HIV Was soll der Gynäkologe wissen?
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- Harald Waldfogel
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1 HIV Was soll der Gynäkologe wissen? Manuel Battegay Klinik für Infektiologie & Spitalhygiene
2 Globale Epidemie HIV/AIDS - Dezember 2006 HIV infiziert Mio ( ) Neu infiziert Mio ( ) AIDS Tote Mio ( ) HIV Diagnosen CH: 700/J D: 2 000/J
3 Therapie-Mechanismus Enfuvertide Entry Maraviroc Abacavir Didanosine Emtrizitabine Lamivudine Stavudine Tenofovir Zalcitabine Zidovudine Efavirenz Viramune Reverse transcriptase RNA RT RNA DNA RT DNA DNA RNA RNA Provirus Proteins Raltegravir Viral protease FOS- Amprenavir/r Atazanvir/r Indinavir Lopinavir/r Nelfinavir Ritonavir Saquinavir/r Tipranavir Darunavir
4 Initiale antiretrovirale Therapie International AIDS Society-USA, 17th Aug 2006 US DHHS Treatment Guidelines, 10th Oct NRTI + NNRTI or 2 NRTI + PI/r Reverse transcriptase RNA RT RNA DNA RT DNA DNA RNA RNA Provirus Proteins Viral protease Anzahl von Start Therapien > 40! Adapted from Bartlett et al, US-DHHS, 10 Oct 2006; Hammer et al, IAS-USA, JAMA, 17 Aug 2006
5 CD4-Zellzahl/µl Plasma HIV-1 RNA log10 Kopien/ml BL CD4 und Immunrekonstitution STOP Primär und Sekundärprophylaxe Risikofaktoren für schlechtere Immunrekonstitution: tiefer CD4-Nadir, Alter Risiko an Aids zu sterben nimmt bereits wenige Monate nach Beginn einer ART hoch signifikant ab Jahre ART Kaufmann et al, Arch Int Med 2003, CID 2005
6 ART Mortalität massiv reduziert Studie Reduktion Mortalität % 1996 Delta RCT AZT vs dual ART 1996 ACTG 175 RCT AZT vs dual ART 1997 CAESAR RCT AZT vs dual ART 1997 ACTG 320 RCT Dual vs HAART 1997 SHCS OS No HAART vs HAART 1998 HOPS OS No HAART vs HAART EUROSIDA OS 96/97 HAART vs HAART 2005 SHCS OS No HAART vs HAART 2007 Danish Cohort OS HIV versus non HIV Jahre Lebensverlängerung ohne HCV und IVDA 86 Hammer et al NEJM 1996; NEJM 1997; Gulick, NEJM 1998, Lancet 1996; Lancet 1997, Egger et al, BMJ 1997; Palella et al, NEJM 1998; Jaggy et al, Lancet 2003; Mocroft et al, Lancet 2003; Sterne et al Lancet, 2005; Lhose et al, Ann Int. Med, 2007
7 Nebenwirkungen V.a. zu Beginn leichte Nausea, Diarrhoe Lipodystrophie und kardiovaskuläre Nebenwirkungen sind mit neueren Medikamenten seltener Medikamenten spez. NW Gallant et al, N Engl J Med, 2006; Gallant et al, IAC, 2006, TUPE0064
8 Gründe der Mortalität im Zeitalter potenter Therapien Tod bedingt durch andere Ursache ~40% Hepatitis C, Leber Tumoren Tiefe CD4 trotz ART ~30% ungenügende Adhärenz ungenügende Behandlung Späte Präsentation ~25% Resistenz gegenüber allen Medikamenten < 5%
9 Wann mit ART starten? Mortalitätsreduktion >80-90%, falls ART genug früh Einfachere, bessere Medikamente, weniger NW CD4 200/µl: 6 Mt. AIDS Risiko in unbehandelten Pat., 2-8% Symptomatisch ART indiziert AIa Asy <200 ART indiziert AIIa Asy > in Betracht ziehen AlIa IAS USA Asy > in Betracht ziehen BII US DHHS Sterne et al, SHCS, Lancet, 2005; Phillips et al, CASCADE, AIDS 2004; Lampe et al, Arch Med 2006; May et al, ART-CC, Lancet 2006; DHHS, 10 Oct. 2006; Hammer et al, IAS, JAMA, 2006
10 HIV-Test / Prävention Patienten mit opportunistischen Infektionen und HIVassoziierten Tumoren, z.b. Kaposi, NHL Sexuell übertragene Krankheiten Herpes zoster, orale Candidiasis, orale Haarzellleukoplakie Hoch-Risiko-Verhalten Freiwilliger HIV Test ist ein Element der Primärversorgung, Screening in Schwangerschaft Prävention der sekundären Transmission Opt out (USA) versus Opt in (Europa) Hammer SM, NEJM 2005
11 HIV-Test Test Pos. Window Klassischer AK-Test >2 W -12 W Duo-Test (AK und Ag) >1 W -10 W Schnelltest >2 W -12 W PCR, Viruslast Tage 8-12 W Blutspender (Pool-PCR): Risiko 1 HIV Infektion / 2 Mio Spenden Stramer SL et al, NEJM, 2004
12 Diagnostisches bei neuer HIV- Infektion Symptome: Fieber, Lymphknotenschwellungen, neurologische Symptome, Diarrhoe HIV-1 Test, CD4, Viruslast AI Blutbild, Blutchemie,VDRL, Mantoux, Urin AIII Toxo, HAV, HBV, HCV, CMV Serologien, Lues AIII Glukose und Lipide AIII Resistenztest AIII Thorax-Rx, falls indiziert BIII Zervix-Abstrich AIII DHHS guidelines 2005 at
13 Sexuelle Übertragung von HIV Hohes Risiko Analsex mit unbehandeltem oder ungenügend behandeltem Partner Vaginalsex ++ Sexuell übertragbare Krankheit wie Herpes simplex oder Chlamydien Infektion Prävention essentiell, Kondomschutz FKT HIV/AIDS, 2007
14 Sexuelle Übertragung von HIV Nicht vernachlässigbares Risiko Oralsex mit Aufnahme von Sperma in den Mund Oralsex ohne Sperma in den Mund aber zusätzlich Möglichkeit des Vorhandenseins von symptomatischen oder asymptomatischen Geschlechtskrankheiten oder anderen infektiösen Krankheiten der involvierten Schleimhäute Potentiell traumatisierende Sexualpraktiken während vollständig supprimierender Therapie des einen Partners Prävention essentiell, Kondomschutz FKT HIV/AIDS, 2007
15 Sexuelle Übertragung von HIV Restrisiko < 1: Vaginalsex, Analsex, Oralsex ohne traumatisierende Praxis mit Partner, der länger als 3 Monate stabil mit vollständig supprimierter Viruslast antiretroviral behandelt ist Abwesenheit sexuell übertragener Krankheiten Bedingungen für Restrisiko Stabilität der Behandlung (Therapieadhärenz) < 50 Kopien / ml
16 0 Copyright 2007 M. Battegay - Basel Adhärenz Proportion virally suppressed in previous 6 months by M issed doses n=3173 Pat. Ev ery day >1/week 1/week 1/2 weeks 1/m onth N ev er Je besser Adhärenz, desto eher ist HIV supprimiert! Glass et al. JAIDS 2006
17 % partners infected Diskonkordante Partnerschaft: Transmissionsrisiko abhängig von Viruslast Bei Primoinfektion häufig höhere VL 10 0 < '000- > '000 50'000 HIV-RNA load (cp/ml) Quinn et al., N Engl J Med 2000 STI erhöhen Transmissionsrisiko (Syphilis, Herpes, Chlamydien) Chesson et al., JAIDS 2000 Keine HIV-Transmission bei 393 serodiskonkordanten Paaren unter ART. Ohne ART Transmissionsrate 8.6% Castilla et al., JAIDS 2005; 40(1):96-101
18 Biologische Daten HIV- Transmission Die HIV-RNA Konzentration in Genitalsekreten nimmt unter Therapie auf nicht messbare Werte ab. Vernazza et al. AIDS 2000; 2:122; Cu-Uvin et al., AIDS 2000; 14(4): ; Vettore et al., J Infect 2006; 52(4): Die Viruslast (freie HIV-RNA) im weiblichen Genitalsekret ist in der Regel tiefer als im Blut und ist nicht nachweisbar unter sart. Ein Anstieg der genitalen Viruslast erfolgt in der Regel nach, nicht vor dem Anstieg im Blut. Cu-Uvin et al., JAIDS 2006; 42(5): Keine dokumentierte Transmission von HIV von einer Person unter erfolgreicher ART auf eine andere Person
19 HIV-Übertragungsrisiko in einer HIV-konkordanten Partnerschaft (beide Partner HIV-positiv) Hohes Risiko für öffentliche Gesundheit existiert in dieser Situation kaum Risiko bei nicht vollständiger Suppression der Viruskonzentration und resistentem Virus Partner unbehandelt mit sehr gutartigem Virus Möglichkeit der Superinfektion
20 Kinderwunsch - Transmission verhindern Assistierte Reproduktion Intrauterine Insemination In-vitro Fertilisation Intrazytplasmatische Spermainjektion auf natürlichem Weg Gallant et al, N Engl J Med, 2006; Gallant et al, IAC, 2006, TUPE0064
21 Assistierte Reproduktion bei HIV-infizierten Personen 34 Paare mit Infertilität 17 behandelt mit intrauteriner Insemination In-vitro Fertilisation Intrazytoplasmatische Spermainjektion Primär und sekundäre Infertilität Tubar, ovariell Tschudin S, De Geyter C et al., Manuskript eingereicht
22 Interdisziplinäre Betreuung - Resultate 34 couples HIV positive males 15 HIV positive females 15 No further investigation after basic counselling 10 HIV positive couples 4 Psychological counselling 24 NO TRANSMISSION Round table renounced 2 Round table Treatment renounced 9 HIV positive males ART-procedures couples - IUI 3 - IVF 1 - ICSI 5 8 HIV positive females ART-procedures couples - IUI 1 - IVF 3 - ICSI 7 2 HIV positive couples spontanous conception 2 pregnancies 8 pregnancies 6 miscarriage 2 ongoing pregnancy 1 live birth of healthy child 5 miscarriage 1 artificial abortion 1 ectopic pregnancy 1 live birth of healthy child 3 live birth of healthy child 2 Tschudin S, De Geyter C et al., Manuskript eingereicht
23 Kinderwunsch - auf natürlichem Weg Ohne Beratung werden mind. 15 % schwanger durch ungeschützten GV Optimierung der Therapie (< 50 Kopien/ml) - Adherence - Behandlung STI Präexpositionsprophylaxe (PREP) in der Regel mit Tenofovir Restrisiko HIV-Transmission extrem klein
24 Schwangerschaft und HIV Prävention der vertikalen HIV-Transmission Optimale Therapie für Mutter HIV-Test! bei allen schwangeren Frauen Klinische Betreuung und ART der schwangeren Patientin mit HIV-Infektion Art der Entbindung Post-Expositionsprophylaxe des Neugeborenen
25 Klinische Betreuung der schwangeren Patientin mit HIV-Infektion Die HIV-Transmission von der Mutter auf das Kind kann verhindert werden In der Schweiz bei lege artis durchgeführten Schwangerschaften keine einzige Transmission auf das Kind in den letzten 3 Jahren! Interdisziplinäre Betreuung Resistenzprüfung vor Therapiebeginn ART Optimaler Therapiebeginn in Abhängigkeit von der Viruslast Engmaschige Kontrolle Hämoglobin, Blutzucker, ALAT
26 [Virus] 0 2 Mte 4 Mte Ziel <50 RNA Kopien/ml Blut anfangs 36. SSW Zidovudine (Retrovir AZT) muss nicht Bestandteil sein
27 Szenarien Eine unbehandelte Frau möchte schwanger Werden Zuerst ART falls Klinik/ HIV-Marker ungünstig Guter Immunstatus: Zeitlich optimaler Therapiebeginn HIV-diskonkordant: Transmission vermeiden! Screening für sexuell übertragene Krankheiten ZUERST ART Prä Je höher VL, desto früher ART für PMTCT Mte 1. Trimester 2. Trimester 3. Trimester
28 Szenarien Frau bereits schwanger, bis anhin keine ART Prinzipiell 3 antiretrovirale Substanzen Bei Therapiebeginn Zidovudine empfohlen Optimaler Zeitpunkt gemäss Viruslast und der CD4- Zellzahl <50 RNA Kopien/ml Anfang 36. SSW 3 Substanzen, inkl. Zidovudine 3 Substanzen, inkl. Zidovudine Prä Mte 1. Trimester 2. Trimester 3. Trimester
29 Szenarien Eine Frau wird unter ART schwanger ART weiterzuführen Modifikationen der Medikation Efavirenz (Stocrin ) Teratogenität bei Primaten Keinesfalls als Teil einer Therapie im 1. Trimester Stavudine, Didanosine Höchste Rate mitochondrialer Toxizität, d.h. vermieden Falls Efavirenz: Modifizieren der ART Prä Mte 1. Trimester 2. Trimester 3. Trimester
30 Szenarien Die Diagnose mütterlicher HIV-Infektion wird erst kurz vor oder unter der Geburt gestellt HIV-Tests (Schnelltest) Mit einer ART unverzüglich beginnen Elektive Sectio caesarea Unter der Geburt Zidovudine und Nevirapine (Viramune ) SOFORT ART Sectio Iv Zidovudine und Nevirapine Mte 1. Trimester 2. Trimester 3. Trimester
31 Schwangerschaft bei HIV Keine ART wenn möglich Sichere ART TDF wenn möglich nicht im 1.Trimester [BIII] EFV Kontrazeption benötigt; Nicht im 1. Trimester [AIIa] ZDV + 3TC oder FTC + LPV/r oder NVP: < 250 CD4 NVP Weiterbehandlung möglich, auch bei höheren CD4 Je höher VL, desto früher ART für PMTCT Prä Mte 1. Trimester 2. Trimester 3. Trimester Adapted from US-DHHS 2006, Hammer et al, IAS-USA, JAMA, 2006
32 Sectio bei allen? Sectio caesarea (38. SSW) >50 Kopien/ml HCV-Koinfektion Einmalige Messung <50 RNA Kopien/ml Kein ausdrücklicher Wunsch Andere Geburtshilflichen Gründe Virus-Übertragung bei vollständig supprimierter Viruslast sehr klein, deshalb vaginale Geburt unter optimalsten Bedingungen wieder eine vertretbare Option
33 ART während der Geburt Falls elektive Sectio und vollständig supprimierte Virusreplikation Keine zusätzliche antiretrovirale ART unter Geburt Auch am Tag der Geburt übliche ART Bei vaginaler Geburt weiterhin peripartale Gabe von Zidovudine i.v. Dasselbe gilt für alle Notfallsituationen Bei unvollständig supprimierter Virusreplikation Prozedere gemäss Expertenmeinung Zusätzlich antiretrovirale Therapie
34 Behandlung des Neugeborenen nach der Geburt Zur Zeit noch bei allen empfohlen im Sinn einer Postexpositionsprophylaxe = PEP Dauer: 4 Wochen So rasch wie möglich nach Entbindung Wahl des Medikamentes Zidovudine +/- Lamivudine 2 andere NRTIs zusätzlich Einmaldosis Nevirapine oder 2 NRTIs mit 1 PI Weiterhin generell wird vom Stillen abgeraten Rebound Virämie, Toxizität der Medikamente
35 HIV Prävention Abstain, Be faithful, Condoms, Counseling & testing ABC Immunization I C Circumcision Protection 61% (95% CI: 34%-77%) HSV-2 suppressive treatment H D Diaphragms Genital tract infection control G F Female-controlled microbicides E Exposure prophylaxis (MTCT, PEP, PrEP) Ramjee G. XVI IAC, Toronto 2006, #TUPL02
36 Zusammenfassung HIV-Neudiagnosen pro Jahr HIV-Test ist Routinediagnostik ART hat Prognose dramatisch verbessert Sexuelle Übertragung in Primo-Phase hoch unter erfolgreicher ART sehr tief Assistierte Reproduktion muss Transmission auf Partner und Kind verhindern Transmission auf Neugeborene kann sehr gut verhindert werden
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