Ruhr-Universität Bochum Prof. Dr. med. Johannes Pfeilschifter Dienstort: Evangelisches Krankenhaus Lutherhaus Essen Medizinische Klinik I

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1 Ruhr-Universität Bochum Prof. Dr. med. Johannes Pfeilschifter Dienstort: Evangelisches Krankenhaus Lutherhaus Essen Medizinische Klinik I Altersabhängige Unterschiede in der Kolonienbildung von humanen osteoblastären Vorläuferzellen in einem Zellkulturmodell mit geringer Zelldichte Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität-Bochum vorgelegt von Claudia Kögler aus Bremen 2005

2 Dekan: 1.Referent: 2.Referent: Prof. Dr. med. G. Muhr Prof. Dr. med. J. Pfeilschifter PD Dr. med. S.-G. Hering Tag der Mündlichen Prüfung:

3 Meinen Eltern gewidmet

4 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung Osteoporose Modelle humaner Knochenkulturen Stellenwert der Osteoblasten und ihrer Vorläuferzellen innerhalb des Knochenstoffwechsels Osteoblastärer Phänotyp Differenzierende Faktoren Wirkung von Glukokortikoiden auf osteoblastische Zellkulturen Fragestellung Methodenbeschreibung Zellkultur Material Präparation des Knochenmaterials Abtrypsinieren der Zellen Auszählen der Zellen Aussaat der Zellen Fixieren und Färben Bestimmung der Anwachsrate Auswertung der Kolonien Wiederholte Zellaussaat zum Vergleich der Kolonienbildung Wiederholbarkeit der Auszählung Stimulation der Zellkolonien mit Dexamethason Kolonienwachstum in Abhängigkeit von der Zeit Kolonienentstehung Statistik Ergebnisse Randversuche zur Verifizierung des Koloniemodells Anzahl der angewachsenen Zellen Vergleich der Kolonienbildung bei Wiederholung der Zellaussaat Wiederholbarkeit der Auszählung Anzahl der Kolonien mit alkalischer Phosphataseaktivität nach zweiwöchiger Behandlung mit Dexamethason

5 3.1.5 Kolonienwachstum Kolonienentstehung Diskussion Kulturmodell Charakterisierung der Zellpopulation Altersabhängige Unterschiede in der Entstehung von osteoblastären Zellkolonien Stellenwert für die Osteoporosetherapie Zusammenfassung Literaturverzeichnis

6 1 Einleitung 1.1 Osteoporose Diese häufigste generalisierte Knochenstoffwechselerkrankung ist charakterisiert durch eine gegenüber der alters- und geschlechtsentsprechenden Norm reduzierten Knochenmasse und einem erhöhten Frakturrisiko besonders der Wirbelkörper, des Schenkelhalses und des Radius. Vor allem betroffen sind Frauen im mittleren und höheren Lebensalter. Etwa ¼ aller Frauen über 65 Jahre haben bereits eine oder mehrere Wirbelfrakturen [38], verbunden mit Schmerzen, spinalen Deformitäten und Größenminderung. Die sozialen und medizinischen Konsequenzen der Osteoporosefrakturen sind begleitet von hohen Kosten für das Gesundheitssystem [4, 29]. Ein ständig wachsender Anteil älterer Menschen in der Bevölkerung wird die Kosten weiter erhöhen. Für eine effektive Therapie werden neue Erkenntnisse über Funktions- und Regulationsweise der Osteoblasten benötigt. Bis heute ist der pathophysiologische Ablauf, der in die Osteoporose gipfelt, nicht vollständig aufgedeckt. Ein Hauptinteresse vieler Studien liegt darin, einen Unterschied in der Stimulierbar- bzw. Hemmbarkeit von Knochenzellen durch osteotrope Hormone und Wachstumsfaktoren osteoporotischer und gesunder Patienten aufzuzeigen. Osteoblasten entstehen aus Stammzellen mesenchymaler Herkunft während die Osteoklasten ihren Ursprung in hämatopoetischen Zellen haben. Reife Osteoblasten gelten als ausdifferenziertes Glied der Zellreihe, während den Vorläuferzellen die Aufgabe der Proliferation zugeschrieben wird. Der Prozess des Knochenumbaues wird kontrolliert von lokalen [43] und systemischen Faktoren, die die Zellproliferation, Differenzierung und den Zelltod beeinflussen [34]. Untersucht wurden in vielen Studien Summationseffekte an Osteoblasten und deren Vorläuferzellen in Massenzellkulturen, über das Proliferationsverhalten einzelner osteoblastärer Vorläuferzellen ist wenig bekannt. Die postmenopausale Osteoporose ist charakterisiert durch einen progressiven Verlust an Knochengewebe, der 5 bis 10 Jahre nach der natürlichen oder 3

7 chirurgisch bewirkten Menopause auftritt. Das Östrogendefizit führt zu einer Aktivitätssteigerung von IL-1 und TNF, was wiederum zu einer erhöhten Osteoklastenzahl und aktivität führt [35, 49]. IL-1 und TNF aktivieren reife Osteoklasten indirekt über einen primären Effekt auf Osteoblasten und hemmen die Apoptose der Osteoklasten [50]. Die Folge ist eine vermehrte Knochenresorption mit Verlust an Knochenmasse. Demgegenüber steht ein Verlust an Knochenmasse durch den Alterungsprozess, dessen Auswirkung abhängig ist von der individuellen maximalen Knochenmasse (low peak bone mass). Östrogenrezeptoren befinden sich in osteoblastären Zellen [13], Östrogen hat jedoch keinen direkten Einfluss auf das Wachstum von osteoblastären Vorläuferzellen, es moduliert auch nicht die Wirkung von Wachstumsfaktoren wie TGF-ß [53]. Beschrieben wird ein Effekt auf die Stammzelle, die unter Östrogeneinfluss stärker zum Osteoblast und weniger zum Adipozyten differenziert [46]. 1.2 Modelle humaner Knochenkulturen Schon seit langer Zeit werden in vitro Knochenkulturen in der Forschung verwendet [52]. In Äbhängigkeit des verwendeten Modells ergeben sich häufig kontroverse Ergebnisse. Die Arbeit mit humanen Zellen vermeidet Effekte, die an tierischen Zellen aufgrund ihrer Artenzugehörigkeit entstehen können. Zur Isolation osteoblastärer Zellen aus Knochenmaterial stehen verschiedene Methoden zur Verfügung, die zwei häufigsten sollen hier erwähnt werden. Die Gewinnung des Zellmaterials erfolgt aus zerkleinertem Spongiosaknochen, der isoliert und gesäubert wird. Aus Spongiosastücken wachsen spontan Zellen aus, die die typischen Marker der osteoblastären Zellreihe aufweisen [7]. Im anderen Verfahren werden Zellen durch Kollagenase aus den Spongiosastücken herausgelöst [69]. Die Art der Zellgewinnung scheint zu unterschiedlichen Ergebnissen in der Zellkultur zu führen. Es wurden Differenzen in der Wirkung von Wachstumsfaktoren beschrieben, verursacht durch Unterschiede im Differenzierungsgrad der gewonnenen Zellen [30]. Homogene Zellreihen erhält man durch Verwendung klonierter Zellinien aus Tumoren [33]. Diese Zellpopulationen haben den Nachteil, dass sie ein 4

8 transformiertes Genom besitzen und von den Eigenschaften physiologischer Zellen abweichen [48]. In vielen In-vitro-Studien mit humanen osteoblastären Zellen kommen Massenkulturen zur Anwendung [58]. Man findet eine anfängliche starke Proliferation der Zellen in der Kultur, die später abnimmt und es kommt zu einer vermehrten Differenzierung. Je dichter die Zellen in der Kultur gewachsen sind, desto mehr Differenzierung und desto weniger Proliferation können nachgewiesen werden. Eine Reduktion der Inhomogenität der osteoblastären Zellen in der Kultur lässt sich durch stärkeres, konfluierendes Wachstum nicht erreichen [60]. In vielen Arbeiten wird die Proliferationsrate der Zellen unter verschiedenen Kulturbedingungen bestimmt. Dabei erhält man Aussagen über das Proliferationsverhalten aller Zellen in einer Kultur, Aussagen über das Zellteilungsverhalten der einzelnen Zellen lassen sich nicht machen. Da sich die Zellen sehr heterogen verhalten [2, 31], ist es um so wichtiger, Aussagen über das Proliferationsverhalten der einzelnen Zellen treffen zu können. Dies gelingt durch das Koloniemodell, das dieser Arbeit zugrunde liegt. Es wird davon ausgegangen, dass eine Kolonie aus nur einer einzigen Zelle entstanden ist und es sich somit um monoklonale Kolonien handelt. Hinweise dafür fanden sich in einem Versuch, in dem die einzelnen Zellen kurz nach ihrer Aussaat in die Kulturschale bis zur Ausbildung einer kleinen Kolonie in kurzen Abständen mikroskopisch beobachtet wurden. Häufig untersucht wurden auch Syntheseprodukte der osteoblastären Zellen in Massenkulturen. Im Ergebnis kann man wieder nur Aussagen über die Syntheseleistung der Gesamtheit der Zellen treffen [9, 67]. Hier bietet das gewählte Koloniemodell Vorteile. So ist es zum Beispiel möglich, die exprimierte alkalische Phosphatase durch Spezialfärbung sichtbar zu machen und den einzelnen Kolonien, beziehungsweise auch den einzelnen Zellen, zuzuordnen. Histomorphologische Studien weisen immer wieder auf einen direkten Zusammenhang zwischen Auffälligkeiten im Knochenstoffwechsel in vivo und verändertem Proliferationsverhalten der osteoblastären Zellen des gleichen Individuums in vitro hin [36, 37]. Untersuchungen der proliferativen Potenz von osteoblastären Vorläuferzellen in der Zellkultur können wertvolle Erkenntnisse zu Knochenstoffwechselerkrankungen bringen. Erkenntnisse 5

9 über Funktionsstörungen von Osteoblasten und deren Vorläuferzellen auf zellulärer Ebene führen zum Verständnis von Knochenerkrankungen. 1.3 Stellenwert der Osteoblasten und ihrer Vorläuferzellen innerhalb des Knochenstoffwechsels Der Knochenumbau ist ein lebenslanger Prozess, bei dem die Erneuerung des Knochens durch kontinuierliche Resorption, Synthese neuer Matrix und anschließender Mineralisation bestimmt wird. Osteoblasten und Osteoklasten spielen dabei die entscheidende Rolle. Der osteoklastischen Knochenresorption folgt die osteoblastische Wiederauffüllung [22]. Die Knochenneubildung wird bestimmt durch die Proliferation der osteoblastischen Vorläuferzellen und der Aktivität der Osteoblasten, dabei kommt der Anzahl der Osteoblasten eine größere Bedeutung zu als ihrer Aktivität [51]. Eine Erhöhung der Anzahl der osteoblastären Vorläuferzellen wäre ein wichtiger Therapieansatz zum Beispiel in der Osteoporosetherapie. In einem Rechenmodell ist der positive Effekt einer Zellzahlerhöhung auf die Knochenformation dargestellt [28]. Die auslösende Rolle der Knochenresorption spielen die Osteoblasten. Sie erscheinen früher als die Osteoklasten und bewirken eine osteoblastische Kollagenolyse, die vermutlich die Voraussetzung für osteoklastische Knochenresorption ist [56]. Beschrieben ist ein bone remodeling compartment (BRC) mit abgeflachten Zellen auf der Knochenmarkseite, an denen die typischen Marker osteoblastärer Zellen nachgewiesen werden können wie alkalische Phosphatase, Osteokalzin und Osteonektin. Sie spielen eine Rolle bei der frühen Phase des Knochenumbaus durch Digestion der unmineralisierten Matrixmembran [20]. Osteoblastäre Zellen scheinen auch eine wichtige Funktion bei der Beendigung der osteoklastischen Knochenresorption zu haben [41]. Osteoblasten nehmen Einfluss auf die Proliferation und Differenzierung der Osteoklasten [26, 66]. Insgesamt kommt den Osteoblasten und ihren Vorläuferzellen eine sehr wichtige Schlüsselrolle im gesamten Knochenstoffwechsel zu. 6

10 1.4 Osteoblastärer Phänotyp Man geht von der Existenz einer multipotenten mesenchymalen Stammzelle aus, die sich in unterschiedliche Phänotypen weiterdifferenzieren kann. So entwickeln sich Osteoblasten, Chondroblasten, Myoblasten und Adipozyten aus der gleichen Stammzelle. Lokale und systemische Faktoren entscheiden darüber, ob Vorläuferzellen sich weiter teilen oder ob sie sich zu einem bestimmten Phänotyp ausdifferenzieren. Die Stammzelle differenziert sich zu einer Zelle mit dem Potential, sich weiter in der osteoblastischen Linie zu differenzieren. Diese Zellen stellen eine Art Reservoir da, das wichtig ist für die Regulation des Knochenstoffwechsels und stehen selber unter der Kontrolle von Osteoblasten [42]. Bisher sind sieben Stufen der Differenzierung von der mesenchymalen Stammzelle bis zum Osteozyten beschrieben worden [1]. Osteoblasten differenzieren zu sogenannten lining cells, zu Osteozyten oder sterben [24]. Weitere Untersuchungen gehen von der Existenz einer bipotenten Adipozyten- Osteoblasten-Vorläuferzelle aus. In Versuchen gelang sogar eine Umdifferenzierung von reifen Osteoblasten in Adipozyten [44]. Ausdifferenzierte Zellen wurden früher an ihrer Lokalisation im Gewebe erkannt. Als Resultat von Erkenntnissen über den Zusammenhang von Genen und Proteinen definierte man vor etwa 30 Jahren die Differenzierung als eine Änderung der Proteinzusammensetzung der Zelle. Eine postproliferative, ausdifferenzierte osteoblastäre Zelle zeichnet sich durch Mineralisation der Knochenmatrix und Synthese von Osteokalzin Osteopontin, Typ I-Kollagen sowie weiteren Molekülen der Knochenmatrix aus und kann anhand spezifischer Antikörper identifiziert werden [3]. Für die ganz frühen Entwicklungsstufen der osteogenen Zellinie gibt es keine spezifischen Erkennungsmerkmale. Ein wichtiger, schon seit langer Zeit bekannter Marker in einer noch frühen Entwicklungsstufe von osteoblastären Zellen stellt die alkalische Phosphataseaktivität dar [57]. So werden Zellen in einer Zellkultur osteoblastären Zellen zugeordnet, wenn sie alkalische Phosphatase exprimieren. Diese Unterscheidung ist wichtig, da Zellkulturen aus unterschiedlichen Geweben wie Knochenmark, Knochenspongiosa und Knochenpräparaten mit kortikalen und spongiösen Anteilen gewonnen werden können. Um die erhaltenen Zellen der osteogenen Zellreihe zuordnen zu 7

11 können, müssen sie in der Lage sein, spezifische Marker zu exprimieren, was in unterschiedlichem Ausmaß stattfindet. Zellen aus Kalvarien von 21 Tage alten Rattenfoeten zeigten durchgehend eine alkalische Phosphataseaktivität. Andere Marker wie Osteopontin und Osteokalzin ließen sich nur an einigen Zellen nachweisen, so dass der Phänotyp der Osteoblasten als heterogen beschrieben wird [2, 8]. Zwei unterschiedliche Arten von osteoblastären Vorläuferzellen gleicher Differenzierungsstufe wurden genauer beschrieben: Eine Zellpopulation ist in der Lage, sich in vitro unter Standartkulturbedingungen zum Osteoblasten weiterzudifferenzieren, die anderen Zellen brauchen hierfür spezifische Stimuli [68]. 1.5 Differenzierende Faktoren Die Wirkung von differenzierenden Faktoren wird hauptsächlich durch ihren Effekt auf die Marker und Proliferation der osteoblastischen Zellen beschrieben. Im Folgenden soll die Wirkungsweise von Dexamethason genauer dargestellt werden Wirkung von Glukokortikoiden auf osteoblastische Zellkulturen Der Effekt von Glukokortikoiden auf die Genexpression ist stark abhängig von der Konzentration des zugesetzten Hormons, vom Stadium der osteoblastischen Differenzierung und wahrscheinlich auch der Lokalsation der einzelnen Zelle im Zellverband. Im Kulturmodell zeigen sich einige Regionen mit proliferierenden Zellen aus fetalen Rattenkalvarien dünner besiedelt und andere Regionen mit kleineren proliferierenden kuboiden Zellen bekommen eine hohe Zelldichte nach Stimulation mit Dexamethason [54, 14]. Es wird eine Reduktion der Knochenmasse in vivo, sowie eine Wachstumshemmung der osteoblastären Zellen in vitro aber auch eine Stimulation des Wachstums während der Proliferationsphase in glukokortikoidbehandelten Zellkulturen beschrieben [54, 18, 10]. Weitere wichtige Wirkungen sind eine Steigerung der alkalischen Phosphataseaktivität [72, 32, 21], eine Stimulation der Fibronektinsekretion [7], eine Hemmug der Kollagen I-Synthese [54] und eine Stimulation der Osteokalzinproduktion in postproliferativen Zellen [70]. Im Gegensatz dazu wird aber auch eine Verringerung der Osteokalzin mrna und des Proteinspiegels beschrieben [64, 72, 12]. Die Bildung von kalzifizierten 8

12 Knötchen in osteoblastären Zellkulturen wird durch Dexamethason gesteigert [6, 59, 21]. Ein anderer Effekt ist die erhöhte Osteopontinproduktion, die unabhängig vom Entwicklungsstand der Zelle zum Zeitpunkt der Stimulation ist [47]. Die mit Glukokortikoiden behandelten proliferierenden Zellen bekommen ein kuboides Aussehen und kalzifizierende, differenzierte Zellen werden nur ein Drittel so groß wie nichtbehandelte Kontrollzellen [54]. Zytosolische Rezeptoren für Glukokortikoide konnten in Osteoblasten angereicherten Kalvariazellen [16] und in Osteoblasten von Rattenkalvarien gefunden werden [73]. Glukokortikoide können also direkt auf die osteoblastischen Zellen einwirken. In weiteren Studien wurde eine Apoptose der Osteoblasten unter Glukokortikoidwirkung gefunden [45]. Glukokortikoide können die Wirkung anderer Substanzen auf die Zellen beeinflussen. So verringern sie die Anzahl der 1 alpha 25-(OH)2 Vitamin D3 - Rezeptoren an Osteoblasten von Mäusekalvarien ohne Änderung der Hormonaffinität [11]. An anderer Stelle wird sogar eine Steigerung der Sensitivität gegenüber 1 alpha 25-(OH)2 Vitamin D3 beschrieben [71]. Glukokortikoide führen zu einer 30fach erhöhten camp Antwort nach PTH Stimulation [57]. Es ist wichtig, die Wirkungen von Substanzen auf die osteoblastären Zellen nicht nur einzeln zu betrachten, sondern auch die vielfachen Interaktionen der Substanzen untereinander zu berücksichtigen. 1.6 Fragestellung Untersucht wurde die proliferative Potenz osteoblastärer Vorläuferzellen im Kulturmodell. Da die Zellen ein sehr heterogenes Verhalten aufweisen, wurde anhand des Kolonienmodells mit geringer Zelldichte geprüft, ob es Unterschiede in der Kolonienbildung in Abhängigkeit vom Alter der Patienten gibt. Durch Auswertung der einzelnen Kolonien soll die Inhomogenität der Zellen besser abgebildet werden. Zudem soll die Gültigkeit dieses Kulturmodells überprüft werden, indem Varianzen in der Versuchswiederholung und wiederholten Auszählung ermittelt werden. Die Kolonienbildung wurde durch mikroskopische Verlaufsbeobachtungen und unterschiedlich lange Kulturzeiten untersucht. Durch eine Stimulation mit 9

13 Dexamethason sollten möglichst viele Zellen zur Synthese von alkalischer Phosphatase gebracht werden, um nachzuweisen, dass die untersuchten Zellen die Potenz besitzen sich in die osteoblastäre Zellreihe weiter zu differenzieren. 2 Methodenbeschreibung 2.1 Zellkultur Material Die verwendeten Jamshidi - Knochenbiopsien aus der Crista iliaca anterior superior wurden Patientinnen der Universitätsfrauenklinik Heidelberg im Rahmen einer erweiterten Tumordiagnostik bei Mammakarzinom entnommen, die Ethikkommission fand keine Einwände. In unsere Studie wurden nur Patientinnen mit einem sehr frühen Tumorstadium ( T1 und T2 ) aufgenommen, die zum Zeitpunkt der Biopsie keine Knochenmetastasen aufwiesen und bis zur Probenentnahme keine Chemotherapie bekommen haben. Das Serumkalzium lag im Normbereich und es gab keine Anzeichen einer generalisierten Tumorerkrankung. Das Mammakarzinom hat, solange es nicht in den Knochen metastasiert, keinen intrinsischen Effekt auf die Knochenzellen. Es liegt in dieser Studie ein homogenes und repräsentatives Patientengut zugrunde, welches eine Grundgesamtheit ohne spezifische Knochenstoffwechselerkrankung widerspiegelt. Das Alter der insgesamt 111 Frauen lag zwischen 30 und 79 Jahren ( im Durchschnitt 55 Jahre +/- 10 Jahre Standartabweichung ). Die Knochenstanzen wurden gleich nach ihrer Entnahme in ein steriles Röhrchen (Falcon, Becton Dickinson&Co, 50ml) mit Medium (Minimum Essential Medium mit Hank`s Salzen und L-Glutamin von Gibco) gelegt und nach maximal drei Stunden weiterverarbeitet Präparation des Knochenmaterials Die sterile Knochenstanze wurde mit dem Medium (Minimum Essential Medium mit Hank`s Salzen und L-Glutamin von Gibco) in eine Petrischale gegeben und nach mechanischer Entfernung der Kortikalis in 1 bis 2 mm große Brösel zerkleinert und anschließend mit PBS Lösung ( 8 g NaCl + 10

14 0,2 g KCl + 1,15 g Na2HPO4 + 0,2 g KH2PO4 auf 1 l H2O und auf ph 7,4 eingestellt ) gründlich gespült, um anheftende Knochenmark - und Blutzellen zu entfernen. Je ein Brösel und 2 ml Kulturmedium ( 10% Fötales Rinderserum von Gibco + 1% Penicillin / Streptomycin U / µg / ml von Biochrom KG + 11 ml 7,5%ige NaHCO3 - Lösung in 500 ml Minimum Essential Medium mit Hank`s Salzen, mit L - Glutamin von Gibco ) kamen in die 12 Vertiefungen einer Mehrfachkulturschale (Costar). Nach anschließendem Kultivieren im Jouan-Brutschrank bei 37 C und 5% CO2 erreichten die ausgewachsenen Zellen nach ca. 3 Wochen ein subkonfluentes bis konfluentes Stadium, in dem sie in den Versuch genommen werden konnten. Der Wechsel des Mediums erfolgte zweimal wöchentlich unter sterilen Bedingungen Abtrypsinieren der Zellen Das Medium in den dicht bewachsenen Vertiefungen der 12er Mehrfachkulturschale wurde abgesaugt und jede Vertiefung mit ca. 4 ml steriler PBS - Lösung ( 8 g NaCl + 0,2 g KCl + 1,15 g Na2HPO4+ 0,2 g KH2PO4 auf 1 l H2O und auf ph 7,4 eingestellt ) gespült. Danach kamen jeweils ca. 3 Tropfen Trypsin ( Trypsin / EDTA Solution 0,05 / 0,02% (w/v) in PBS (w/o) Ca2+, Mg2+, Biochrom KG ) zu den Zellen, und die mit dem Deckel wieder verschlossene Mehrfachkulturschale wurde mechanisch geschüttelt, bis sich unter mikroskopischer Kontrolle alle Zellen abgelöst hatten. Wenn dies der Fall war, wurden schnell ca. 3 ml Medium ( 10% Fötales Rinderserum von Gibco + 1% Penicillin / Streptomycin U / µg / ml von Biochrom KG + 11 ml 7,5%ige NaHCO3 - Lösung in 500 ml Minimum Essential Medium mit Hank`s Salzen, mit L - Glutamin von Gibco ) in jede Vertiefung gegeben, um die Enzymreaktion zu stoppen. Die Einwirkzeit des Trypsins war immer auf weniger als 5 Minuten beschränkt. Anschließend wurde das zellhaltige Medium aus jeder einzelnen Vertiefung abgesaugt und nochmals in die Vertiefungen hineingespült, um eventuell hängengebliebene Zellen doch noch zu lösen. Alle Zellen einer Mehrfachkulturschale mit 12 Vertiefungen wurden in ein steriles 50 ml Kunststoffröhrchen ( Falcon, Becton Dickinson & Co. ) gegeben. Dieses wurde bei 800 Umdrehungen pro Minute insgesamt 10 Minuten lang zentrifugiert. Nach Entfernen des Überstandes bis 11

15 auf etwa 5 ml, erfolgte eine gleichmäßige Verteilung der Zellen durch zweiminütiges mechanisches Aufschütteln Auszählen der Zellen Ein Tropfen der Zellsuspension wurde auf die Zählfelder einer vorbereiteten Neubauer - Zählkammer gegeben und alle Zellen, die sich in den 4 Eckquadraten des Zählfeldes befanden, ausgenommen derjenigen, die auf dem rechten oder unteren Randstrich lagen, ausgezählt. Die Zählung erfolgte an mindestens zwei mal vier Eckquadraten. Weichten beide Zählungen um mehr als 10% voneinander ab, wurde noch einmal eine Zählkammer mit Zellen bestückt und zwei mal vier neue Eckquadrate ausgezählt. Aus den Zählungen ergab sich rechnerisch ein Mittelwert. Die Zellkonzentration ergab sich nach folgender Formel: Mittelwert der Zellen pro Eckquadrat = x mal Zellen pro ml Die Gesamtzellkonzentration und die Anzahl der Vertiefungen der Mehrfachkulturschale, in denen Zellen ausgewachsen sind, wurden notiert. Anschließend erfolgte eine Verdünnung der Zellsuspension auf Zellen pro ml mit Kulturmedium und ein gründliches Aufschütteln, um die Zellen gleichmäßig zu verteilen Aussaat der Zellen In eine mit 10 ml Medium ( 10% Fötales Rinderserum von Gibco + 1% Penicillin / Streptomycin U / µg / ml von Biochrom KG + 11 ml 7,5%ige NaHCO3 - Lösung in 500 ml Minimum Essential Medium mit Hank`s Salzen, mit L - Glutamin von Gibco ) gefüllte Gewebekultur - Petrischale (100 x 20 mm "Optilux" von Falcon ) kamen 50 µl des zellhaltigen Mediums, das entspricht ca Zellen. Für den Hauptversuch wurden 2 Schalen pro Knochenstanze ausgesät: Weitere Gewebekulturschalen wurden für die jeweiligen Nebenversuche mit den Zellen bestückt. Die fertigen Gewebekultur-Petrischalen wurden für 21 Tage im Jouan- Brutschrank bei 37 C und 5% CO2 kultiviert, anschließend fixiert und gefärbt. 12

16 Zusätzlich erfolgte die Aussaat von zwei Schalen, die nur ca. 24 Stunden im Brutschrank blieben und dann fixiert wurden, um die Anwachsrate der Zellen zu bestimmen Dexamethason Stammlöung Die mit unvergälltem Ethanol (100%) verdünnte Hydrokortison Stammlösung 10hoch-4M ( Sigma Chemical ) lagerte bei 20 C Fixieren und Färben Zur Fixation der Zellen wurde das Kulturmedium aus den Petrischalen abgeschüttet und die Zellen mit der Fixierlösung (10 ml Formaldehyd 37% + 90 ml Methanol) bedeckt. Nach 30 Sekunden Einwirkzeit erfolgte nach gründlicher Spülung mit destilliertem Wasser und die Färbung mit ALP - Lösung ( Alkalische Leukozytenphosphatase : 1 ml alkalische FRV - Lösung + 1 ml Natriumnitritlösung + 45 ml Aqua dest. + 1 ml alkalische Naphthol AS - BI Lösung; Sigma Diagnostics). Die Färbelösung blieb 30 Minuten lichtgeschützt in den Gewebekulturschalen. Nach erneutem Spülen mit destilliertem Wasser wurde mit Eisen- Hämatoxylin ( 1 g Hämatoxilin in 100 ml Ethanol 96% und 1,5 g Eisen III- Chlorid in 100 ml Aqua dest. + 1 ml HCl konz.) gegengefärbt. Abschließend wurden die Schalen erst mit Leitungswasser, dann mit destilliertem Wasser gespült, um Kalkflecken zu vermeiden. 2.2 Bestimmung der Anwachsrate Es wurde die Anzahl der Zellen, die sich nach 24stündiger Inkubationszeit auf dem Boden der Petrischale niedergelassen haben ermittelt, und damit die Zellzahl, die nach Aussaat von 2000 Zellen pro Schale sicher angewachsen ist. Wie vorher beschrieben, wurden 2 Kulturschalen für den Hauptversuch präpariert und zusätzlich jeweils zwei zellgefüllte Kulturschalen mit Medium. Die Zellen dieser zwei Schalen wurden nach 24stündiger Inkubation fixiert und ausgezählt. Durch Auszählung wurde bestimmt, wie viele Gesichtsfelder man von einer Gewebekultur - Petrischale unter dem Mikroskop einstellen kann. Es konnten auf einer Petrischale mit einem Durchmesser von 8,5 cm bei 50facher Vergrößerung insgesamt 454 Gesichtsfelder gezählt werden. 13

17 Nur auf 40 der insgesamt 454 Gesichtsfelder wurden die am Boden der Petrischale anhaftenden Zellen gezählt. Die ausgezählten Felder wurden zufällig, aber über die gesamte Platte gleichmäßig verteilt gewählt. Es ergab sich die Gesamtzahl der Zellen durch folgende Formel: n:40x454 = Gesamtzahl der angewachsenen Zellen. 2.3 Auswertung der Kolonien Die gefärbten Zellkulturen wurden mit der Petrischale auf Millimeterpapier gelegt und die einzelnen Kolonien geordnet nach ihrem Durchmesser pro Quadratzentimeter ausgezählt. Die Auszählung erfolgte unter einem Lupenmikroskop. Berücksichtigt wurden sämtliche Kolonien am Boden einer Schale ab einem Durchmesser von 2 mm und bis zu einem maximalen Durchmesser von 13 mm. Kolonien mit einem größeren Durchmesser als 13 mm wurden nicht gefunden. Sofern von einer Kondition 2 Schalen nach 3- wöchiger Inkubationsperiode vorhanden waren, wurden die nach Auszählung und Gruppierung erhaltenen Ergebnisse zusammengefasst und als Einzelergebnis in die SAS-Datei (Statistical Analysis System) eingegeben. Wenn nur noch 1 Schale vorhanden war, wurde das Ergebnis der Auswertung verdoppelt. In einer gesonderten Auszählung wurden nur Kolonien berücksichtigt, die mindestens einige Zellen mit deutlicher Anfärbung nach Behandlung mit ALP Lösung besaßen (Alkalische Leukozytenphosphatase : 1ml alkalische FRV Lösung + 1ml Natriumnitritlösung + 45ml Aqua dest. + 1ml alkalische Naphthol AS BI Lösung; Sigma Diagnostics) Wiederholte Zellaussaat zum Vergleich der Kolonienbildung Spongiosastücke einer etwas längeren Knochenstanze wurden in zwei Mehrfachkulturschalen (von Costar mit 12 Vertiefungen) mit Kulturmedium ( 10% Fötales Rinderserum von Gibco + 1% Penicillin / Streptomycin U / µg / ml von Biochrom KG + 11 ml 7,5%ige NaHCO3 - Lösung in 500 ml Minimum Essential Medium mit Hank`s Salzen, mit L - Glutamin von Gibco ) verteilt. Eine Schale ging in den Hauptversuch ein und wurde wie zuvor beschrieben weiterbehandelt. Die ausgewachsenen Zellen aus den 14

18 restlichen Knochenstücken in der zweiten Mehrfachkulturschale blieben vier Tage länger im Brutschrank. Nach dieser Zeit erfolgte die weitere Behandlung der Zellen genau wie die der ersten Schale. Nach dem Fixieren und Färben der Zellen in den Gewebekulturschalen (100 x 20 mm "Optilux" von Falcon ) wurden die Anzahl und die Größe der entstandenen Kolonien aus den Schalen der ersten Aussaat aus dem Hauptversuch mit den Schalen der zweiten Aussaat miteinander verglichen. Dieser Versuch untersucht die Wiederholbarkeit der Knochenzellaussaat und der Kolonienbildung aus ein und derselben Knochenstanze Wiederholbarkeit der Auszählung Von den bereits ausgewerteten Kulturschalen sind 30 Stück zufällig ausgewählt worden und die Kolonien in diesen Schalen wurden erneut gezählt. Die Auszählung erfolgte unter den gleichen Bedingungen wie die erste Auswertung, das heißt die Kulturschalen wurden unter dem Lupenmikroskop auf Millimeterpapier gelegt und jede einzelne Kolonie nach ihren Durchmessern geordnet notiert. Zum Schluss wurden beide Messungen miteinander verglichen. 2.4 Stimulation der Zellkolonien mit Dexamethason Der differenzierende Faktor Dexamethason wurde in einem gesonderten Versuch den Knochenzellkolonien hinzugefügt. Da sich nur in einigen Kolonien im Hauptversuch eine alkalische Phosphataseaktivität nachweisen ließ, sollte geprüft werden, ob die Zellen potentiell unter Stimulation alkalische Phosphatase exprimieren können. Durch Nachweis dieses Zellmarkers ist eine Zuordnung der Zellen zur osteoblastären Zellreihe möglich. Unter der Prämisse, dass die Zellkolonien monoklonal sind, ist der Nachweis einzelner Zellen mit positiver alkalischer Phosphataseaktivität pro Kolonie ausreichend, um die Kolonie der osteoblastären Zellreihe zuordnen zu können. Für diesen Versuch wurden die Zellen wie im Hauptversuch beschrieben gewonnen und die Kulturschalen (100 x 20 mm "Optilux" von Falcon ) mit je 2000 Zellen im Kulturmedium ( 10% Fötales Rinderserum von Gibco + 1% Penicillin / Streptomycin U / µg / ml von Biochrom KG + 11 ml 7,5%ige NaHCO3 - Lösung in 500 ml Minimum Essential Medium mit 15

19 Hank`s Salzen, mit L - Glutamin von Gibco ) drei Wochen lang ohne Zusatz von Dexamethason im Brutschrank kultiviert. Da das Mineralkortikoid einen hemmenden Einfluss auf die Proliferation der Zellen hat, erfolgte die Behandlung erst nach der Bildung der Zellkolonien. Nach drei Wochen wurden 100 µl der Dexamethasonlösung mit der Konzentration 10hoch-4 M dem Medium zugesetzt. In der Kulturschale lag die Konzentration bei 10hoch-6 M. Mit jedem Mediumwechsel, der zweimal die Woche erfolgte, wurde Dexamethason in der gleichen Konzentration hinzugefügt. Nach einer Woche Dexamethasonbehandlung wurden die Zellkolonien in den Kulturschalen wie oben beschrieben fixiert, gefärbt und ausgezählt. Es erfolgte eine Gruppenbildung nach dem Durchmesser: kleine Kolonien <gleich 0,5cm, mittelgroße Kolonien >0,5cm und große Kolonien >1cm. Eine weitere Unterteilung folgte in alkalische Phosphatase-positive Kolonien und alkalische Phosphatase-negative Kolonien. 2.5 Kolonienwachstum in Abhängigkeit von der Zeit Um das Kolonienwachstum in Abhängigkeit von der Zeit genauer zu bestimmen, wurden von derselben Knochenbiopsie zwölf Gewebekulturschalen (100 x 20 mm "Optilux" von Falcon ) mit jeweils 2000 ausgesäten Zellen im Kulturmedium ( 10% Fötales Rinderserum von Gibco + 1% Penicillin / Streptomycin U / µg / ml von Biochrom KG + 11 ml 7,5%ige NaHCO3 - Lösung in 500 ml Minimum Essential Medium mit Hank`s Salzen, mit L - Glutamin von Gibco ) ohne weitere Zusätze, wie im Hauptversuch, gewonnen. Ein Mediumwechsel erfolgte zweimal wöchentlich unter sterilen Bedingungen. Nach einer Woche Kulturzeit im Brutschrank (Jouan bei 37 C und 5% CO2) sind die ersten zwei Kulturschalen fixiert und gefärbt worden, die nächsten nach zwei, drei, vier, fünf und sechs Wochen. Anschließend konnten die Kolonien nach ihrem Durchmesser geordnet gezählt werden. Die Zählung erfolgte wie im Hauptversuch beschrieben. 2.6 Kolonienentstehung Wie im Hauptversuch wurden die Zellen aus einem Knochenbiopsiestück gewonnen und jeweils 2000 Zellen in eine zuvor präparierte Kulturschale ausgesät. Auf die Unterseite der Schalen wurde ein Gitternetz mit 10 mm 16

20 großen Quadraten mit einem Skalpell geritzt. Die Kulturschalen blieben dabei geschlossen und die Innenfläche steril. Die Zellen wurden im Medium oder im Medium mit TGF-ß kultiviert. Nach etwa 12 Stunden im Brutschrank (Jouan, bei 37 C und 5%CO2) wurden 8 Quadrate, die vor der Zellaussaat schon ausgewählt und markiert worden sind, ausgewertet. Dabei sind die einzelnen Zellen in ein Gitter, das auf ein DIN A4 Blatt aufgetragen wurde, genau eingezeichnet worden. In weiteren zeitlichen Abständen von drei bis 20 Stunden erfolgten weitere Auswertungen der gleichen Quadrate. Nur in wenigen Fällen kam es zu einer Kontamination der Kulturschalen, diese wurden dann aus dem Versuch ausgeschlossen. Die Kulturschalen wurden nach den einzelnen Auswertungen immer sofort wieder in den Brutschrank zurückgestellt. Der Versuch wurde beendet, sobald sich mehrere kleine Kolonien in den Kulturschalen zeigten. 2.7 Statistik Es erfolgte eine Einteilung der Patienten in verschiedene Altersgruppen, dabei wurden bis 50jährige in der ersten Gruppe erfasst, die 50 60jährigen bildeten die zweite Gruppe und der dritten Gruppe entsprachen die über 60jährigen. Die Zellkolonien in den einzelnen Schalen wurden nach ihrer Größe zu Klassen zusammengefasst. Dabei wurden als kleine Kolonien die mit einem Durchmesser von 2 bis 5mm, mittelgroße Kolonien 6 bis 9 mm und große Kolonien 10-13mm definiert. Verglichen wurde die Anzahl der entstandenen Kolonien in den drei gebildeten Klassen in Abhängigkeit vom Alter der Patienten. Den Berechnungen liegt der Korrelationskoeffizient nach Spearman zugrunde [19]. Ein Alphaniveau von 0,05 wurde als Signifikanzschranke festgelegt. Die Versuche wurden am Rechner des Rechenzentrums der Universität Heidelberg mit dem SAS-Programm ( Statistical Analysis System ) ausgewertet. 17

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