichkeit des auslösenden Agens 20/04/16 Seite Roche

44 Rationelle Diagnostik Verdacht auf Chronische Infektion Hepatitis B und D HBsAg + Anti-HBc HBsAg Anti-HBc - keine HBV Infektion - HBsAg confirmation Andere Erkrankungen in Betracht ziehen Falsch Positive Check Interferenzen Anti-HBs + Erwartete Reaktion auf eine HBV Impfung - - HBsAg Anti-HBc + - HBsAg confirmation HBeAg + HBV DNA 2-4 Wochen: Kontrolle Anti-HBc HBsAg Anti-HBc HBeAg Anti-HBe Anti-HBc IgM HBV DNA quant Anti-HDV HDV-Testung für ALLE diagnostizierten HBV-Patienten! Anti-HBs Normal ALT Abgelaufene Infektion HBsAg Anti-HBc + Anti-HBs - Anti-HBs - Anti-HBc Bestätigung + Anti-HBc only HBV DNA quant Okkulte Infektion + Quelle: Adaptiert nach: Cornberg M et al. Aktualisierung der S 3-Leitlinie Z Gastroenterol 2011; 49: /04/16 Seite Roche

45 Agenda Virale Hepatitiden Definition und Auswirkungen auf das Gesundheitssystem in Deutschland Manifestation in der Leber, Auswirkungen und Erreger Hepatitis A-E EBV CMV Diagnostik Vorgehen Sichere Diagnostik und Ausschluß Zusammenfassung 20/04/16 Seite Roche

46 Zusammenfassung Rationelle Diagnostik viraler Hepatitiden Klinische Fragestellung Anamnese Laborparameter Impfung / Immunstatus Akute Infektion Chronische Infektion Klinische Symptome Inkubation Risikobewertung (Reise, Immunsuppression, MSM, i.v.- Drogenkonsum, etc.) Erhöhte Transaminasen Serologie oder NAT-Testung Stufendiagnostik Anamnese und Leberenzyme als Start der Differenzialdiagnostik bei Verdacht auf eine Hepatitis 20/04/16 Seite Roche

47 Doing now what patients need next

48 Vielen Dank für Ihr Interesse Roche Diagnostics Deutschland GmbH Mannheim Deutschland COBAS and LIFE NEEDS ANSWERS are trademarks of Roche This presentation is our intellectual property. Without our written consent, it shall neither be copied in any manner, nor used for manufacturing, nor communicated to third parties. 20/04/16 Seite Roche

49 Literaturverzeichnis 1. Bundesgesundheitsbl : Bundesgesundheitsbl : Infektionsepidemiologisches Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für 2014 ( blob=publicationfile) 4. EUROSURVEILLANCE Vol. 14 Issue 9 5 March Labordiagnostik schwangerschaftsrelevanter Virusinfektionen (S2k-Leitlinie; Stand: , gültig bis ) 6. Schweiz Med Forum 2014;14(11): (Stand ) 8. (Stand ) Bericht aus (Todesfallregister) (Krankheitskosten) 11. "Upgrade" der Leitlinie, AWMF-Register-Nr.: 021/011 M. CORNBERG, U. PROTZER, M.M. DOLLINGER, J. PETERSEN, H. WEDEMEYER, T. BERG, W. JILG, A. ERHARDT, S. WIRTH, P. SCHIRMACHER, W.E. FLEIG, M.P. MANNS 12. RKI-Ratgeber für Ärzte (Bilder und Inhalte) aus Präsentation erschienen zum 9. Deutschen Lebertag 2008, erstellt von Prof. Dr. Wolfgang Stremmel & Dr. Karl Heinz Weiss Universitätsklinikum Heidelberg im Auftrag der Gastro-Liga e.v Chisari, F.V. Nature Insight: Hepatitis C; 2005 Vol. 436, No pp aus Purves/Sadava/Orians/Heller, Biologie 7.Auflage Elsevier /04/16 Seite Roche

50 Literaturverzeichnis Bundesgesundheitsbl -Gesundheitsforsch Gesundheitsschutz : Bundesgesundheitsbl-Gesundheitsforsch Gesundheitsschutz : ; Modrow S & Huzly D Labordiagnostik schwangerschaftsrelevanter Virusinfektionen - S2k-Leitlinie; AWMF Registernummer 0093/ Fleckenstein et al. J Lab Med 2002, 26 (9/10): ; Quantifizierung von CMV-DNA als diagnostisches Werkzeug zur verbesserten Behandlung und Überwachung von Risikopatienten 30. Hughes et al. Lancet 2011; 378: Hepatitis Delta virus 31. Epidemiol. Bulletin Juli 2015, Nr Gesundheitsberichterstattung des Bundes Heft S3-Leitlinie AWMF 021/012: Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus (HCV)- Infektionps:// 20/04/16 Seite Roche

51 Literaturverzeichnis Pischke et al. HIV&more 2/ Hepatitis-E-Virus-Infektion aus virologischer Sicht; Epidemiol. Bull. 2015/ Bundesgesundheitsbl : ; Hepatitis-E-Virus - Stellungnahmen des Arbeitskreises Blut des Bundesministeriums für Gesundheit 43. NEJM 2000, Cohen, EPSTEIN BARR VIRUS INFECTION Vortrag INSTAND e.v. von Nikolaus Müller-Lantzsch und Barbara Gärtner Diagnostik von Epstein-Barr-Virusinfektionen: Serologie vs Virusgenomnachweis 46. RKI Ratgeber für Ärzte Hepatitis A 20/04/16 Seite Roche