Metabolisches Syndrom eine (neue) Frauenkrankheit? Priv. Doz. Dr. Sven Diederich

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1 Metabolisches Syndrom eine (neue) Frauenkrankheit? Priv. Doz. Dr. Sven Diederich

2 Metabolisches Syndrom eine (neue) Frauenkrankheit? 1. Definition, Prävalenz 2. Pathophysiologie 3. Diagnostik 4. Therapie

3 Definition des Metabolischen Syndroms durch die International Diabetes Federation (2005) Bauchumfang > 80 cm, 94 cm plus mindestens zwei der folgenden Faktoren: 1. Nüchtern-Triglyzeride > 150 mg/dl (> 1,7 mmol/l) oder Behandlung einer Triglyceridämie 2. HDL-Cholesterin < 50 mg/dl (< 1,29 mmol/l) < 40 mg/dl (< 1,04 mmol/l) oder Behandlung einer Cholesterinstoffwechselstörung 3. Blutdruck > 130 mmhg systolisch und/oder > 85 mmhg diastolisch oder antihypertensive Behandlung 4. Nüchternglukose > 100 mg/dl (> 5,6 mmol/l) oder nachgewiesener/behandelter Typ 2 Diabetes Hanefeld et al., Der Internist 2007; 48:117-25

4 Metabolisches Syndrom, Abdominelle Adipositas: Zahlreiche Definitionen, ethnische Unterschiede Alberti et al.: Harmonizing the Metabolic Syndrome. Circulation 2009; 120:

5 Metabolisches Syndrom: Prävalenzdaten nicht vergleichbar Taille: > 102 > 88 > 94 > 80 Alberti et al.: Harmonizing the Metabolic Syndrome. Circulation 2009; 120:

6 Intraabdominelles Fett entscheidend Unterrand der letzten Rippe Messung in der Mitte Höchster Teil des Beckenkamms Hauner et al.: Übergewicht, Adipositas und erhöhter Taillenumfang. Dtsch Aerzteblatt 2008; 105:

7 Intraabdominelles Fett entscheidend Unterrand der letzten Rippe? Messung wo? Messung wo? Höchster Teil des Beckenkamms? viel gutes subcutanes Fett.

8 Unterschied Taillenumfang versus BMI Hauner et al.: Übergewicht, Adipositas und erhöhter Taillenumfang. Dtsch Aerzteblatt 2008; 105:

9 Unterschied Taillenumfang versus BMI Fazit: Nicht wenige haben noch normalen bzw. übergewichtigen BMI, aber pathologische Taille. Hauner et al.: Übergewicht, Adipositas und erhöhter Taillenumfang. Dtsch Aerzteblatt 2008; 105:

10 Prävalenz des Metabolischen Syndroms: Eine Frauen- und Männerkrankheit Moebus et al.: Regional unterschiedliche Prävalenz des metabolischen Syndroms. Dtsch Aerzteblatt 2008; 105:

11 50 75 % Pathologische Taille Metabolisches Syndrom

13 Relatives Risiko in % Abdominale Adipositas erhöht das Risiko für einen Typ-2-Diabetes < , , , ,1 96,3 >96,3 Taillenumfang (cm) Nurses health study. Carey VF et al., Am J Epidemiol. 1997;145:

14 Abdominale Adipositas wichtiger ursächlicher Faktor für den Herzinfarkt Kardiometabolische Risikofaktoren für Westeuropa (InterHeart Study) Odds Ratio Myokardinfarkt 5,0 4,50 4,29 4,0 3,76 3,0 2,22 2,0 1,0 0,0 Abdominale Adipositas Hypertonie Abnorme Lipide Diabetes Yusuf et al., Lancet. 2004; 364:

15 Zusammenhang: Taillenumfang Insulinresistenz Glucose mg/dl Insulin mu/l Zeit (min) Normalgewichtig Adipös mit wenig intraabdominellem Fettanteil Adipös mit hohem intraabdominellem Fettanteil Zeit (min) 180

16 Metabolisches Syndrom Insulinresistenzsyndrom Bauchumfang > 80 cm, 94 cm plus mindestens zwei der folgenden Faktoren: 1. Nüchtern-Triglyzeride > 150 mg/dl (> 1,7 mmol/l) oder Behandlung einer Triglyceridämie 2. HDL-Cholesterin < 50 mg/dl (< 1,29 mmol/l) < 40 mg/dl (< 1,04 mmol/l) oder Behandlung einer Cholesterinstoffwechselstörung 3. Blutdruck > 130 mmhg systolisch und/oder > 85 mmhg diastolisch oder antihypertensive Behandlung 4. Nüchternglukose > 100 mg/dl (> 5,6 mmol/l) oder nachgewiesener/behandelter Typ 2 Diabetes Hanefeld et al., Der Internist 2007; 48:117-25

17 Insulinresistenzsyndrom als Vorläufer des Typ 2 Diabetes Beginn des Diabetes 350 Postprandiale Glukose 300 Glukose (mg/dl) 250 Nüchternglukose Relative Funktion (% des Normalen) Diabetes Diagnose Diabetesrisiko 200 Insulinresistenz Prädiabetes Metabolisches Syndrom Insulinsekretion Betazelldysfunktion Pearson, Powers, Diabetes Educator 2006, 32 (Suppl.): 19S-28S; Kendall & Bergenstal. International Diabetes Center Jahre 17

18 Insulinresistenzsyndrom als Hauptursache des PCO-Syndroms Heutling et al.: Das polyzystische Ovarsyndrom Prototyp eines kardiometabolischen Syndroms. Internist 2007; 48:

19 Kooperation Gynäkologe Internist dringlich PCOS T2DM Legro et al JCEM 84: pgt 31% T2DM PCOS Peppard et al Diab Care 24:1050 PCOS 27 % 8% T2DM Sam, Dunaif: Polycystic ovary syndrome Syndrome XX? TEM 2003; 14:

21 Diabetes mellitus - Definition The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus Diabetes Care, 1997; 20: Diabetes-typische Symptome und Gelegenheits-Blutzucker 200 mg/dl (11.1 mmol/l) oder Nüchtern-Blutzucker 126 mg/dl (7.0 mmol/l) oder 2-Std-Blutzucker 200 mg/dl (11.1 mmol/l) im ogtt oder HbA1c 6,5 % Diabetes-typische Symptome: Polyurie, Polydipsie oder unklare Gewichtsabnahme Gelegenheits-Blutzucker: Unabhängig von Tageszeit und Zeit der letzten Mahlzeit Blutzucker: Glukose-Konzentration im Plasma Nüchtern-BZ: Letzte Mahlzeit mindestens 8 Std vor BZ-Bestimmung ogtt: Durchführung nach WHO-Kriterien

22 Oraler Glucosetoleranztest = OGTT Glucose [mg/dl] Abnormer NüchternBlutzucker Pathologische GlucoseToleranz Salley et al.: POSITION STATEMENT: Glucose Intolerance in Polycystic Ovary Syndrome A Position statement of the Androgen Excess Society. JCEM 2007; 92: Jede PCO-Patientin.Wiederholung alle 2 Jahre Zeit (min) 180

23 Oraler Glucosetoleranztest = OGTT Pathologische GlucoseToleranz DM 2 Glucose [mg/dl] Glucose [mg/dl] Abnormer NüchternBlutzucker > Zeit (min) > DM Zeit (min) Salley et al.: POSITION STATEMENT: Glucose Intolerance in Polycystic Ovary Syndrome A Position statement of the Androgen Excess Society. JCEM 2007; 92:

24 Oraler Glucosetoleranztest = OGTT (mit Insulinbestimmung) Glucose mg/dl < 1 Insulin 75 < < < mu/l < 25 < 20 HOMA Zeit (min) 180 Salley et al.: POSITION STATEMENT: Glucose Intolerance in Polycystic Ovary Syndrome A Position statement of the Androgen Excess Society. JCEM 2007; 92: Zeit (min) 180

25 Nüchtern-Glucose und Insulin: HOMA

27 Intensive Lifestyle-Intervention schlägt jedes Medikament Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med 2002;346:

28 Metabolisches Syndrom Insulinresistenzsyndrom Bauchumfang > 80 cm, 94 cm plus mindestens zwei der folgenden Faktoren: 1. Nüchtern-Triglyzeride > 150 mg/dl (> 1,7 mmol/l) oder Behandlung einer Triglyceridämie 2. HDL-Cholesterin < 50 mg/dl (< 1,29 mmol/l) < 40 mg/dl (< 1,04 mmol/l) oder Behandlung einer Cholesterinstoffwechselstörung 3. Blutdruck > 130 mmhg systolisch und/oder > 85 mmhg diastolisch oder antihypertensive Behandlung 4. Nüchternglukose > 100 mg/dl (> 5,6 mmol/l) oder nachgewiesener/behandelter Typ 2 Diabetes Hanefeld et al., Der Internist 2007; 48:117-25

29 Verbesserung der Insulinresistenz hat positiven Einfluss auf alle Faktoren des Metabolischen Syndroms Glucose mg/dl Insulin mu/l Zeit (min) Normalgewichtig Adipös mit wenig intraabdominellem Fettanteil Adipös mit hohem intraabdominellem Fettanteil Zeit (min) 180

30 Verbesserung der Insulinresistenz hat positiven Einfluss auf Insulinreserve, verzögert Diabetes-Manifestation Beginn des Diabetes 350 Postprandiale Glukose 300 Glukose (mg/dl) 250 Nüchternglukose Relative Funktion (% des Normalen) Diabetes Diagnose Diabetesrisiko Insulinresistenz Prädiabetes Metabolisches Syndrom Insulinsekretion Betazelldysfunktion Jahre 30

31 Therapie des DM2/Metabolischen Syndrom: Stufe 1

32 Orale Antidiabetika Biguanide: Metformin Glucophage, Siofor, Diabetase Wirkung : Hemmung der Glukoseproduktion der Leber und erhöhte Glukoseaufnahme in Muskel, Insulinresistenz Wirksamkeit: HbA1c 1,2% ; Nüchtern Blutglukose mg/dl, postprandiale Blutglukose mg/dl ; Triglyceride 0-30% ; HDL 0-17 %

33 Orale Antidiabetika Biguanide: Metformin Glucophage, Siofor, Diabetase Nebenwirkung: Übelkeit, Appetitlosigkeit, Durchfälle; Keine Hypoglykämie; (Laktatazidose) Relative Kontraindikationen: Situationen mit Ischämien, Azidosen ; Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, COPD, pavk Absetzen: perioperativ, vor Kontrastmittelgabe; Diäten unter 800 kcal/tag Dosierung: Beginn mit 1 x 500 mg, Ziel 2 x 1000 mg (Höchstdosis 3000 mg/tag), morgens und abends vor oder nach dem Essen Holstein, Egberts: Traditionelle Metformin-Kontraindikationen mehr Schaden als Nutzen? Dtsch Med Wochenschr 2006; 131:

34 Orale Antidiabetika Biguanide: Metformin Glucophage, Siofor, Diabetase Holstein, Egberts: Traditionelle Metformin-Kontraindikationen mehr Schaden als Nutzen? Dtsch Med Wochenschr 2006; 131:

35 Orale Antidiabetika Biguanide: Metformin Vorteile Nachteile Positive Endpunktdaten Gastrointestinale Nebenwirkungen Gewichtsabnahme (Kontraindikationen) Keine Hypoglykämie Niedrige Kosten Bauchfett Lipidparameter günstiger

36 Orale Antidiabetika PPAR γ Agonisten: Thiazolidindione (Glitazone) Actos (Pioglitazon), Avandia (Rosiglitazon), Wirkung : Steigerung der Insulinempfindlichkeit an Leber, Fett und Muskel (Insulinsensitizer) Wirksamkeit: HbA1c 0,8 bis - 1,3 % ; Nüchtern Blutglukose 20-40mg/dl ; HDL Cholesterin 10% ; Triglyceride 5 26% Diabetesprävention

37 Orale Antidiabetika PPAR γ Agonisten: Thiazolidindione (Glitazone) Actos (Pioglitazon), Avandia (Rosiglitazon), Wirkung : Steigerung der Insulinempfindlichkeit an Leber, Fett und Muskel (Insulinsensitizer) Wirksamkeit: HbA1c 0,8 bis - 1,3 % ; Nüchtern Blutglukose 20-40mg/dl ; HDL Cholesterin 10% ; Triglyceride 5 26% Diabetesprävention

38 HbA1 Kahn et al. NEJM 355;23, , 2006

39 Effekte auf Triglyzeride und HDL-Cholesterin: Pioglitazon und Metformin im direkten Vergleich Veränderung vs. Ausgangswert (mmol/l): Freie Fettsäuren 0,0 0,0 Triglyzeride HDL-Cholesterin 0,3-0,1-0,04 * 0,2-0,2 0,16-0,3-0,1-0,30-0,4-0,11 0,2 0,1 0,08-0,5 * -0,2 * p < 0,01-0,6-0,7 0,1-0,61 * 0,0 Pioglitazon (Zieldosis: 45 mg; Durchschnitt: 43 mg) Metformin (Zieldosis: mg; Durchschnitt: mg) Schernthaner G et al., J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:

40 Gewichtsentwicklung Rosi + 4,8 Glib + 1,6 Met 2,9 Kahn et al. NEJM 355;23, , 2006

41 DVO-Leitlinie Osteoporose 2009 Nicht absetzbare, onkologische Medikamente mit Osteoporoserisiko: - Aromatasehemmer (A) - Antiandrogene Therapie (A)

42 Orale Antidiabetika PPAR γ Agonisten: Thiazolidindione (Glitazone) Vorteile Nachteile Keine Hypoglykämie Gewichtszunahme Pathophysiologisch orientierte Therapie Enger Indikationsbereich Diabetesprävention Kardiovaskuläre Risiken (Rosiglitazon) Endpunktstudie (Pioglitazon) Frakturrisikosteigerung?! Bauchfett Gemeinsamer Bundesausschuß : Glitazone und Glinide: Ausschluß der Verordnungsfähigkeit zu Lasten der GKV.

43 Orale Antidiabetika PPAR γ Agonisten: Thiazolidindione (Glitazone) Actos (Pioglitazon) Nebenwirkung: Gewichtszunahme; Ödeme, Transaminasenerhöhung, Steigerung des Frakturrisikos Kontraindikationen: Leberfunktionsstörung; Herzinsuffizienz (NYHA I bis IV) Dosierung: Actos 1 x 15 mg; 1 x 30 mg (max. 45 mg) Einnahme : morgens vor oder nach dem Frühstück Wirkungseintritt : nach Wochen, volle Wirkung nach 4 bis 6 Monaten

44 GLP1-Analoga (Inkretinminetika) Nahrungs aufnahme glukoseabhängig Insulin aus Betazellen (GLP 1 und GIP) GI trakt Freisetzung von GLP 1 Insulin erhöht periphere Glukose aufnahme Pankreas physiologische Blutzuckersteuerung β cells α cells Glukagon GLP1Analoga Exenatid Liraglutid aus Alphazellen (GLP 1) glukoseabhängig Insulin und Glukagon reduzieren hepatische Glukose produktion

45 Enzymatischer Abbau durch DPP-4 Humanes GLP-1 Liraglutid Exenatid 97% Aminosäuren- Homologie zu humanem GLP-1 53% Aminosäuren- Homologie zu humanem GLP-1

46 Sowohl Liraglutid als auch Exenatid vermindern das Körpergewicht (Patienten mit Metformintherapie) Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32:84 90 (LEAD 2)

47 Sowohl Liraglutid als auch Exenatid vermindern das Körpergewicht (Patienten mit Metformintherapie)

48 Subcutanes Antidiabetikum GLP1-Analoga Byetta (Exenatid), Victoza (Liraglutid) Wirkung : Steigerung der Insulinsekretion, Suppression der Glucagonsekretion, Sättigung Wirksamkeit: HbA1c 1,0 1,6 % Nebenwirkungen: gastrointestinale Nebenwirkungen Pankreatitis (selten) Kontraindikationen: Diabetes mellitus Typ 1 schwere Lebererkrankung Z. n. Pankreatitis Dosierung: Byetta 2 x 5 µg/tag s.c., dann 2 x 10 µg/tag s.c. Victoza 1 x 0,6 mg/tag s.c., dann 1,2 1,8 mg/tag s.c.

49 Subcutanes Antidiabetikum GLP1-Analoga Vorteile Nachteile Gute Verträglichkeit Keine Langzeitdaten Gewichtsabsenkung Keine Endpunktstudien Keine Hypoglykämie Subkutane Gabe pos. Effekte auf Betazellfunktion und -masse

50 Therapie des DM2/Metabolischen Syndrom: Stufe 2 GLP1-Analoga

51 Therapie des Metabolischen Syndrom Ein multifaktorieller Ansatz Für den langfristigen Therapieerfolg müssen neben der Diabeteseinstellung berücksichtigt werden Zielwerte KÖRPERGEWICHT BLUTDRUCK BLUTFETTE Body-Mass-Index (BMI) - Allgemein - bei Nierenschädigung Gesamt-Cholesterin LDL-Cholesterin HDL -Cholesterin Triglyceride NIKOTIN URINEIWEISS < 25 kg/m2 < 130 / 85 mmhg < 120 / 80 mmhg < 200 mg/dl < 100 mg/dl > 40 mg/dl < 200 mg/dl STOP! Mikroalbumin im Urin < 20 mg/l Eur. Diab. Policy Group 1999

52 Arterielle Hypertonie: Therapie Klassifikation systolisch diastolisch Optimal Normal Hoch normal < 120 < < 80 < Hypertonie Grad 1 Hypertonie Grad 2 Hypertonie Grad Systolische Hypertonie 140 < 90 Der Blutdruck muss in den Normbereich, egal wie1 und in welchem Alter2. Messerli et al. Lancet 2007, 370: ALLHAT1. JAMA 2002; 288: Becket et al. Treatment of hypertension in patients 80 years or older2. NEJM 2008; 358: 1-12.

53 Arterielle Hypertonie: Zielblutdruck bei Therapie? Klassifikation systolisch diastolisch Optimal Normal Hoch normal? < 120? < < 80 < Hypertonie Grad 1 Hypertonie Grad 2 Hypertonie Grad Systolische Hypertonie 140 < 90 Rahn KH, Leitliniengerechte Differenzialtherapie der Hypertonie. Internist 2009; 50:

54 Arterielle Hypertonie: Zielblutdruck bei Therapie? Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und KHK > 140 < Systolischer Zielblutdruck < 130 mm Hg ohne Vorteil gegenüber mm Hg Cooper DeHoff RM et al. Tight blood pressure control and cardiovascular outcomes among hypertensives patients with diabetes and coronary artery disease. JAMA 2010; 304:

55 Arterielle Hypertonie: Zielblutdruck bei Therapie? * P = 0,2 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und KHK Systolischer Zielblutdruck < 110 mm Hg führt zu höher Mortalität gegenüber mm Hg Cooper DeHoff RM et al. Tight blood pressure control and cardiovascular outcomes among hypertensives patients with diabetes and coronary artery disease. JAMA 2010; 304:

56 Arterielle Hypertonie: Zielblutdruck bei Therapie Klassifikation systolisch diastolisch Optimal Normal Hoch normal < 120 < < 80 < Hypertonie Grad 1 Hypertonie Grad 2 Hypertonie Grad Systolische Hypertonie 140 < 90 Empfehlungen der Deutschen Hochdruckliga 2010: Aufgrund der gegenwärtigen Datenlage scheint es vernünftig zu sein, eine Blutdrucksenkung auf / mm Hg bei allen Hypertonikern (also auch bei Patienten mit Diabetes und KHK) zu empfehlen.

57 Arterielle Hypertonie: Nicht-medikamentöse Therapie Geschlecht BMI 18,5 24,9 BMI 30-34,9 Männer 38,9 % 74,9 % Frauen 31,9 % 71,4 % Gesamt 34,3 % 72,9 % Lifestyle 1) Gewichtsreduktion: Ziel-BMI ) Mediterrane Kost (DASH-Diät = Dietary Approaches to Stop Hypertension) 3) Salzreduktion < 6 g Kochsalz ( = 100 mmol Na+) 4) Körperliche Aktivität 5) Mäßigung des Alkoholkonsums : < 30 ml Ethanol = 300 ml Wein, : < 15 ml = 150 ml Wein Chobanian et al.. JAMA 2003; 289: Syst. RR 5-20 mm Hg/10 kg 8-14 mm Hg 2-8 mm Hg 6-9 mm Hg 2-4 mm Hg

58 Metabolisches Syndrom eine (neue) Frauenkrankheit? Zusammenfassung 1. Definition, Prävalenz Häufig (ca. 20%), abhängig von Alter und Definition, = 2. Pathophysiologie Insulinresistenzsyndrom, kardiovaskulärer Risikofaktor 3. Diagnostik OGTT, Taille, Blutdruck, Lipide 4. Therapie Lifestyle, Metformin, Pioglitazon?, GLP1-Analoga?

59 Vielen Dank für Vielen Dank für die Aufmerksamkeit! die Aufmerksamkeit!