HÄMOSTASE. Pharmakologie Zahnmedizin X, J. Donnerer, A. Heinemann, Primäre Hämostase. Sekundäre Hämostase (Blutgerinnung)

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Victoria Roth
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1 HÄMOSTASE Pharmakologie Zahnmedizin X, J. Donnerer, A. Heinemann, 2009 Unterteilung in zwei miteinander gekoppelte Prozesse: Primäre Hämostase (Plättchenaggregation) Sekundäre Hämostase (Blutgerinnung =Koagulation) Primäre Hämostase Erstversorgung, Plättchenaggregation Dauer: 1-3 min Adhäsion von Thrombozyten an die Wundränder (Kollegen, von Willebrand-Faktor) reversible Thrombozytenaggregation, Thrombozytenpfropf Freisetzung von ADP Thromboxan A2 Serotonin Sekundäre Hämostase (Blutgerinnung) Ziel: Verstärkung des primären Thrombus durch ein festes Fibrinnetzwerk, in das Erythrozyten eingeschlossen sind Störungen der Hämostase (hämorrhagische Diathese) Veränderung der Thrombozythenzahl (Thrombozytopenie) Mangel an Gerinnungsfaktoren (Hämophilien, Faktoren V, VIII, IX, X oder XI) Vaskuläre Veränderungen 1

2 Thrombose = intravital und intravasal entstandenes Blutgerinnsel Ausscheidungsthromben Gerinnungsthromben Promotoren: Gefäßwandschädigung, verlangsamte Blutströmung und Hyperkoagulabilität Antikoagulantien Das normale Blutgerinnungssystem beruht auf einem Zusammenspiel vieler Enzyme und Proteine des Blutplasmas [12 Gerinnungsfaktoren Endschritte Thrombin, Fibrin]. Für die Pharmakologie bedeutsam sind die Maßnahmen zur Herabsetzung der Gerinnungsfähigkeit des Blutes: immer wenn Thrombosen (Beinvenenthrombose, Herz-, Lungen-, Hirninfarkt) aufgetreten sind. Hier muss akut der Thrombus aufgelöst werden und anschließend langfristig, als Prophylaxe, die Gerinnung gemindert werden. Auch beim Einpflanzen künstlicher Herzklappen oder Gefäßprothesen muss antikoaguliert werden. Akute Thromboseprophylaxe oder Gerinnungshemmung: Heparine bzw. Niedermolekulare Heparine: es sind körpereigene Substanzen; sie verhindern die Aktivierung der Gerinnungskaskade, indem sie das körpereigene Antithrombin III stark aktivieren; dieses wiederum inaktiviert die Faktoren Xa u. IIa = Thrombin. Müssen i.v. oder s.c. gegeben werden. Standardheparin = Unfraktioniertes Heparin Na + -Heparin zur Akuttherapie Niedermolekulare Heparine: (Dalteparin, Enoxaparin u.ä.) wirken länger, geringere Blutungsneigung: sind ideal zur Prophylaxe. Heparine bzw. Niedermolekulare Heparine: Nebenwirkungen: Gefahr von Blutungen allergische Reaktionen HIT: Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ I u. Typ II (auf Heparinoide wechseln!) HIT-I: harmlos, nach 1-4 Tagen HIT-II: nach 5-10 Tagen, massive, lebensbedrohliche Thrombozytopenie durch Mikrothromben, Blutungsneigung, Organversagen (Leber, Niere, ZNS) Osteoporose Haarausfall Antidot: Protamin ist ein chemischer Antagonist des Heparin. Grundstruktur des Heparin Moleküls 2

3 Ausweichsubstanzen bei HIT II: Danaparoid, Fondaparinux, Hirudine Faktor Xa Hemmung Danaparoid Heparinoid aus Dermatansulfat und Heparansulfat sehr selten HIT Fondaparinux Synthetisches Pentasaccharid s.c. 100% Biovervügbarkeit T ½ 18 h, renale Elimination Nachteil: kein Antidot verfügbar Antikoagulantien Hirudin Polypeptid im Speichel des Blutegels Blockade des aktiven Zentrums von Thrombin ohne Antithrombinbeteiligung, s.c. Im Labor(röhrchen) = für Blutabnahmen in vitro kann man die Blutgerinnung auch durch Entzug von Ca2+-Ionen durch EDTA oder Citrat hemmen oder Heparin im Röhrchen Lepirudin Desirudin gentechnisch hergestellte Analoga Orale Antikoagulantien für die Dauertherapie = Cumarine; sie verhindern die Synthese der aktiven Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, X in der Leber. Präparate: Phenprocoumon = Marcoumar R, Acenocoumarol = Sintrom R ; Wirkungseintritt benötigt einige Tage. Patienten werden eingestellt, müssen genau nach Plan immer zur selben Tageszeit die Tabletten einnehmen Kontrolle durch Gerinnungslabor! [früher Quick-Wert, heute INR-Wert] Patienten bekommen einen Ausweis! Auch hier besteht immer die Gefahr von starken Blutungen, vor allem schon bei kleinen Verletzungen. Im Notfall muss man Gerinnungsfaktoren geben (Vit.K wirkt zu langsam). Andere NW: hämorrhag. Hautnekrosen, teratogen 3

4 International Normalized Ratio = Prothrombinzeit des Patienten im Vergleich zu einer normalen Probe (Früher Quickwert) Quickwert INR Indikation % 1-1,4 Normal 25-35% 2,0-3,0 Tiefe Beinvenenthrombose VH-Flimmern, PA-Embolie 15-25% 3,0-4,5 Herzklappenersatz Der antikoagulierte Zahnarztpatient kein Absetzen der oralen Antikoagulation den Grund der Gerinnungshemmung herausfinden Vorteil und Risiken der Maßnahme abzuwägen, sich evtl. mit dem verordnenden Arzt in Verbindung setzen den aktuellen Laborwert (INR) erheben, INR kontrollieren - ein Eingriff bei einer INR von 2,0 bis 3,0 ist möglich im Zweifelsfall stationäre Aufnahme zusätzliche lokale Maßnahmen (Spongostan-Tamponade, Mundspülungen mit Tranexamsäure) Fibrinolytika Die Fibrinolyse (Thrombolyse) soll innerhalb weniger Stunden nach Eintritt eines thrombotischen Gefäßverschlusses beginnen. Fibrinolytika lösen Fibrinthromben wieder auf: Streptokinase, Streptokinase / Plasminogen-Komplex, Urokinase oder Gewebeplasminogen-Aktivator; Anwendung als Injektion / Infusion; Cave: Blutungsgefahr intensive Überwachung! Thrombozytenaggregationshemmer Indikation: für die dauerhafte Prophylaxe z.b. von Herzinfarkt; bei arteriellem Shunt, bei Gefäßprothesen Es wird Acetylsalicylsäure [ASS] in niedriger Dosis, oder Clopidogrel, Abciximab, Tirofiban, Eptifibatid verwendet. Blutungsgefahr ist geringer, vor allem bei der ASS, bei den anderen aber doch gegeben; andere NW: Neutropenie, Thrombopenie, Hautreaktionen. Thrombozyten-Adhäsion und -Aggregation Glykoprotein IIb/IIIa TXA 2 Thrombozyten-Aggregationshemmer Acetylsalicylsäure (ASS) irreversible Hemmung der Cyclooxygenase-1 COOH COX-1 ❶ Hemmung der Cyclooxygenase-1 Acetylsalicylsäure O C O CH 3 Fibrinogen aktivierter Thrombozyt ❷ Blockade von ADP Rezeptoren (P2Y 12 ) => Hemmung der Aktivierung von Glykoprotein IIb/IIIa Ticlopidin, Clopidogrel Glykoprotein Ib von-willebrand-faktor ❸ F ab-antikörperfragmente gegen Glykoprotein IIb/IIIa Abciximab niedrige Dosierungen ( mg/die) Gefäßwand ❹ Hemmung der Fibrinogenbindung Fibane durch First-pass-Metabolisierung präsystemische Elimination kaum Hemmung der COX in systemischen Endothelzellen Zeilhofer, 1999 irreversible der COX-1 der Thrombozyten im Mesenterialblut 4

5 Ticlopidin, Clopidogrel Ticlopidin Clopidogrel Abciximab S N Cl S O O CH 3 C N Cl F ab monoklonaler Antikörper (Fab-Fragment, chimär Mensch-Maus) gegen Glykoprotein IIb/IIIa Hemmung von Purin-P2Y 12 -Rezeptoren Hemmung der ADP-induzierten Aktivierung von Glykoprotein IIb/IIIa Wirkung erst nach Tagen, nur in vivo d.h. metabolische Aktivierung NW: (Ticlopidin): Diarrhoe (~2,5%) Neutropenie (~2,4 10%!) Thrombopenie Exantheme NW: (Clopidogrel): weniger Neutropenien etwas häufiger Diarrhoen, Exantheme (F c ) Indikationen: perkutane Koronarinterventionen instabile Angina Pectoris (kurzfristig) NW: Blutungen! Umgang mit ASS und Clopidogrel Das Risiko bedrohlicher Blutungen durch ASS nach neueren Studien nicht erhöht! Absetzen nur bei umfangreichen kieferchirurgischen Eingriffen! Tirofiban ASS: 5 Tage vor dem zahnärztlichen Eingriff abgesetzt Blockade der Fibrinogenbindung am Glykoprotein IIb/IIIa (keine Antikörper) Tirofiban Lamifiban parenteral WICHTIG: Nach einer Stentimplantation darf eine Kombinationstherapie mit ASS/Clopidogrel auf keinen Fall abgesetzt werden wegen des lebensbedrohlichen Risikos einer akuten Stent-Thrombose (Risiko ca %!). Die Kombinationstherapie ist nach der Stentimplantation für 4 Wochen erforderlich => kein Eingriff möglich, außer im Notfall Eine Rücksprache mit dem Kardiologen ist empfehlenswert!!! Xemlofiban Sibrafiban oral 5

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