Timo Alt 1. DRK-Blutspendedienst Rheinland-Pfalz und Saarland gemeinnützige Gesellschaft mit beschränkter Haftung

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1 Statistisches Verfahren zur Prozessüberwachung gemäß Kapitel 3 der Hämotherapierichtlinien für nicht bestrahlte leukozytenreduzierte Erythrozytenkonzentrate, hergestellt im DRK Blutspendedienst West Timo Alt 1 1 Dipl. Bioinformatiker DRK-Blutspendedienst Rheinland-Pfalz und Saarland gemeinnützige Gesellschaft mit beschränkter Haftung T. Alt (BSD RPS) Statistische Prozessüberwachung / 18

2 Zielstellung Zielstellung mindestens 1% der hergestellten Blutkomponenten (Minimum 4 pro Monat) jede Probennamhe ist eine zerstörende Untersuchung stabiler Herstellungsprozess und ein hohes Produktionsaufkommen führen zu unnötig hohen Verlusten Stichprobenziehung nach statistischer Prozessüberwachung bei gleicher Sicherheit wie 1%-Regel T. Alt (BSD RPS) Statistische Prozessüberwachung / 18

3 Spezifikationen Spezifikationen von nicht bestrahlten Erythrozytenkonzentraten im DRK BSD West Prüfparameter Prüfkriterium Prüfzeitpunkt Art.-Nr Art.-Nr Volumen ml ml nach Herstellung Hämatokrit 1 0,50-0,70 l/l 0,50-0,65 l/l nach Herstellung und am Ende der ermittelten Gesamt-Hb 1 40g/Einheit und darf 38g/Einheit nicht unterschreiten Haltbarkeit nach Herstellung und am Ende der ermittelten Haltbarkeit Tabelle 1: 1 Insgesamt sollen 90% der geprüften Präparate die jeweils angegebene Spezifikation erfüllen T. Alt (BSD RPS) Statistische Prozessüberwachung / 18

4 Methode Material Material Daten der Erythrozytenkonzentraten von 2008 aus den 4 Zentren Monatliche Probengröße nach der 1%-Regel dazu die entsprechende maximal zulässige Anzahl an Präparaten außerhalb der Spezifikation Bestimmung des Anteils nicht konformer Präparate in der Gesamtproduktion mit 95%iger Wahrscheinlichkeit T. Alt (BSD RPS) Statistische Prozessüberwachung / 18

5 Datenmaterial Methode Daten Monat Breitscheid Anzahl Erythrozytenkonzentrate Stichprobengröße 1% der Produktion maximal 10% Ausreißer max. Anteil nicht konf. Präparate in Produktion Januar ,69% Februar ,96% März ,12% April ,21% Mai ,12% Juni ,15% Juli ,03% August ,05% September ,99% Oktober ,23% November ,17% Dezember ,85% Mittelwert ,25% T. Alt (BSD RPS) Statistische Prozessüberwachung / 18

6 Formel zur Berechnung Ursprung Ursprung der Formel Formel aus der Wahrscheinlichkeitstheorie genauer Binomialverteilung Wahrscheinlichkeit des Eintretens eines Ereignisses In unserem Fall die Wahrscheinlichkeit, einen nicht konformen Prozess zu erkennen T. Alt (BSD RPS) Statistische Prozessüberwachung / 18

7 Formel zur Berechnung Bestandteile der Formel Formel P nkp = x k=0 n!(p k (1 p) n k k!(n k)! P nkp = Wahrscheinlichkeit, den nicht konformen Prozess zu erkennen n = Stichprobenumfang x = Anzahl Präparate außerhalb der Spezifikation p = Anteil nicht konformer Präparate T. Alt (BSD RPS) Statistische Prozessüberwachung / 18

8 Formel zur Berechnung Formel Verwendung Berechnung des maximal zulässigen Anteils nicht konformer Präparate in der Gesamtproduktion P nkp = x k=0 n!(p k (1 p) n k k!(n k)! Mit dieser Formel lässt sich mit folgenden Parametern der Anteil der nicht konformen Präparate in der Gesamtproduktion berechnen: Stichprobenumfang n nach 1%-Regel Wahrscheinlichkeit die nicht konformen Präparate zu erkennen: P nkp = 95% Anzahl nicht konformer Präparate in der Stichprobe x T. Alt (BSD RPS) Statistische Prozessüberwachung / 18

9 Formel zur Berechnung Formel Verwendung Berechnung des maximal zulässigen Anteils nicht konformer Präparate in der Gesamtproduktion Umstellung der Formel ist nicht nötig Schrittweises erhöhen von p bis P nkp = 95 Schrittweite 0,0001 Diese Funktion ist leicht in Excel zu realisieren T. Alt (BSD RPS) Statistische Prozessüberwachung / 18

10 Formel zur Berechnung Operationscharakteristik Übersicht durch Operationscharakteristik Verlauf der Kurven bei 1%-Regel mit maximal Ausreißeranzahl von 10%. T. Alt (BSD RPS) Statistische Prozessüberwachung / 18

11 minimal notwendige Stichprobengröße Bestimmung der minimal notwendigen Stichprobengröße Formel für die Trefferwahrscheinlichkeit, aus der Wahrscheinlichkeitstheorie Die Wahrscheinlichkeit P für wenigstens einen Ausreißer (Treffer) in n unabhängigen Proben jeweils mit der Ausreißerwahrscheinlichkeit p zu finden P = 1 (1 p) n T. Alt (BSD RPS) Statistische Prozessüberwachung / 18

12 minimal notwendige Stichprobengröße Herleitung Herleitung der Formel für die Trefferwahrscheinlichkeit Ausreißerwahrscheinlichkeit = Ausreißer Anzahl(N) = p Wahrscheinlichkeit für einen Ausreißer = 1 p Wahrscheinlichkeit für keinen Ausreißer bei n Proben = (1 p) n Wahrscheinlichkeit für mindestens einen Ausreißer bei n Proben = 1 (1 p) n T. Alt (BSD RPS) Statistische Prozessüberwachung / 18

13 minimal notwendige Stichprobengröße Die Formel umstellen nach n Umformung n log(1 P ) log(1 p) T. Alt (BSD RPS) Statistische Prozessüberwachung / 18

14 minimal notwendige Stichprobengröße Beispielrechnung Beispiel zur Berechnung der Stichprobengröße Die Wahrscheinlichkeit einen Ausreißer zu erkennen, wird nach statistischen Gepflogenheiten auf 95% festgelegt n log(1 0,95) log(1 0,05) = 58, 5 59 In den weiteren Betrachtungen wird die Zahl auf 60 gerundet T. Alt (BSD RPS) Statistische Prozessüberwachung / 18

15 Forderungen Forderung an die verringerte Stichprobengröße Operationscharakteristik der neuen Stichprobengröße muss sich an der Operationscharakteristik der 1%-Regel orientieren d.h. der maximale Anteil nicht konformer Präparate in der Gesamtproduktion soll sich an den bisherigen Werten orientieren Das bedeutet, nicht nur der Stichprobenumfang muss reduziert werden, sondern auch die Anzahl nicht konformer Präparate in der Stichprobe T. Alt (BSD RPS) Statistische Prozessüberwachung / 18

16 Stichprobenplan Stichprobenplan für reduzierte Stichprobengröße Stichprobenzahl Maximale Anzahl an Präparate außerhalb der Spezifikation max. Anteil nicht konf. Präparate in Produktion ,59% ,40% ,11% ,65% ,42% ,59% ,69% ,71% ,59% ,25% ,68% ,06% ,40% ,65% ,78% T. Alt (BSD RPS) Statistische Prozessüberwachung / 18

17 Vergleich Operationscharakteristiken Vergleich der Operationscharakteristiken von 5 OOS/70 Proben vs. 1%-Regel (19 OOS/191 Proben) T. Alt (BSD RPS) Statistische Prozessüberwachung / 18

18 Simulation red. Daten Simulation der Reduzierung der Daten aus 2008 Breitscheid Monat Proben Ausreißer max. Anteil nicht konf. Präparate in Produktion Januar ,42% Februar ,95% März ,59% April ,59% Mai ,42% Juni ,71% Juli ,59% August ,42% September ,69% Oktober ,59% November ,42% Dezember ,69% Mittelwert ,59% T. Alt (BSD RPS) Statistische Prozessüberwachung / 18