...auf die Spitzen kommt es an!

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1 Physiologische Therapie des Typ 2 - Diabetes...auf die Spitzen kommt es an! Prof. Rolf Renner, Klinikum München-Bogenhausen Vortrag in Koblenz, Gasthaus Am Fährhaus, Veranstalter: Fa. Novo Nordisk. in der BRD gibt es mindestens 6,5 Mio Diabetiker ca. 20% der über 65-jährigen sind Diabetiker ca. 10% der Typ 2-Diabetiker sind LADA s Typ 1 Diabetiker sind immer insulinempfindlich wenn man versucht sie gut einzustellen, kommt es zu einer BZ-Instabilität (bei höherer BZ-Einstellung merkt man eine solche nicht) je später im Leben ein Typ 1-Diabetes eintritt, desto länger bleibt eine Insulin- Eigenproduktion deshalb wird oft nicht erkannt, daß ein Typ 1-Diabetes vorliegt unter einer optimalen Einstellung kann über 5 10 Jahre eine Insulin- Eigenproduktion erhalten bleiben; in diesem Zeitraum funktionieren noch die A- Zellen, die Glucagon produzieren: dies gewährleistet eine rel. Stoffwechselstabilität es kommt nicht zu Ketoazidosen Typ 2-Diabetes Insulinsekretionsstörung Insulinresistenz erhöhte Glycogenspiegel ( Gluconeogenese ) Typ 2-Diabetiker sind besser eingestellt, als man vermutet, da während stationärer Aufenthalte oft ein Grund für eine BZ-Erhöhung (z. B. eine Pneumonie) vorliegt der BZ sollte auch bei sehr alten Patienten < 200 mg/dl liegen, da bei höheren Werten wegen einer Exsikkose und einem rel. Insulinmangel die geistige Leistungsfähigkeit stark abnimmt Beispiel: Z. n. Bypass bei 75-jähigen: BZ gut einstellen, da sonst Wiederverschlussrate sehr hoch UKPDS-Studie: war eine intention to treat -Studie: es wurde untersucht, was man mit einer bestimmten Therapie erreicht; heute muß die Therapie an Therapiezielen ausgerichtet sein. M. Ulrich

2 Überlegungen zur Festlegung der Therapieziele: überhalb des BZ-Normbereiches kommt es zu einem gleitenden Anstieg der Folgeerkrankungen bei sportlich aktiven Männern konnte gezeigt werden, daß auch unter einer schlechten BZ-Einstellung Folgererkrankungen vermieden werden optimale Einstellung bei: nü-blutglucose m mg/dl, pp < 140 mg/dl, HBA1c < 6,5% bei präproliferativer und proliferativer Retinopathie: nur langsame Annäherung an die Therapieziele! Therapiezielwerte: Alter HBA1c < 50 J. < J. < 7 > 75 J. < 8 Rubeosis facei: Hinweis auf eine langfristig schlechte Einstellung infolge einer glucosetoxisch bedingten Kapillarschädigung Stammfettsuchtstypen : größtes Risiko für einen Myocardinfarkt DD LADA Typ 2 Diabetiker C-Peptid bringt keine Differenzierung es gibt jede Mege Ausnahmen bei der Zuordnung Habitus Diabetes-Typ Bestimmung der GAD-, ICA-, IA-2 AK für die Diganose LADA sind klinische Kriterien von vorrangiger Bedeutung: Typ 1-Diabetes in der Verwandschaft? normnaher Bodymass-Index? Polydipsie und urie bei Diagnose? starke Instabilität der Glucoseregulation bei alten Pat.? Sulfonylharnstoffe Vorteile: langjährige Erfahrungen, geringe NW CAVE: Hypos v. a. bei Niereninsuffizienz und in höherem Alter; die Mortalität infolge Hypos ist bei Glibenclamid 2 ½-fach so hoch wie unter Insulin (in höherem Alter kann man eine verminderte Nierenleistung nicht immer an 2

3 einem Krea-Anstieg erkennen, da hier die Fett-Muskelmasse-Relation verschoben ist Metformin Wirkungen: Insulinresistenz, Thrombozytenaggergation, anorektiogener Effekt (infolge latenter GI-NW, die noch nicht als solche empfunden werden) KI: auch bei i. v. KM-Gabe Alter gilt nicht mehr als KI 3 Tage vor OP s absetzen! CAVE: die GI NW könnten auch Symptome einer Lactazidose sein!! Meglitinide (Novonorm, Starmix ) a) Repaglinide keine Dauerbelastung der Betazellen, geringes Hypo-Risiko, gute Verträglichkeit, Elimination über die Leber ( kann ohne Dosisreduktion auch bei Niereninsuffizienz eingesetzt werden) b) Nateglinide wirken im Prinzip wie Repaglinide, sind aber teurer CAVE: 83 % renale Elimination (nicht bei Niereninsuffizienz!); sind im Ggs. zu den Repagliniden nicht zur Monotherapie zugelassen Acarbose 50 mg Acarbose genauso wirksam wie 100 mg bei geringeren NW!! TIP: 50 mg Acarbose kann man teilen Miglitol (Diastabol ) 50 mg seien lt. Hersteller genauso wirksam wie 100 mg Acarbose bei geringeren NW ABER: 100 mg Acarbose wirken ja genauso wie 50 mg Insulin die v. a. früher geäußerten Behauptungen: Insuline führen zur Arteriosklerose, verursachen eine Insulinresistenz, eine art. Hypertonie oder verschlechtern eine Hyperlipämie sind falsch! Glitazone Actos (Pioglitazon) scheint infolge einer günstigeren Fettsoffwechselregulation dem Avandia überlegen zu sein der Effekt bei einer Monotherapie ist gering: das HbA1 wird nur um 1% gesenkt Lipidtransport i. d. Muskulatur, Hemmung der Lipolyse Senkung von BG 3

4 und FFS, Insulinresistenz die Langzeiteffekte sind noch unbekannt HbA1-Senkung Acarbose* 0,2 0, 5 % Miglitol 0,5 % Glitazone 0,5 1 % Sulfonylharnstoffe 1,0 1 % Glinide 1,0 1,5 % * Acarbose wurde in die UKPDS aufgenommen, da die Studie pleite war und die Fa. Höchst 10 Mio DM investierte; es wurde bei bereits vorbehandelten Pat. eingesetzt evtl. deshalb Wirkung so gering bei Hersteller-Angaben von HbA1c-Absenkungen werden meist mit Wirkungen von Placebos verglichen und nicht mit Ausgangswerten, da unter Placebos die Werte ansteigen CAVE: in der Klinik sollten insulinotrope OAD nur darin geschulten Pat. in gesonderten Tablettenschälchen gegeben werden (werden diese sonst evtl. zusammen mit den anderen Tbl. eingenommen und dann die Pat. vor dem Essen zu Untersuchungen abgerufen, könnt es zu Hypos kommen) Insulinödeme: bei autonomer Neuropathie Aceton im Urin: bei LADA s können Ketosen vorkommen, aber nur sehr selten Ketoazidosen INSULIN-THERAPIE Insulinsekretion: von Frühstück bis nach dem Abendessen pulsatil, wobei es nur kurze (keine längeren) postabsorptive Phasen gibt zirkadianer Rhythmus mit Dawn- und Dusk-Phänomen es gibt auch eine zephale Insulinsekretion die Typ 2-Diabetiker kommen von ihrer Hyperinsulinämie jedoch nicht mehr herunter in der Vorphase des D. m. ist die Insulinsekretion am höchsten im weiteren 4

5 Verlauf nimmt die Insulinresistenz nicht weiter zu, aber der Pateint wird diabetisch, da die Insulinproduktion abnimmt Anmerkung: bei polyzystischen Ovarien gibt es eine enorme Insulinresistenz wegen des erheblichen Hyperinsulinismus kommt es jedoch nicht zu einem D. m. wenn bei Geburt oder in den ersten Lebensjahren eine Mangelsituation vorgelegen hat (wie niedriges Geburtsgewicht, Gedeihstörungen), ist später das Risiko des Auftretens eines D. m. bei reichlicher Ernährung besonders hoch Malmö-Studie (Ericson): Sport schützt bei metabolischem Syndrom vor Folgeschäden Einschränkung von Risikofaktoren: wird beim Rauchen und Essen (ein Genuß wird weggenommen) nicht durchgehalten Sport: wird oft weiter betrieben, da die Patienten geistig leistungsfähiger werden; die Adrenalinrezeptoren werden herunter- und die Insulinrezeptoren heraufreguliert mäßig-intensiver Sport ist am besten das Schlaganfall-Risiko wird minimiert durch Absenken des BZ auf normale Werte unter einer Insulinbehandlung steigt die Insulinsensitivität wieder an Glucotoxizität: bereits bei einem Anstieg des nü-bz von 80 auf 120 mg/dl sinkt die Insulinproduktionskapazität um 50% ab im Falle eines erhöhten Spiegels freier Fettsäuren kommt es zu ähnlichen Effekten ( Lipotoxizität ) durch Insulin kann eine Insulinresistenzentwicklung günstig beeinflußt werden bei der Pathogenese des D. m. Typ 2 ist die Insulin-Sekretionsstörung wahrscheinlich wichtiger als die Resistenz Insulin wirkt antiatherogen Insulin-Therapie von Typ 2-Diabetikern um die Insulinresistenz zu vermindern, tagsüber nur prandiale Insulingaben, am besten mit einem Analog-Insulin ( je dicker, desto eher Analog-Insulin ) tagsüber kein Langzeit-Insulin Vorgehen: Nü-BZ x 0,2 = Z Z = Insulin-Tagesdosis, die dann 3 : 1 : 2 aufgeteilt wird (wenn um die 6 5

6 Mittagszeit die Hauptmahlzeit eingenommen wird): so wird der zirkadiane Rhyhthmus nachgeahmt. Bei starker Fettsucht: Nü-BZ x 0,3. Durch die Insulinautoregulation (bei BZ-Werten > 200 mg/dl wirkt Insulin rel. stärker als bei niedrigeren) kommt es dann zu einem sukkzessiven Rückgang des Insulinbedarfs. Wenn der nü-bz andauernd (also nach mehrtägiger Beobachtung) zu hoch ist, kann abends ein Langzeit-Insulin zugegeben werden Zwischenmahlzeiten sind nicht notwendig Diät wichtiger als die Berechnung der BE ist das Meiden von Fetten jede Art von Brot (mit Ausnahme derjenigen Sorten, bei denen Körner sichtbar sind), sind bzgl. der Glucoseanflutung identisch nicht-medikamentöse Therapie Muskelarbeit und Ernährungsumsstellung sind wichtiger als Gewichtsreduktion Insulin reduziert Appetit durch Kopplung an Rezeptoren im Hypothalamus (obwohl Gehirnzellen für Glucose frei permeabel sind befinden sich zur Durchführung der Appetitregulation dort Insulinrezeptoren) der Insulinbedarf des Diabetikers wird v. a. durch die Glucoseproduktion in der Leber bestimmt; die Gluconeogenese wird durch Stimulation der Insulinrezeptoren in der Leber blockiert je mehr die Insulintherapie sich an den physilog. Gegebenheiten orientiert, desto mehr Insulin kann man geben OAD fördern die Insulinsekretion oder mindern die Resistenz Insulin macht beides die postprandialen BZ-Werte (2-Std-Werte) korrelieren linear mit einer KHK 6