Hirnschlag. Prof. Dr. Leo Bonati Neurologische Klinik, Stroke Center USB

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1 Hirnschlag Prof. Dr. Leo Bonati Neurologische Klinik, Stroke Center USB

2 Patientenvignette Die Ehefrau eines 82-jährigen Patienten ruft Ihnen um 8:15 in die Praxis an. Um 8:00 sei Ihr aufgefallen, dass dieser im immer noch im Bett liege und verwaschen spreche. Zuvor sei er um 5:00 aufgestanden um zur Toilette zu gehen. Er bewege den linken Arm und das linke Bein nicht. Der Patient nimmt Marcoumar wegen Vorhofflimmern; die INR-Werte der letzten Monate lagen stabil zwischen 2.1 und 2.8

3 Ist eine Thrombolyse möglich? (A) Der Patient kommt potentiell für eine Thrombolyse in Frage und muss mit Sanität und Blaulicht ins Zentrumsspital. Der Patient kommt nicht für eine Thrombolyse in Frage, weil: (B) Er zu alt ist (C) Der genaue Symptombeginn unklar und schon zu viel Zeit vergangen ist (D) Er therapeutisch marcoumarisiert ist

4 Ist eine Thrombolyse möglich? (A)Der Patient kommt potentiell für eine Thrombolyse in Frage und muss mit Sanität und Blaulicht ins Zentrumsspital. Der Patient kommt nicht für eine Thrombolyse in Frage, weil: (B) Er zu alt ist (C) Der genaue Symptombeginn unklar und schon zu viel Zeit vergangen ist (D) Er therapeutisch marcoumarisiert ist

5 Themenübersicht Hirnschlag Epidemiologie Akuttherapie Intravenöse Thrombolyse Intraarterielle Thrombolyse Prävention in ausgewählten Szenarien Antikoagulation bei Vorhofflimmern Behandlung der Karotisstenose Stroke Centers und Stroke Units in der Schweiz

6 Hirnschlag

7 Todesursachen in Ländern mit hohem Einkommen (WHO 2013) Hirnschlag: Krebs Häufigste Koronare Ursache Herzkrankheit einer Behinderung Hirnschlag Erwachsener 2. häufigste Unfälle und Ursache Verletzungen einer Demenz Demenz 3. häufigste Todesursache AtemwegsinfekFonen Schweiz: Patienten pro Jahr COPD Weltweit: Diabetes 15 Millionen Patienten Andere pro InfekFonen Jahr Andere Ursachen 27% 2% 3% 4% 4% 5% 6% 8% 27% 14% Krebs Herzinfarkt Hirnschlag WHO Global Health Estimates 2013,

8 Hirnschlag-Akuttherapie Intravenöse Thrombolyse

9 Zeit zwischen Symptombeginn und Therapie ist entscheidend Verschluss Hirnarterie Durchblutungsstörung des Gehirns Sauerstoff- und Energiemangel Penumbra Infarkt 0 Embolie

10 Notfalldiagnostik CT à Keine Blutung à Kein Tumor à Infarkt noch nicht zu alt à Verdacht auf akuten Verschluss der A. cerebri media rechts (hyperdense artery sign) R

11 Intravenöse Thrombolyse mit Alteplase Wirkmechansimus

12 Modifizierte Rankin Skala (mrs): Bewertung der alltäglichen Funktionalität nach 90 Tagen Exzellent Gut 0 Keine Symptome. 1 Keine relevante Beeinträchtigung. Kann trotz gewisser Symptome Alltagsaktivitäten verrichten. 2 Leichte Beeinträchtigung. Kann sich ohne Hilfe versorgen, ist aber im Alltag eingeschränkt. 3 Mittelschwere Beeinträchtigung. Benötigt Hilfe im Alltag, kann aber ohne Hilfe gehen. 4 Höhergradige Beeinträchtigung. Benötigt Hilfe bei der Körperpflege, kann nicht ohne Hilfe gehen. 5 Schwere Behinderung. Bettlägerig, inkontinent, benötigt ständige pflegerische Hilfe. 6 Tod

13 Alteplase reduziert Risiko einer Behinderung Excellentes Outcome: mrs 0-1 nach 90 Tagen NINDS Part h Zeitfenster Mean NIHSS 14 OR 1.7 ( ) Differenz 13%, NNT 8 (N=165) (N=168) 26% 39% 1) N Engl J Med 1995;333: ) N Engl J Med 2008;359:

14 Alteplase reduziert Risiko einer Behinderung Excellentes Outcome: mrs 0-1 nach 90 Tagen NINDS Part h Zeitfenster Mean NIHSS 14 OR 1.7 ( ) Differenz 13%, NNT 8 (N=165) (N=168) 26% 39% ECASS-III h Zeitfenster Mean NIHSS 11 OR 1.34 ( ) Differenz 7%, NNT 14 52% 45% 1) N Engl J Med 1995;333: ) N Engl J Med 2008;359:

15 Metaanalyse Alteplase vs. Kontrolle (9 RCTs, n= 6756 Patienten) Odds ratio für exzellentes Outcome (mrs 0-1) Effekt ist abhängig von Zeit seit Symptombeginn Stroke Thrombolysis Trialists Collaborative Group, Lancet 2014; 384:

16 Metaanalyse Alteplase vs. Kontrolle (9 RCTs, n= 6756 Patienten) Odds ratio für exzellentes Outcome (mrs 0-1) Effekt unabhängig von Alter und Schweregrad der Symptome Stroke Thrombolysis Trialists Collaborative Group, Lancet 2014; 384:

17 Zusammenfassung Intravenöse Thrombolyse (Alteplase) Intravenöse Thrombolyse reduziert das Risiko einer bleibenden Behinderung Kontraindiziert bei Blutverdünnung, kürzlicher grosser Operation, Blutung, etc. «Zeitfenster» bis 4.5h nach Symptombeginn Wirksamkeit unabhängig vom Patientenalter

18 CT- Angiographie Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie, USB

19 CTAngiographie Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie, USB

20 CT-Durchblutungsmessung mit Kontrastmittel «Time to peak» «Time to drain» «Cerebrales Blutvolumen» «Mittlere Transitzeit» «Cerebraler Blutfluss» Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie, USB

21 Hirnschlag-Akuttherapie Intraarterielle Thrombolyse

22 Intraarterielle Thrombolyse: Neuroradiologischer Katheter-Eingriff Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie, USB

23 Mechanische Rekanalisation des Gefässverschlusses Covidien

24 Mechanische Rekanalisation des Gefässverschlusses Covidien

25 Angiographie vor und nach Rekanalisation Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie, USB

26 CT Perfusion vor Therapie Infarkt im MRI 24 Stunden nach Therapie Irreversible Störung («Infarktkern»): 13 ml Infarkt: 9 ml Reversible Störung («Penumbra»): 150 ml Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie, USB

27 Meta-Analyse intraarterielle Behandlung vs. i.v. Alteplase Gutes Outcome: modified Rankin Skala 0-2 nach 90 Tagen 6 RCTs, 2015 N=1287 Patienten 0-6 (-12h) Zeitfenster Mean NIHSS 17 OR 2 35 ( ); Differenz 19.5%, NNT % 46.0% Lancet 2016; 387:

28 Intravenöse Thrombolysen und intraarterielle Rekanalisationen am Stroke Center Basel 250 Intravenöse Thrombolysen Intraarterielle Rekanalisationen (inkl. Bridging Thrombolysen) 2015: N=215 Anzahl Jahr

29 Zusammenfassung Intraarterielle Akutbehandlung Mechanische Rekanalisation eines grossen Hirngefässverschlusses reduziert Behinderung im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit i.v. Thrombolyse. Mechanische Rekanalisation auch bei Patienten durchführbar, die nicht für i.v. Thrombolyse in Frage kommen: Antikoagulation, kürzliche grosse Operation, etc. Zeitfenster länger als bei i.v. Thrombolyse: 6h (Einzelfälle bis 12h) nach Symptombeginn! Wirksamkeit unabhängig vom Patientenalter.

30 Hirnschlag-Prävention Antikoagulation bei Vorhofflimmern

31 Wie behandeln Sie unseren Patienten mit Vorhofflimmern nach dem Hirnschlag weiter? (A) Marcoumar hat nichts genützt ich gebe ihm Aspirin (B) Ich gebe ihm weiterhin Marcoumar (C) Ich wechsle auf ein neues orales Antikoagulans (NOAC) mit möglichst gutem Sicherheitsprofil (D) Ich wechsle auf ein neues orales Antikoagulans (NOAC) mit möglichst hoher Wirksamkeit

32 Wie behandeln Sie unseren Patienten mit Vorhofflimmern nach dem Hirnschlag weiter? (A) Marcoumar hat nichts genützt ich gebe ihm Aspirin (B) Ich gebe ihm weiterhin Marcoumar (C) Ich wechsle auf ein neues orales Antikoagulans (NOAC) mit möglichst gutem Sicherheitsprofil (D)Ich wechsle auf ein neues orales Antikoagulans (NOAC) mit möglichst hoher Wirksamkeit

33 Zahlreiche Hirnschläge könnten potentiell durch Antikoagulation verhindert werden Wieviele Patienten mit Hirnschlag und vorbekanntem Vorhofflimmern waren antikoaguliert? Keine OAK 61% 10% INR im Zielbereich 29% INR subtherapeutisch Gladstone, Stroke 2009

34 NOAC versus Warfarin Hirnschlag* & systemische Embolie +20 % +10 % Dabigatran (Pradaxa ) 2x150mg 2x110mg Rivaroxaban (Xarelto ) 20mg Apixaban (Eliquis ) 2x5mg Edoxaban (Lixiana ) 60mg 30mg +13% 0% -10 % -20 % -30 % - 34% (sig.) - 9% - 12% - 13% - 21% (sig.) * Ischämisch und hämorrhagisch RELY: Connolly NEJM 2009; ARISTOTLE Granger NEJM 2011 Rocket-AF Patel NEJM 2011; ENGAGE Giugliano NEJM 2013

35 NOAC versus Warfarin Ischämischer Hirnschlag +40 % +30 % Dabigatran (Pradaxa ) 2x150mg 2x110mg Rivaroxaban (Xarelto ) 20mg Apixaban (Eliquis ) 2x5mg Edoxaban (Lixiana ) 60mg 30mg +41% (sig.) +20 % +10 % +11% 0% -10 % -20 % -30 % - 24% (sig.) - 6% - 8% 0% RELY: Connolly NEJM 2009; ARISTOTLE Granger NEJM 2011 Rocket-AF Patel NEJM 2011; ENGAGE Giugliano NEJM 2013

36 NOAC versus Warfarin Intrakranielle Blutung Dabigatran (Pradaxa ) 2x150mg 2x110mg Rivaroxaban (Xarelto ) 20mg Apixaban (Eliquis ) 2x5mg Edoxaban (Lixiana ) 60mg 30mg 0% -25% -50% - 33 % - 49% - 46% -75% - 69% - 74% - 67% Alle signifikant RELY: Connolly NEJM 2009; ARISTOTLE Granger NEJM 2011 Rocket-AF Patel NEJM 2011; ENGAGE Giugliano NEJM 2013

37 NOAC versus Warfarin Schwerwiegende Blutungen allgemein Dabigatran (Pradaxa ) 2x150mg 2x110mg Rivaroxaban (Xarelto ) 20mg Apixaban (Eliquis ) 2x5mg Edoxaban (Lixiana ) 60mg 30mg +10% 0 % - 7% +4% -25% -50% - 20% (sig.) - 31% (sig.) - 20% (sig.) - 53% (sig.) RELY: Connolly NEJM 2009; ARISTOTLE Granger NEJM 2011 Rocket-AF Patel NEJM 2011; ENGAGE Giugliano NEJM 2013

38 NOAC versus Warfarin Gastronintestinale Blutung Dabigatran (Pradaxa ) 2x150mg 2x110mg Rivaroxaban (Xarelto ) 20mg Apixaban (Eliquis ) 2x5mg Edoxaban (Lixiana ) 60mg 30mg +50% +25% +50% (sig.) +10% +46% (sig.) +23% (sig.) 0 % -25% -50% - 11% - 33% (sig.) RELY: Connolly NEJM 2009; ARISTOTLE Granger NEJM 2011 Rocket-AF Patel NEJM 2011; ENGAGE Giugliano NEJM 2013

39 Pro Marcoumar: Zusammenfassung: Marcoumar oder NOAC? Stabiler therapeutischer INR - Ohne Hirnschlag - Kleines Hirnblutungsrisiko Einfaches Compliance- Monitoring mit INR (Dyspepsie, erhöhtes GI- Blutungsrisiko*) Marcoumar falls: Clearance < 30ml/min. Valvuläres VHF, mechanische Herzklappe Pro NOAC: Instabiler INR trotz guter Compliance Hohes Hirnblutungsrisiko Hohes Hirnschlagrisiko* Medikamenteninteraktionen Falls regelmässige INR- Kontrollen unerwünscht oder nicht praktikabel * Individuelle NOAK-Wirkprofile beachten!

40 Zusammenfassung: NOAC Vorteile der einzelnen Präparate Dabigatran (Pradaxa ) 2 x 150 mg: stärkste Wirksamkeit Apixaban (Eliquis ) 2 x 5 mg: gutes Wirksamkeits- Sicherheits-Profil, keine Dosisreduktion im Alter Rivaroxaban (Xarelto ) 1 x 10 mg: einmal tägliche Einnahme

41 Hirnschlag-Prävention Behandlung der Karotisstenose

42 Nehmen wir an, unser Patient hätte statt eines Vorhofflimmerns eine hochgradige Karotisstenose als Ursache des Hirnschlags was empfehlen Sie? (A) Thrombendarterektomie (B) Der Patient ist zu alt für eine Thrombendarterektomie; ich empfehle eine Stent- Dilatation (C) Der Patient ist zu alt für jeden Eingriff; ich empfehle eine rein medikamentöse Behandlung

43 Nehmen wir an, unser Patient hätte statt eines Vorhofflimmerns eine hochgradige Karotisstenose als Ursache des Hirnschlags was empfehlen Sie? (A)Thrombendarterektomie (B) Der Patient ist zu alt für eine Thrombendarterektomie; ich empfehle eine Stent- Dilatation (C) Der Patient ist zu alt für jeden Eingriff; ich empfehle eine rein medikamentöse Behandlung

44 Symptomatische Karotisstenose: kombinierte Analyse der NASCET, ECST und VA Studien (n=6092) Perioperativer Hirnschlag oder Tod, oder ipsilateraler Hirnschlag während Follow-up Hochgradige Stenose ( 70%) Mittelgradige Stenose (50-69%) Konservativ Konservativ 16% Yea rs TEA 5% TEA Jahre Rothwell et al., Lancet 2003; 361:

45 Verhinderte Schlaganfälle nach 5 Jahren durch TEA von symptomatischen 50-99% Karotis-Stenosen

46 Profitieren alle Patienten gleichermassen von der TEA? ARR ARR Geschlecht Männer Frauen Alter < Wochen seit Ereignis < Nutzen der TEA bei symptomatischer Stenose am höchsten bei Männern, älteren Patienten und möglichst früher Behandlung Rothwell et al., Lancet 2004; 363:

47 International Carotid Stenting Study (ICSS) Symptomatische Karotisstenose, 10 J Follow-up (n=1710) Periprozeduraler Hirnschlag oder Tod oder ipsilateraler Hirnschlag während Follow-up D: Ipsilateral stroke or procedural stroke or death HR 1.72 (95% CI ), p= % 11.8% Stent % 7.2% TEA L. Bonati et al., ICSS Investigators, Lancet 2015; 385:

48 RR und 95% Konfidenzintervall Stent besser TEA besser Stent versus TEA bei symptomatischer Karotisstenose (EVA-3S, SPACE, ICSS; n=3433) Relatives Risiko Schlaganfall oder Tod innerhalb von 120 Tagen in Abhängigkeit des Alters Alter CSTC, Bonati et al., Lancet 2010; 376:

49 Asymptomatische Karotisstenose >60%: ACST Studie: 10 Jahre Follow-up (n=3120) Konservativ Gain at 5 years 4.1% Gain at 10 years 4.6% 4.6% Perioperativer Hirnschlag oder Tod, oder Hirnschlag während Follow-up 4.1% TEA Halliday A et al. Lancet 2010; 376:

50 CREST: TEA versus Stent bei symptomatischer und asymptomatischer Karotisstenose Periprozeduraler Hirnschlag oder Tod oder ipsilateraler Hirnschlag während Follow-up Nach 10 Jahren: Stent TEA HR (95% CI) Symptomatisch % 1.44 ( ) P = 0.07 Asymptomatisch 8.6% 7.9% 1.23 ( ) P = 0.41 Brott et al., N Engl J Med 2016; 374:

51 Zusammenfassung: Stent und Endarterektomie (TEA) der symptomatischen Karotisstenose Anhand von Risikomodellen kann der Nutzen eines Eingriffs abgeschätzt werden. Die TEA ist die Behandlung der Wahl bei Patienten älter als 70. Der Stent stellt eine Alternative zur TEA bei Patienten jünger als 70 dar. Weitere Faktoren wie Patientenwunsch, Gefässanatomie, und Myokardinfarktrisiko tragen zur Wahl zwischen TEA und Stent bei. Der Stent kann ausserdem bei Patienten mit erhöhtem Operationsrisiko, chirurgisch nicht angehbaren Stenosen, sowie (Re)stenosen nach TEA oder Bestrahlung angewendet werden.

52 Zusammenfassung: Stent und Endarterektomie (TEA) der asymptomatischen Karotisstenose Der Nutzen eines Eingriffs ist vorsichtig abzuwägen und besteht nur bei einer Lebenserwartung von mindestens 5 Jahren. Die aktuelle Standardmethode ist die TEA. Der Stent stellt eine Behandlungsalternative bei Patienten dar, welche sich nicht für eine TEA eignen. Um mehr über Vorteile und Nachteile der einzelnen Verfahren bei individuellen Patienten zu erfahren wird empfohlen, Patienten in laufende kontrollierte randomisierte Studien einzuschliessen, in denen verschiedene Therapieoptionen miteinander verglichen werden (TEA, Stent, medikamentöse Behandlung).

53 Stroke Versorgung in der Schweiz Stroke Centers: n=9 Stroke Units: n=13

54 Danke für Ihre Aufmerksamkeit

55 Literatur J Emberson, et al., Stroke Thrombolysis Trialists Collaborative Group. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a metaanalysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2014; 384: M Goyal, et al., HERMES Collaborators. Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from five randomised trials. Lancet 2016; 387: SJ Connolly, et al., RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: CB Granger, et al., ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365: MR Patel, et al., ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10): RP Giugliano, et al., ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013; 369: A Halliday, et al. 10-year stroke prevention after successful carotid endarterectomy for asymptomatic stenosis (ACST-1): a multicentre randomised trial. Lancet 2010; 376: LH Bonati, et al., Carotid Stenosis Trialists Collaboration. Short-term outcome after stenting versus endarterectomy for symptomatic carotid stenosis: a preplanned meta-analysis of individual patient data. Lancet 2010; 376: LH Bonati, et al., ICSS Investigators. Long-term outcomes after stenting versus endarterectomy for treatment of symptomatic carotid stenosis: the International Carotid Stenting Study (ICSS) randomised trial. Lancet 2015;385: TG Brott, et al., CREST Investigators. Long-Term Results of Stenting versus Endarterectomy for Carotid-Artery Stenosis. N Engl J Med 2016; 374: