und Antiinfektiva Eine Einführung für Naturwissenschaftler

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1 Infektionskrankheiten und Antiinfektiva Eine Einführung für Naturwissenschaftler Teil 3: Viren und Virustatika Prof Dr J Klein Prof. Dr. J. Klein Pharmakologisches Institut für Naturwissenschaftler (FB 14)

2 Große Epidemien: Viren Jh. Pocken, Masern und Typhus Eingeschleppt von Invasoren; töten >50% der Bevölkerung in Mittelamerika Erste in Europa dokumentierte Grippeepidemie tötet ca. 20% der Bevölkerung 18. Jh. Pockenepidemien in Europa 30% Letalität (kl. Kinder: 80%), blinde Überlebende 1918 Spanische Grippe tötet Mio. Menschen H1N1-Vogelgrippe, Tod oft binnen 48h. Danach Encephalitis lethargica? Neue Epidemien im 20. Jh.: HIV/AIDS, SARS, hämorrhag. Fieber u.v.a.

3 Echte Pocken ( Blattern ): verursacht durch Variola vera-virus Hohes Fieber, Tod durch Pneumonie oder Enzephalitis. Bei Gesundung erworbene Immunität Pockennarben Pocken Inokulation durch Sir Edward Jenner

4 Geschichte der Pocken Erwähnt im Papyrus Ebers (Patient: Ramses V.) und in der Bibel (Buch Hiob, 6. ägypt. Strafe) Prominente Opfer: Maria Theresia, Pocahontas, Anna von Cleve, Königin Elisabeth; Josef Stalin. Verursacht 10-15% aller Todesfälle im 16. Jh. Entwicklung der ersten Schutzimpfung (Jenner, 1796) mit Kuhpocken (Vaccinia) Papst Leo XII. ( ): Die Pocken sind ein Strafgericht Gottes, die Impfung ist eine Lästerung des Himmels Epidemien bis ins 19. Jh. mit 30% Letalität; häufig im Kindesalter Seit 1977 durch WHO-Programm verschwunden!

5 Virologie i Viren sind vermehrungsfähige Komplexe aus Nukleinsäuren mit Proteinen und z.t. Lipiden in definierter Partikelform. Sie vermehren sich nur innerhalb von lebenden Zellen. Sie können in die Zelle eindringen und ihren Stoffwechsel-apparat zur eigenen Replikation verwenden. Sie sind in langen Zeitspannen in Wechselwirkung mit ihren Wirten entstanden. (D. Falke) Viroide und Virusoide sind noch einfacher aufgebaut. Es gibt nur ein humanpathogenes Virusoid (HDV). Die meisten erzeugen Krankheiten bei Pflanzen, während Bakteriophagen Bakterien befallen. Prionen sind infektiöse Protein-Partikel.

6 Klassifikation der Viren ass a o de e (nach Baltimore)

7 Wirtsspezifität Organspezifität Neurotrop (Tollwut) vs. Promiskuitiv (CMV) Cytopathisch vs. Immunopathisch Z.B. Auslösung von Autoimmunerkrankungen Onkogene Viren: HPV, EBV, Herpes, HTLV, HepB+C verursachen ca. 17% der menschlichen Tumoren Weitere Klassifikationen

8 Humanpathogene Viren, Prophylaxe und dtherapie

9 Kinderkrankheiten kh it Definition: Infektionskrankheit mit hoher Durchseuchungsrate und Übertragungsfähigkeit, die über- wiegend im Kindesalter auftritt und lebenslange Immunität hinterlässt. Oft viral und nur symptomatisch behandelbar Impfungen: z.b. MMR und DPT, Polio Mit Exanthem: Masern Scharlach (bakteriell; keine Immunität) Windpocken Röteln Ringelröteln Drei-Tage-Fieber Ohne Exanthem: Keuchhusten (bakteriell) Mumps Poliomyelitis

10 Angriffspunkte für Virustatika Viren sind primitive Organismen Protein-umhüllte Nukleinsäuren e Kein eigener Stoff- wechsel, nutzen Wirtszelle Wenige Angriffspunkte für Arzneistoffe

11 Antimetabolite als Therapieprinzip Prinzip der Antimetabolite wurde entwickelt von George Hitchings und Gertrude Elion (Fa. Wellcome; Nobelpreis 1988)

12 Herpes-Viren:Replikation

13 Aciclovir bei Herpesinfektionen Acyclisches Guanosin; wirkt bevorzugt in Virus-infizierten Zellen! Pharmakokinetik: Schlechte orale Bioverfügbarkeit, aber gute Gewebegängigkeit nach i.v. Gabe Kurze HWZ (2-3 3h) h), weitgehend renale Elimination Kristallurie, Nephrotoxizität möglich

14 HIV / AIDS 1980 Kaposi-Sarkom, Pn. carinii- Pneumonie in Homosexuellen ( Schwulenseuche ) 4 H: Homos, Hämophile, Heroinabhängige, Haitianer. 10 Jahre später: Forschung an Affen, HIV wird identifiziert (Montagnier, Gallo), Nobel Jahre später: Kondome sind wieder populär, AIDS ist medikamentös beherrschbar aber 40 Mio. Menschen sind infiziert

15 AIDS in Afrika

16 HIV-Zyklus Infektion von T H -Zellen, Monocyten u.a. Lebenslange Persistenz Hemmung der Proliferation durch drei Arzneistoffklassen: Eintrittsinhibitoren sowie Hemmstoffe der RT (Reverse Transkriptase) der HIV-Protease und der Integrase

17 Hemmstoffe der Reversen Transkriptase: Zidovudin (Azidothymidin, Retrovir ) Pharmakodynamik: Phosphorylierung zum Triphosphat durch körpereigene Enzyme Potenter, kompetitiver (vs. TTP) Hemmstoff der viralen RT Kein Hemmstoff für bereits integrierte Viren Pharmakokinetik: gute orale Bioverfügbarkeit, verringert durch Mahlzeiten Kurze HWZ (Blut: 1-2h; intrazellulär 3-4h) Wird glucuronidiert und überwiegend renal eliminiert UAW: Knochenmarksschädigung (Anämie, Neutropenie) Neurologische Nebenwirkungen: 50% Kopfschmerzen Gastrointestinale Beschwerden; Unverträglichkeit; Myopathie bei Dauergebrauch

18 Proteasehemmer Für (fast) alle gilt: Phe-Pro-Analogon hohe Plasmaeiweißbindung, geringe Liquorgängigkeit (PGP-Substrate). HWZ meist 4-8h Metabolismus via CYP 3A4; Ritonavir als Kombinationspartner (CYP-Hemmer) erhöht Bioverfügbarkeit und Halbwertszeiten Interaktionen: Statine, Amiodaron, Midazolam Lopinavir + Ritonavir in Kaletra GIT: Diarrhö, Übelkeit Metabolismus: Verschlechterung der Glucosetoleranz, Fettstoffwechselstörungen: Hyperlipidämie, Lipodystrophie Atazanavir (1mal tgl.); Amprenavir; Darunavir; Saquinavir; Indinavir; Nelfinavir; Tipranavir Mit einigen substanztypischen Häufungen von Nebenwirkungen (Leber, Niere, Haut, Knochenmark)

19 Resistenzentwicklung t i Bekannte Mutationen, die zum Wirkverlust von Proteasehemmern führen Schnelle Resistenzentwicklung bei Monotherapie (PI s. links) Bei HIV hohe Replikationsrate und ungenaue RT ca neue Mutanten pro Tag. HAART = Highly active antiretroviral therapy = Kombination von 3 Wirkstoffen (RTI, NNRTI und/oder PI) Keine Behandlung asymptomatischer Patienten. Ausnahmen: Schwangere Medizinisches Personal

20 AIDS: Verlauf Verlaufskontrolle durch Messung der Viruslast (PCR im Blut) und der CD4- positiven Zellen Kombinationstherapie empfohlen

21 Hepatotrophe t Viren Virus Genetik Virale Klasse HAV ssrna Picornavirus HBV DNA Hepadnavirus HCV ssrna Flaviviridae HDV ssrna Viroid HEV ssrna Caliciviridae

22 Serumhepatitis 350 Mio. Infizierte weltweit Ca. 1 Mio. Tote jährlich h Ca Neuinfektionen/J. in D. DNA-Virus, nicht zytopathisch. Leberzelltod durch Immunantwort Leberkarzinom korreliert weltweit mit HBV-Durchseuchung Prophylaxe: Impfung mit HBs Ag ( Australia-Antigen ) Therapie: Interferon-α plus Lamivudin Hepatitis-D-Virus (Delta-Virus) ist ein Viroid, das die HepB verschlimmert Hepatitis B und D

23 Hepatitis C Non-A-Non-B-Hepatitis 200 Mio. Träger weltweit ca. 06Mi 0.6 Mio. Tote/Jahr Neuinf. /J. in D. RNA-Virus Virus, 8 Genotypen Ähnlicher Verlauf wie bei HBV aber Höhere Chronifizierungs- und -zirrhoserate (bis 80%) Keine Integration ins Genom, dennoch keine Spontanheilungen Behandlung Interferon-α α plus Ribavirin Lebertransplantation

24 Replikation des HBV Virale RNA kodiert für virale Proteine (benutzt Ribosomen der Gastzelle) Virale DNA wird durch virale Reverse Transkriptase erzeugt! Medikamentöse Behandlung: Interferone plus Lamivudin Ganem & Prince, NEJM 2004

25 Wirkungsmechanismus der Interferone (hier: gegen HCV) Hoofnagle & Seeff Hoofnagle & Seeff, NEJM 2006

26 Interferone Bildung durch infizierte Zellen, werden sezerniert und induzieren ein Anti-Virus-Programm in Nachbarzellen Alpha-I. u.a. durch Makrophagen gebildet, wirkt gegen Hepatitis Beta-I. durch Fibroblasten; therapeutisch gegen Multiple Sklerose Gamma-I. durch T-Lymphocyten; kein therap. Einsatz Wirkung auf >300 Proteine Translationshemmung durch eif-2 Inaktivierung Induktion von RNAsen, pro-apoptotischen Proteinen Stimulation der Cytokin-Freisetzung, HLA-Expression Virusunspezifisch aber artspezifisch Schlecht verträglich aber kaum Resistenzen

27 Interferone als Arzneistoffe Biotechnisch produzierte Polypeptide p (E. coli K-12 Zellen); Unterschiede zu humanen Interferonen: Zusätzliches Methionin am N-Terminus; keine Glykosylierung Können als Antigene wirken (in 15-20% der Patienten) Humanes IFN-α ist ein 19 kd-protein, das in >20 Subtypen vorkommt IFN α-2a (Roferon R ) und IFN α-2b (IntronA R ) unterscheiden sich nur in einer Aminosäure. In Pegasys R und PEG-Intron R sind die Interferone an Polyethylenglykol gekoppelt Pegylierte Interferone sind wirksamer und müssen nur einmal wöchentlich s.c. appliziert werden (ca. 0.2mg). Abbau in Niere (alpha) und Leber (ß, γ)

28 Vögel Gi Grippe-Epidemien id i H=Hämagglutinine; N=Neuraminidase

29 Influenza-Virus Impfung ist wichtig obwohl Erreger häufig mutiert Medikamentöse Therapie nur wirksam wenn frühzeitig gegeben (innerhalb 48h) dann Verkürzung des Verlaufs

30 Infektionen mit Influenza-Viren Oseltamivir (Tamiflu, oral) Neuraminidase-Inhibitor; hemmt Ausschleusung der Influenza-Viren HWZ 6-8h, renale Elimination, 5-7 Tage einnehmen häufig Übelkeit u. Erbrechen an ersten Tagen Zanamivir (Relenza, Nasenspray) Cave Asthmatiker

31 Jetzt ist ss aber genug!