PROGNOSTISCHE WERTIGKEIT DER DIAGNOSEN AN MAMMASTANZEN UND - VAKUUMSAUGBIOPSIEN

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1 Aus dem Pathologischen Institut des Städtischen Klinikums Karlsruhe: PROGNOSTISCHE WERTIGKEIT DER DIAGNOSEN AN MAMMASTANZEN UND - VAKUUMSAUGBIOPSIEN INAUGURAL DISSERTATION zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br. Vorgelegt 2014 von Naomi Mara Gerhardus geboren in Edinburgh/ Schottland

2 Dekanin: Prof. Dr. Kerstin Krieglstein 1. Gutachter: Prof. Dr. med. Thomas Rüdiger 2. Gutachter: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Gerald Gitsch Jahr der Promotion:

3 Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung Geschichte des Mammographie-Screenings Übersicht Mammographie-Screening Biopsietechniken B-Klassifikation Vorstellung relevanter Vergleichsstudien Zielsetzung Material und Methoden Vorstellung und Unterteilung des Kollektivs Lost from Follow-up Statistische Analysen Literaturrecherche Ergebnisse Häufigkeitsverteilung der einzelnen B-Kategorien PPV für Malignität Ergebnisse für die Kategorie B Diskussion Häufigkeitsverteilung der B-Kategorien Minimal invasive Biopsien Vergleich Stanz- vs. Vakuumsaugbiopsien PPV für Malignität in den einzelnen B-Kategorien, Vergleich und Diskussion Unterteilung der B3-Kategorie in die Subkategorien B3a und B3b Zusammenfassung Abkürzungsverzeichnis Literaturverzeichnis Anhang Lebenslauf Danksagung

4 1. Einleitung Mammakarzinome sind mit 29% aller Krebs-Neuerkrankungen die häufigsten malignen Tumore der Frau. Unter den Todesursachen bei Frauen stehen sie bei den Krebserkrankungen mit 17,8% auf Platz 1, vor dem kolorektalen und dem Bronchialkarzinom. (21) Man unterscheidet Tumore mit duktaler und lobulärer Differenzierung von einigen wesentlich selteneren Sonderformen. Neben diesen malignen epithelialen Tumoren kommen in der Mamma auch fibroepitheliale Tumore (Fibroadenom, Phylloidestumor) und Lymphome, sowie Metastasen und Infektionskrankheiten (Tuberkulose) vor. Das invasiv duktale Karzinom ist der häufigste Tumortyp (40-75%). Die aktuelle WHO Klassifikation bezeichnet duktal-invasive Tumore als Carcinoma of no special type oder not otherwise specified, da sich das Konzept duktaler und lobulärer Differenzierung molekularpathologisch nicht halten lässt, aber Tumore mit unterschiedlicher klinischer Präsentation definiert. (23) Für Mammakarzinome sind Präkanzerosen bekannt und genetisch definiert: Auf Kolumnarzellläsionen folgt die flache epitheliale Atypie (FEA) und darauf komplexe Architekturstörungen, die je nach Größe als atypische duktale Hyperplasie (ADH) und dann als duktales Carcinoma in situ (DCIS) bezeichnet werden, bevor invasive Karzinome entstehen. Das Progressionsrisiko der einzelnen Präkanzerosen ist noch nicht etabliert. Lobuläre Präkanzerosen und Karzinome definieren sich wesentlich durch den Verlust des Zelladhäsionsmoleküls E-Cadherin. (1) Die intraduktalen proliferativen Läsionen umfassen laut WHO eine Gruppe von intraduktalen Proliferationen, die alle von der terminalen duktulo-lobulären Einheit ausgehen. Traditionell wurden drei Kategorien unterschieden: gewöhnliche duktale Hyperplasie, ADH und DCIS. Inzwischen werden die intraduktalen proliferativen Läsionen ergänzt durch die FEA. Man kann laut immunophänotypischen und molekular-genetischen Studien nicht von einer linearen Progression von normalem Epithel über gewöhnliche duktale Hyperplasie und ADH zu Carcinoma in situ und invasivem Karzinom ausgehen. (38, 46) Wie bei vielen anderen Tumoren auch, ist bei Mammakarzinomen die Größe und das damit verbundene Tumorstadium ein wichtiger prognostischer Indikator. Die Prognose von 4

5 Mammakarzinomen kann dadurch verbessert werden, dass Tumoren in einem möglichst frühen Stadium, also auf die Brustdrüse beschränkt und möglichst klein (optimal bis 1 cm Tumorgröße) erkannt werden. (39) Aufgrund der Häufigkeit von Mammakarzinomen wurden daher in vielen Ländern Screening- Programme eingeführt. Wenn man Studien zum Thema Mammographie-Screening vergleicht sind jedoch etwaige Unterschiede im praktischen Vorgehen zu beachten; beispielsweise werden in Großbritannien lediglich Stanzbiopsien durchgeführt. 1.1 Geschichte des Mammographie-Screenings Ein flächendeckendes Mammographie-Screening zur Früherkennung des Mammakarzinoms wurde in einigen Staaten bereits vor etwa 30 Jahren eingeführt. Vorreiter waren dabei die skandinavischen Länder, Finnland und Schweden (Beginn des Screenings in einigen Gebieten Schwedens Mitte der 80er Jahre), es folgten Großbritannien (mit einer Prävalenzuntersuchung ), Island, Irland und die Niederlande mit den ersten Screening-Programmen in den späten 80er Jahren (ab 1997 wurden in den Niederlanden alle Frauen zwischen 50 und 69 Jahren vom Screening erfasst), und Dänemark, beginnend in Kopenhagen (32) Im europäischen Vergleich hat Deutschland mit dem Mammographie-Screening relativ spät begonnen hat in Bremen das erste deutsche Mammographie-Screening-Modellprojekt begonnen. (7) Es folgten die Screening-Projekte Wiesbaden und Weser-Ems. Im Juni 2002 wurde durch den Bundestag die Einführung eines deutschlandweiten Mammographie- Screenings für Frauen im Alter von Jahren beschlossen. Im April 2003 startete mit dem Bayrischen Mammographie-Screening-Programm zum ersten Mal in Deutschland ein flächendeckendes, bevölkerungsbezogenes und qualitätsgesichertes Mammographie- Screening. (30) In Karlsruhe wurde das Mammographie-Screening am begonnen. Vor Beginn des qualitätsgesicherten Mammographie-Screenings und parallel dazu wurden bereits Mammographien bei Vorsorgeuntersuchungen an symptomfreien Patientinnen durchgeführt, unsystematisch und nicht bevölkerungsbezogen. Für dieses Vorgehen hat sich der Begriff des grauen Mammographie-Screenings eingebürgert. 1.2 Übersicht Mammographie-Screening Unter Screening (...) wird die in definierten Zeitabständen erfolgende Anwendung von körperlichen, laborchemischen oder apparativen Untersuchungen bei asymptomatischen 5

6 Männern und Frauen verstanden. Durch den Screening-Test werden die Probanden in solche getrennt, die wahrscheinlich nicht die definierte Erkrankung haben und in solche, die sie wahrscheinlich haben. Erst durch eine diagnostische Abklärung sind aus der Gruppe mit einem positiven Testergebnis die herauszufinden, die richtig positiv sind. (17) Das Problem bei Screening-Untersuchungen besteht darin, die im Verhältnis sehr geringe Zahl erkrankter Individuen so herauszufiltern, dass möglichst wenige gesunde Personen einer invasiven Diagnostik unterzogen werden müssen. Eine exzessive Qualitätssicherung aller beteiligten Ärzte soll dem entgegenwirken. Die Radiologen, welche die Screening-Mammographie-Bilder befunden, werden speziell geschult und müssen ihre Qualifikation jährlich durch Prüfungen nachweisen. Dies soll verhindern, dass zu viele Patientinnen mit letztendlich gutartigem Befund biopsiert werden (Falsch-positiv-Rate), ohne dass die Falsch-negativ-Rate, also das Nichterkennen von Mammakarzinomen steigt. Auch die Pathologen, welche die im Rahmen des Mammographie- Screenings entnommenen Biopsien befunden, werden speziell geschult und müssen zur Aufrechterhaltung und Weiterentwicklung der fachlichen Befähigung regelmäßig (mindestens alle zwei Jahre) an speziellen Fortbildungs-Veranstaltungen teilnehmen. (52) Die Mammographie, eine spezielle Röntgenuntersuchung der Brust mit weicher Röntgenstrahlung, ist zurzeit die einzige für die Erkennung von Brustkrebsvorstufen oder frühen Tumorstadien allgemein als wirksam anerkannte Methode. (40) Ziel des Mammographie-Screenings ist eine Minimierung der Brustkrebsmortalität. Dazu sollten möglichst alle Frauen im Alter von Jahren in zweijährigen Intervallen einer standardisierten Mammographie auf Grundlage der entsprechenden Leitlinien (the European Reference Organisation for Quality Assured Breast Screening and Diagnostic Services, EUREF) unterzogen werden. (19, 34) Neben der Mammographie im Rahmen des Screenings, welches in der Regel bei beschwerdefreien Frauen erfolgt, gibt es noch die sogenannte kurative Mammographie, welche bei Symptomen bzw. Verdacht auf eine Brusterkrankung durchgeführt wird. Dabei ist kurativ nicht im Sinne einer Heilung, sondern im Sinne einer symptomgesteuerten Indikationsstellung zu verstehen. Das Mammographie-Screening erfolgt nur in wenigen, nach EUREF-Norm spezialisierten Zentren, den Screening-Einheiten. Jede Screening-Einheit wird von Programmverantwortlichen Ärzten/ Ärztinnen geleitet, die mit ihrem Team das Screening- 6

7 Programm vor Ort mit jeweils mehreren Standorten für die Mammographie-Untersuchungen durchführen. (49) Programmverantwortliche Ärzte der Screening-Einheit Karlsruhe/ Pforzheim sind Herr F. Götzel in Karlsruhe und Herr Dr. med. L. Fauser in Pforzheim. (50) Alle Mammographie-Bilder im Rahmen des Screenings werden doppelt befundet und gegebenenfalls durch weitere bildgebende Maßnahmen wie Mammasonographie oder Kontrastmittel-Magnetresonanztomographie (MRT) ergänzt. (41) Die Befundung der Mammographien erfolgt entsprechend der BI-RADS-Klassifikation (Breast Imaging Reporting and Data System) des American College of Radiology. (51) BI-RADS wurde in den späten 1980er Jahren vom American College of Radiology begonnen und über die Jahre weiterentwickelt, um die Befundung von bildgebenden Mamma-Untersuchungen (Röntgen, Ultraschall, MRT) zu standardisieren, und ermöglichte damit eine Qualitätskontrolle, eine Übertragbarkeit von Daten in der Forschung bzw. Vergleichbarkeit von Studien und eine verbesserte Patientenversorgung. (9) Es werden folgende BI-RADS-Kategorien unterschieden: BI-RADS 0 = keine Aussage möglich - weitere Bildgebung erforderlich/ Vergleich mit früheren Aufnahmen BI-RADS 1 = unauffällig, Normalbefund (negativ) BI-RADS 2 = benigner Befund BI-RADS 3 = wahrscheinlich benigner Befund kurzfristige Kontrolle empfohlen BI-RADS 4 = suspekte Veränderung, möglicherweise maligne Biopsie empfohlen BI-RADS 5 = hochgradig malignitätsverdächtig histologische Sicherung notwendig BI-RADS 6 = Biopsie durchgeführt, histologisch gesichertes Karzinom Die Kategorien BI-RADS 0 und 6 stellen keine diagnostischen Kategorien dar, sondern dienen der Angabe des Procedere. Ein hoher Prozentsatz (ca %) der nichttastbaren Tumore wird durch Mikrokalk im Mammographie-Screening entdeckt. (31) Bei einer auffälligen Bildgebung (BI-RADS 4 oder 5, in Ausnahmefällen auch BI-RADS 3) erfolgt in der fachübergreifenden Diagnose-Kette als nächstes eine Probenentnahme. 1.3 Biopsietechniken Bei im Rahmen des Mammographie-Screenings auffällig gewordenen Frauen oder bei symptomatischen Patientinnen mit abklärungsbedürftigen Befunden soll eine histologische 7

8 Diagnostik mittels Hochgeschwindigkeits-Stanzbiopsie, Vakuumsaugbiopsie (Mammotome) oder offener Biopsie (mit und ohne Markierung der Zielstruktur) erfolgen. Die zytologisch zu beurteilende Feinnadelbiopsie wird in den Leitlinien nicht mehr als Standardmethode empfohlen, da bei dieser Methode nur Zellen gewonnen werden und sich ohne Gewebeverband keine ausreichend sichere Abgrenzung relevanter Entitäten ergibt. (6, 42) Nach Möglichkeit sollte eine minimalinvasive Biopsie (MIB) erfolgen. Ob Stanz- oder Vakuumsaugbiopsie (VSB), hängt von der Fragestellung bzw. den vorliegenden Befunden ab (tastbar/ nicht tastbar, Größe und Darstellung in der Bildgebung). Bei tastbaren Veränderungen kann die perkutane Stanzbiopsie mit oder ohne sonographische Kontrolle erfolgen. Bei Vorliegen von Mikrokalk sollte leitlinienentsprechend eine stereotaktisch gesteuerte VSB mit nachfolgender Mammographie-Kontrolle erfolgen. Bei Herdbefunden oder Architekturstörungen im Ultraschall wird in der Regel eine Stanzbiopsie entnommen. (6, 45) In Einzelfällen einer nur im MRT zu definierenden Läsion kann auch eine MRT-gesteuerte VSB diagnostisch hilfreich sein. Ist eine MIB nicht möglich, erfolgt nach Markierung des Zielvolumens bzw. des Herdes eine offene bzw. Exzisionsbiopsie. Übergeordnetes Ziel ist die sichere Gewinnung einer Probe aus dem Gewebe des in der Bildgebung auffällig gewordenen und abzuklärenden Befundes. 1.4 B-Klassifikation Die mittels Stanz-, Vakuumsaug- oder offener Biopsie gewonnenen Gewebeproben werden nachfolgend histopathologisch untersucht und diagnostiziert. Durch die pathologische Begutachtung der Biopsien werden die Informationen geliefert, die von den an der interdisziplinären Besprechung beteiligten Ärzten benötigt werden, um einen individuellen Therapieplan für die betroffene Patientin zu erstellen bzw. das Procedere festzulegen. Abhängig von der histologischen Diagnose erfolgt eine Einteilung der Gewebeproben in die 5 Kategorien der B(iopsie)-Klassifikation. Die B-Klassifikation wurde speziell für das Mammographie-Screening entwickelt und gilt streng genommen nur für Biopsien im Rahmen des Screenings. (5) Sie erleichtert die Verständigung im Rahmen der interdisziplinären Besprechung zwischen Pathologen, Chirurgen, Gynäkologen und Radiologen und ist ein wesentlicher Bestandteil der Qualitätssicherung und statistischen Auswertung im Mammographie-Screening. Die B-Kategorie kann die histologische Diagnose nicht ersetzen. 8

9 Letztlich fasst sie diskrete Diagnosen zu Gruppen zusammen, die sich durch definierte klinische Konsequenzen unterscheiden. In der aktuellen Leitlinie der Brustkrebs-Früherkennung, welche sich an den Leitlinien der National Coordinating Group for Breast Screening Pathology (NHSBSP, National Health Service Breast Screening Programme), UK, und der E. C. Working Group on Breast Screening Pathology orientiert, werden die 5 Kategorien der B-Klassifikation wie folgt angegeben: (3, 26, 47) B1 = nicht verwertbar (B1a) oder ausschließlich Normalgewebe (B1b) In die B1 Kategorie entfallen Proben, die den mammographischen Befund nicht erklären, die also nicht als dessen Korrelat angesehen werden können. Wenn mammographisch beschriebener Mikrokalk nicht in der Gewebeprobe nachgewiesen werden kann muss davon ausgegangen werden, dass das vorliegende Material nicht aus dem mammographisch auffälligen Gewebe stammt. Dabei ist zu beachten, dass Mikroverkalkungen mit einem Durchmesser kleiner 100µm mammographisch nicht sichtbar sind und somit nur bedingt als Korrelat gelten können. Auch Biopsien, die aufgrund technischer Unzulänglichkeiten (zum Beispiel Quetschartefakten) nicht diagnostisch sind gehören in diese Kategorie. (5) In der Konsequenz sind eine akribische Korrelation der Befunde und häufig eine erneute Gewebeentnahme notwendig. B2 = benigne Erkrankungen als Korrelat zum auffälligen Befund Es gibt multiple gutartige Mammaveränderungen, die radiologisch oder klinisch malignitätsverdächtig imponieren können. Dazu gehören zum Beispiel die fibrös-zystische Mastopathie (klinisch umschriebene knotige Induration, mammographisch Mikroverkalkungen), mikrozystische und sklerosierende Adenosen, Fibroadenome und Fettgewebsnekrosen (mammographisch suspekt zum Beispiel durch Verkalkungen und Architekturstörung). (5) Auch kleine und vollständig entfernte Papillome werden in diese Kategorie eingeordnet. Eine Kategorisierung als B2 erfordert vom Pathologen auch die Einschätzung, ob das Material repräsentativ für den zu untersuchenden Befund ist. In der Konsequenz kehrt die Patientin in die normalen Screeningintervalle zurück. B3 = benigne, aber mit unsicherem biologischem Potential Die Kategorie B3, Läsionen mit unsicherem biologischem Potential, wird entsprechend den Vorgaben der Vereinbarung Mammographiescreening in die Untergruppen B3a und B3b 9

10 unterteilt. Dabei sind Befunde, die aus pathologischer Sicht nicht zwingend nachexzidiert werden müssen, der Gruppe B3a zuzuordnen und Befunde, die aus pathologischer Sicht entfernt werden sollten, der Gruppe B3b. Die endgültige Empfehlung wird aber nicht vom Pathologen, sondern von der interdisziplinären Konferenz ausgesprochen. In die B3-Kategorie gehören einerseits Läsionen, die Präkanzerosen darstellen und für die genetische Aberrationen beschrieben sind, die auch in intraduktalen und invasiven Karzinomen vorkommen, deren klinische Signifikanz aber noch nicht eindeutig geklärt ist (z.b. flache epitheliale Atypie, lobuläre Neoplasie). Andererseits werden in diese Kategorie Läsionen eingeordnet, die per se benigne sind, aber statistisch häufig mit Karzinomen assoziiert sind. Zu derartigen Indikatorläsionen gehören heterogene Veränderungen, bei denen an anderer Stelle, die nicht getroffen wurde, maligne Herdveränderungen vorliegen können (Papillome, radiäre Narben). (5) Der B3-Kategorie werden folgende histologische Läsionen zugeordnet: Präkanzerosen Flache epitheliale Atypie (FEA) Atypische epitheliale Proliferation (AEP)/ atypische duktale Hyperplasie (ADH) Lobuläre (intraepitheliale) Neoplasie (LN) Heterogene Läsionen Papilläre Läsion Radiäre Narbe/ komplexe sklerosierende Läsion Phylloidestumor Flache epitheliale Atypie Die FEA ist charakterisiert durch den Ersatz der ursprünglichen epithelialen Zellen der terminalen duktulolobulären Einheit durch Zellen mit vergrößerten Kernen und Nukleolen, denen die übliche Polarität basaler und luminaler Differenzierung fehlt. (38) Das Progressionsrisiko der alleinigen FEA wird als gering eingestuft. Da sie genetisch aber durch rekurrente Aberrationen gekennzeichnet ist, finden sich gehäuft lobuläre Neoplasie, ADH, DCIS und invasive Karzinome in der näheren Umgebung einer FEA - daher gilt diese als Markerläsion. (24) Die wichtigsten Differentialdiagnosen zur FEA sind ADH und DCIS. (14) 10

11 Atypische duktale Hyperplasie/ atypische epitheliale Proliferation Eine ADH ist eine bereits mit dem DCIS verwandte Präkanzerose, die sich dadurch auszeichnet, dass sie umschrieben ist. Die Definitionen dafür sind noch nicht definitiv etabliert: die zwei am häufigsten gebrauchten quantitativen Kriterien um die Diagnose eines low-grade DCIS im Gegensatz zu einer ADH zu stellen ist die homogene Beteiligung von mindestens 2 Läppchen und/ oder eine formale Größe von > 2mm. (38) Da diese diagnostischen Kriterien an Stanzbiopsien nicht zu erheben sind, wird eine atypische epitheliale Proliferation diagnostiziert, welche sowohl DCIS als auch ADH umfasst und diese wird dann im Rahmen der weiteren Diagnostik präzisiert. (48) Lobuläre intraepitheliale Neoplasie Es werden unter dieser Bezeichnung Veränderungen zusammengefasst, die eine lobuläre Differenzierung mit Verlust der Zelladhäsion zusätzlich zu anderen genetischen Aberrationen aufweisen. Auch diese Läsionen weisen ein morphologisches Kontinuum auf: von den Ausprägungen der klassischen LN (mit unsicherem biologischen Potential) unterscheidet man eine pleomorphe Variante, eine Siegelringzell-Variante und einen nekrotischen Typ. (24) Diese werden als intralobuläre Karzinome verstanden und sind der B5a-Kategorie zuzuordnen. (16, 24) Die Mehrzahl der LN-Läsionen (>80%) wird in Zusammenhang mit Mikrokalzifikationen entdeckt. (16) Lobuläre Neoplasien verkalken aber meist nicht. Daher ist zu klären, ob sie wirklich das Korrelat zu der radiologisch verdächtigen Läsion darstellen. (29) In der derzeitigen Leitlinie werden sie aber nicht der B1, sondern der B3 Kategorie zugeordnet. Papilläre Läsion Es gibt solitär auftretende (meist zentral in subareolären Gängen gelegene) und multipel auftretende (meist peripher im Bereich der terminalen duktulolobulären Einheit gelegene) Papillome. Periphere Papillome sind als heterogene Läsionen häufig mit ADH, DCIS oder invasiven Karzinomen assoziiert. Da die epithelialen Veränderungen innerhalb der papillären Läsionen heterogen sein können und die Stanzbiopsie möglicherweise nur einen Ausschnitt der Läsion erfasst, sind die meisten papillären Läsionen der B3-Kategorie zuzuordnen, wenn sie nicht vollständig entfernt sind. (24) 11

12 Radiäre Narbe/ komplexe sklerosierende Läsion Die radiäre Narbe besteht aus einer zentralen, fibroelastotischen Zone mit radiär nach außen proliferierenden Duktuli. (...) Das Epithel ist zweischichtig oder weist eine duktale Hyperplasie auf. Bei einer radiären Narbe > 1cm spricht man von komplexer sklerosierender Läsion. (8, 25) Wichtigste Differentialdiagnose der radiären Narbe/ komplexen sklerosierenden Läsion ist das tubuläre Karzinom. (24) Da die Läsion groß werden kann, ist sie in minimalinvasiven Biopsien häufig nicht vollständig erfasst, so dass eine vollständige Exzision anzustreben ist, um die Diagnose abzusichern. Phylloidestumor Der Phylloidestumor gehört in die Gruppe der fibroepithelialen Proliferationen und hat im Vergleich zu dem differentialdiagnostisch in Erwägung zu ziehenden gutartigen Fibroadenom ein zellreicheres Stroma und/ oder eine erhöhte mitotische Aktivität der Stromazellen. (24) B4 = malignitätsverdächtig Dieser Kategorie werden Gewebeproben zugeordnet, bei denen der Pathologe maligne Veränderungen aus technischen Gründen nicht mit ausreichender Sicherheit diagnostizieren kann. In der Pathologie wird diese Kategorie sehr selten bemüht, wenn Quetschartefakte, sehr kleine atypische Zellkomplexe oder atypische Zellen, die nicht im geschlossenen Verband liegen, eine abschließende Diagnose verhindern. B5 = maligne Dieser Kategorie werden Proben zugeordnet, die eindeutig maligne sind. Unterteilt wird die Kategorie B5 in folgende Untergruppen: B5a = nichtinvasives Karzinom, B5b = invasives Karzinom, B5c = Verdacht auf Invasion, B5d = nicht-epithelialer maligner Tumor. Wie oben ausgeführt, ist die B-Klassifikation keine Übersetzung der Diagnose in weiter vereinfachte Kategorien, sondern eine klinische Handlungsanweisung, die sich aus dem klinischen und radiologischen Bild und der radiologisch-pathologischen Korrelation ableitet. Gelegentlich kann die gleiche Diagnose daher in verschiedene B-Kategorien eingestuft werden. Am Beispiel der papillären Läsion: Kleine und vollständig entfernte Papillome sind der B2-Kategorie zuzuordnen, unvollständig entfernte Papillome der B3-Kategorie. 12

13 Hinsichtlich des weiteren Vorgehens nach Biopsie-Entnahme und pathologischer Begutachtung mit Einteilung in die B-Klassifikation ist bei allen Befunden eine interdisziplinäre Korrelation der klinischen, histologischen und radiologischen Befunde notwendig. Die B-Klassifikation ist letztlich ein Versuch, das biologische und diagnostische Kontinuum zwischen den einzelnen Diagnosen aufzulösen und in Kategorien zu überführen, aus denen sich konkrete Handlungsanweisungen definieren lassen: B1: klinisch pathologische Korrelation, ggf. Neubiopsie B2: Rückkehr ins Screening B3: weitere Diagnostik B4: klinisch pathologische Korrelation und Definition, ob eine weitere Diagnostik oder Therapie indiziert ist B5: definitive Therapie Die B-Klassifikation berücksichtigt nur diese Handlungsnotwendigkeiten und lässt biologische Beziehungen zwischen den Entitäten außer Acht. 1.5 Vorstellung relevanter Vergleichsstudien Es gibt reichlich Literatur über die Korrelation zwischen Mammastanzen und endgültiger Diagnose im Mammographie-Screening und im kurativen Kontext. Lediglich bei einer aus Deutschland und einer aus Spanien stammenden Studie wurden ebenfalls Vakuumsaug- und Stanzbiopsien betrachtet. Des Weiteren wurden bei einigen Studien lediglich im Rahmen des Screenings erfolgte Biopsien aufgenommen, bei anderen Studien Screening- und kurativ erfolgte Biopsien. Auf einige Studien wird in der Diskussion der positiven prädiktiven Werte (PPV) mehrfach eingegangen, daher werden diese hinsichtlich Fallzahl und Studienaufbau näher erläutert. Zunächst zwei Studien, die lediglich Screening-Patientinnen berücksichtigt haben: El-Sayed et al. (2008): Predictive value of needle core biopsy diagnoses of lesions of uncertain malignant potential (B3) in abnormalities detected by mammographic screening (12): Mit insgesamt Stanzbiopsien, davon 705 Biopsien der B3-Klassifikation (5,2%) bzw. 523 Biopsien der B3-Klassifikation mit nachfolgender Exzision die größte Studie ( Screening-Patientinnen aus 8 Screening-Einheiten über 7 Jahre von ). Da diese Studie aus Großbritannien stammt, erfolgten keine VSB. 13

14 Weigel et al. (2011): Minimal invasive biopsy results of uncertain malignant potential in digital mammography screening: high prevalence but also high predictive value for malignancy (45): Die aus Deutschland stammende Studie umfasst ebenfalls speziell Patientinnen aus einer Screening-Einheit ( Patientinnen von Oktober August 2009). Es erfolgten insgesamt 979 minimalinvasive Biopsien (MIB), sowohl Vakuumsaug- als auch Stanzbiopsien. Davon 148 Biopsien der B3-Klassifikation (15,1%) von denen bei 118 Biopsien eine Exzision folgte. Im Folgenden drei Studien, welche Screening- und kurative Patientinnen berücksichtigt haben: Rakha et al. (2011): Outcome of breast lesions diagnosed as lesions of uncertain malignant potential (B3) or suspicious of malignancy (B4) on needle core biopsy, including detailed review of epithelial atypia (36): Bei dieser Studie wurden die Biopsien der B3- und B4-Klassifikation von untersucht und mit denen aus einer früheren Studie (Lee et al.) (28) verglichen gab es 149 B3-Läsionen (von 3347 Stanzen, 4,5%) und 26 B4-Läsionen (0,8%). Bei der aus Großbritannien stammenden Studie wurden nur Stanzbiopsien durchgeführt, keine VSB. Von Rakha et al. (ebenfalls 2011) gibt es eine weitere umfassende Studie zu B3-Läsionen aus den Jahren , allerdings begrenzt auf Screening-Patientinnen. Auf diese Studie wird ebenfalls mehrfach verwiesen, zur Vermeidung von Verwechslungen unter Angabe der Erhebungsjahre. (Characterization and outcome of breast needle core biopsy diagnoses of lesions of uncertain malignant potential (B3) in abnormalities detected by mammographic screening.) (37) Lee et al. (2003): Excision biopsy findings of patients with breast needle core biopsies reported as suspicious of malignancy (B4) or lesion of uncertain malignant potential (B3) (28): Die ebenfalls aus Großbritannien stammende Studie umfasst wie die von Rakha et al. nur Stanzbiopsien Stanzbiopsien aus 2 Jahren ( ), 2997 kurative und 825 im Rahmen des Screenings erfolgte Stanzbiopsien wurden untersucht. Insgesamt ergaben sich 3,1% B3-Läsionen und 1,1% B4-Läsionen. Dabei entfielen auf die Screening-Gruppe 19 B4- (2,5%) und 57 B3-Läsionen (7,3%), auf die kurative Gruppe 21 B4- (0,7%) und 59 B3-14

15 Tabelle 1: tabellarischer Vergleich ausgewählter Studien Läsionen (2%). Bei insgesamt 96 Patientinnen mit einer Biopsie der Kategorie B3 erfolgte eine Exzision. Es ist zu beachten, dass die Screening- und kurativen Patientinnen in den Studien von Lee (28) und Rakha (37) zum Teil aus dem gleichen Patientengut stammen (in den Jahren ). Houssami et al. (2007): Borderline breast core needle histology: predictive values for malignancy in lesions of uncertain malignant potential (B3) (18): Es wurden über 10 Jahre ( ) alle in einem Institut erfolgten B3-Stanzbiopsien (insgesamt 372 von 4035 Fällen, 9,2%) herausgesucht. Um den läsionsspezifischen PPV für Malignität zu errechnen, wurden hier zwei Varianten gewählt. Einmal wurden nur die Fälle mit nachfolgender Exzision (279 Fälle) berücksichtigt. Außerdem die Fälle mit nachfolgender Exzision oder mit mindestens einem Follow-up (die Bildgebung wurde als unauffällig gewertet, wenn der Befund unverändert zu den Vorbefunden war) (328 Fälle). Zum Vergleich mit unseren Daten wurde jeweils nur die erste Variante hinzugezogen. Lee (2003) Houssami (2007) El-Sayed (2008) Rakha (2011) Weigel (2011) Erhebungs- Zeitraum 07/ / / / / / / / / /2009 Patientengut Screening + Screening + Screening + Screening kurativ kurativ kurativ Screening VSB/ Stanze Stanze Stanze Stanze Stanze VSB + Stanze Anzahl B3 (%) 116 (3,1%) 372 (9,2%) 705 (5,2%) 149 (4,5%) 148 (15,1%) B3 mit Exzision

16 2. Zielsetzung Ziel der Studie war es, nach drei Jahren Mammographie-Screening die kurativen und die Screening-Patientinnen zu vergleichen, und eigene Erfahrungen zu positiven prädiktiven Werten einzelner Diagnosen und zur Verwendung der Kategorien der B-Klassifikation zu definieren. Obwohl man für Untersuchungen häufig Sensitivität und Spezifität in Bezug auf ein vorliegendes Ergebnis angibt, ist für die klinische Betrachtung und vor allem für die betroffenen Patienten/innen der positive bzw. negative prädiktive Faktor von Bedeutung: Wie hoch ist bei entsprechender Diagnose die Wahrscheinlichkeit, dass ein Karzinom vorliegt (PPV) bzw. ausgeschlossen werden kann (NPV). Die Häufigkeit der einzelnen B-Kategorien an der Gesamtheit der Biopsien wurde bestimmt, die Häufigkeitsverteilung der einzelnen histologischen Subtypen der B3-Kategorie dargelegt und für alle B-Kategorien, falls möglich auch für die Subtypen der B3-Kategorie der PPV für Malignität durch Auswertung der nach Biopsie erfolgten Exzisionen berechnet. Studien zu klinischen Ergebnissen der B3-Läsionen können dazu beitragen, diese und die Bedeutung ihrer histologischen Merkmale besser zu verstehen und im günstigsten Fall Daten liefern, die auf die Praxis angewendet dazu beitragen, die Genauigkeit der nichtoperativen Mamma-Diagnostik zu verbessern und durch evidenzbasierte Entscheidungen unnötige Eingriffe zu vermeiden. 16

17 3. Material und Methoden 3.1 Vorstellung und Unterteilung des Kollektivs Gegenstand der Untersuchung waren alle Mamma-Biopsien, welche im Zeitraum von Januar 2010 bis Dezember 2012 im Pathologischen Institut des Städtischen Klinikums Karlsruhe untersucht worden waren, sowohl im Rahmen des Mammographie-Screenings als auch kurative. Dazu musste zunächst jede histologische Fallnummer mit dem Präfix M (für die Screening- Fälle) oder MM (für die kurativen/ symptomatischen Fälle) einzeln herausgesucht werden. Insgesamt handelte es sich hierbei um 1315 Fälle. Jeder einzelne Befund wurde standardisiert ausgewertet (Alter, Geschlecht, betroffene Seite, Diagnose, B-Klassifikation, Art der Probenentnahme) und dann mit Hilfe der Archive des pathologischen Institutes auf eventuelle weitere Eingriffe wie Folgestanze oder Exzision/ Resektion untersucht. Dabei wurde sowohl die betroffene Seite (rechts/ links/ beidseits) als auch der betroffene Quadrant berücksichtigt. Wenn bei ein und derselben Patientin sowohl die rechte als auch die linke Mamma biopsiert worden war, wurden die jeweilige Seite und ihre Folgehistologie einzeln aufgelistet (eine Patientin ergab somit zwei Datensätze). Das Ergebnis jeder einzelnen Folgestanze (in einigen Fällen wurden auch mehrere Folgestanzen durchgeführt), sowie das Ergebnis einer eventuell durchgeführten Exzision/ Resektion wurde in die Studie mitaufgenommen. Mit Hilfe der Folgehistologie wurde eine endgültige Diagnose definiert. Diese ergab sich durch das histologische Ergebnis der zuletzt durchgeführten Untersuchung, also entweder einer Folgestanze oder einer erfolgten Exzision/ Resektion. Das Brustzentrum Karlsruhe Pforzheim führt am Städtischen Klinikum Karlsruhe seit 2005 regelmäßig Tumorboards durch in die auch die Besprechung der Screening-Patientinnen integriert wurde. Alle interdisziplinären Besprechungen finden auf diesen Tumorboards statt. Bei relevanten Diskrepanzen gegenüber der histopathologischen Diagnose wird diese nicht nur im Tumorboard-Protokoll vermerkt, sondern auch durch einen Nachbericht des histologischen Befundes dokumentiert, so dass davon ausgegangen werden kann, dass die endgültige histopathologische Diagnose, die Grundlage dieser Studie ist, bereits die Ergebnisse der interdisziplinären Diskussion enthält. Für die Nachbeobachtung wurden Einsendungen bis berücksichtigt. 17

18 Mit Hilfe der gesammelten Daten konnten Gruppen zusammengefasst werden und das Kollektiv somit sowohl hinsichtlich Art der Probenentnahme (Stanze vs. VSB), als auch hinsichtlich Indikation (Mammographie-Screening vs. kurativ/ symptomatisch) unterteilt und gegenübergestellt werden. Die Einordnung der in den Biopsien erhobenen pathomorphologischen Befunde erfolgte in die Kategorien der B-Klassifikation. In allen Fällen wurde nur die jeweils gravierendste bzw. am höchsten eingestufte Diagnose verwendet. Wenn zum Beispiel gleichzeitig DCIS und invasives Karzinom in der Histologie beschrieben waren, wurde nur das invasive Karzinom berücksichtigt. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer B3-Läsion und eines DCIS wurde also nur das DCIS (B5a) berücksichtigt. 3.2 Lost from Follow-up Erstbiopsien ohne Follow-up, die der B2 (318 Fälle)- oder der B3a-Kategorie (19 Fälle) zugeordnet worden waren wurden als gutartig in der endgültigen Diagnose gewertet und in die Berechnung des PPV miteinbezogen, da bei diesen nach entsprechender Korrelation in der interdisziplinären Konferenz eine Folgebiopsie oder Nachexzision nicht indiziert und zu erwarten ist. In den Fällen, bei denen keine weitere chirurgische Maßnahme anhand histologischer Untersuchungen in den Archiven des pathologischen Institutes zu eruieren war, obwohl eine solche nach entsprechender Erststanze zu erwarten gewesen wäre (B1, B3b, B4 und B5), wurde die Recherche auf andere Disziplinen des Städtischen Klinikums Karlsruhe ausgeweitet (Frauenklinik, Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie, Chirurgische Kliniken und Klinik für Innere Medizin). Durch die so erhaltenen Informationen wurden die Fälle einer der folgenden Kategorien zugeordnet: Palliativ-Situation, nicht mehr erschienen ( Lost from Follow-up ) oder Nachsorge eines früher diagnostizierten Karzinoms. (Tab.2) Diese Fälle wurden nicht in die Berechnung des PPV miteinbezogen. Unter Sonstiges (Tab.2) ergab sich bei der Recherche in der B1-Kategorie bei jeweils 2 Patientinnen die Diagnose einer Mastitis sowie einer Zyste, bei einer Patientin ein laut Entlassungsbericht der Frauenklinik nicht suspekter Befund mit Empfehlung ambulanter Kontrollen, in der B5d-Kategorie bei allen 4 Patientinnen hämatologische Systemerkrankungen. 18

19 Tabelle 2: Gruppierung der Fälle ohne Follow-up (Palliativ-Situation, Nachsorge eines früher diagnostizierten Mammakarzinoms, nicht mehr erschienen/ Lost from Follow-up ) B1 B2 B3a B3b B4 B5a B5b B5c B5d MIB gesamt MIB ohne Follow-up Palliativ-Situation Nachsorge Mammakarzinom Lost from Follow-up Sonstiges MIB mit endgültiger Diagnose (% MIB (44%) (100%) (100%) (81%) (75%) (90%) (87%) (100%) (20%) gesamt) 3.3 Statistische Analysen Die ermittelte Kategorie der B-Klassifikation (B1, B2, B3a, B3b, B4, B5a-d) wurde jeweils auf Häufigkeit, Korrelation mit der endgültigen Diagnose (durch Folgestanze aus dem gleichen Quadranten oder Resektat) und positiven prädiktiven Wert für Malignität untersucht. Der positive prädiktive Wert zur Einschätzung der Malignität der jeweiligen B-Klassifikation wurde folgendermaßen berechnet (beispielhaft für die Untergruppe B3): PPV der B3-Diagnosen = (Anzahl maligner Tumore in der endgültigen Histologie/ Anzahl der B3-Diagnosen) x 100%. (36, 47) Mit Hilfe des positiven prädiktiven Wertes wird die Diagnose der Erstbiopsie mit der durch Folgestanze oder Resektat endgültig festgelegten Histologie vergleichend betrachtet. Für die B-Klassifikationen und die einzelnen histologischen Merkmale der B3-Kategorie wurde zusätzlich zum PPV auch der negative prädiktive Wert (NPV) berechnet. Beispielhaft für das histologische Merkmal der FEA: PPV = (Anzahl der malignen Folgehistologie nach FEA in der Erstbiopsie/ benigne und maligne Folgehistologie nach FEA in der Erstbiopsie) x 100%. 19

20 NPV = Anzahl der endgültig benignen Histologien nach FEA/ (Anzahl der endgültig benignen Histologien nach FEA + Anzahl der endgültig malignen Histologien nach FEA) x 100%. Zur Überprüfung, ob einzelne histologische Merkmale der B3-Kategorie häufig oder selten gemeinsam auftreten, wurde eine Korrelationsanalyse durchgeführt. Durch die so erhaltenen Korrelationskoeffizienten konnte die Stärke der Abhängigkeit zweier histologischer Merkmale quantifiziert werden. Ein Korrelationskoeffizient von 1 (-1) besagt einen positiven (negativen) linearen Zusammenhang der betrachteten histologischen Merkmale. Je weiter der Wert gegen 0 geht, umso weniger ist von einem linearen Zusammenhang auszugehen. (44) Zur Ermittlung der statistischen Signifikanz bei Unterschieden zwischen Kollektiven wurde der Chi-Quadrat-Test nach Karl Pearson angewendet. Allerdings lassen sich unsere Ergebnisse teilweise nicht in der klassischen 2x2-Kontingenztafel (Vier-Felder-Tafel) darstellen. Ein nomineller p-wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant angenommen. (44) Die Daten wurden mit dem Tabellenkalkulationsprogramm Windows Excel geordnet, in der Datenbank MS Access erfasst und mit Hilfe der Statistiksoftware Statistica for Windows ausgewertet. 3.4 Literaturrecherche Für die Recherche von Originalstudien (Primärliteratur) wurde auf die Datenbank Medline der U.S. National Library of Medicine zurückgegriffen, welche über PubMed ( zugänglich ist. Als Übersichtsarbeit diente die aktuelle Leitlinie Brustkrebs-Früherkennung in Deutschland (Aktualisierung 2008) sowie die aktuelle Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms (Aktualisierung 2012). 20

21 4. Ergebnisse In dem für diese Arbeit zugrundeliegenden Beobachtungszeitraum von Januar 2010 bis Dezember 2012 wurden insgesamt 1315 Mamma-Biopsien von 1169 Patientinnen und 20 Patienten im pathologischen Institut des städtischen Klinikums Karlsruhe untersucht. Insgesamt erfolgten deutlich mehr kurative als Screening-Biopsien (1043 vs. 272). (Tab.3) Stanzbiopsien wurden am häufigsten durchgeführt. Der Anteil der Stanzen in der kurativen Gruppe überwog deutlich den der VSB. In der Screening-Gruppe wurden signifikant mehr VSB durchgeführt. Tabelle 3: Häufigkeitsverteilung MIB (Stanze vs. VSB)/ Gruppe (kurativ vs. Screening) Stanzen VSB gesamt kurativ % 84% 16% 100% Screening % 41% 59% 100% gesamt % 75% 25% 100% 4.1 Häufigkeitsverteilung der einzelnen B-Kategorien Betrachtet man die Häufigkeit der einzelnen B-Kategorien in allen Vakuumsaug- und Stanzbiopsien, ergab sich für B1 eine Rate von 5%, für B2 eine Rate von 28%. Auf die B3- Kategorie entfielen ebenfalls 5%. Die Rate invasiver oder intraduktaler Karzinome (B5a-B5d) ergab gesamt 61,5%. (Tab.4) Die Gesamt-Tumorrate der kurativen Gruppe unterschied sich nicht signifikant von der Screening-Gruppe (61,2% vs. 63,2%). Abhängig von der Indikation (Screening vs. kurativ) ergaben sich jedoch signifikant mehr präinvasive Läsionen in der Screening-Gruppe (12,5 vs. 5,7% [p<0,05]). (Tab.4) Es ergaben sich signifikant mehr B5a-Diagnosen in den VSB (21,7% B5a in der VSB-Gruppe vs. 2,2% bei den Stanzen). Der Anteil invasiver Mammakarzinome (B5b) bei den Patientinnen, die (meist aus kurativen Gründen) gestanzt worden sind, war signifikant höher als in den VSB (64,8% B5b bei Stanzen vs. 20,5% B5b bei VSB). (Tab.5) 21

22 Tabelle 4: Häufigkeitsverteilung der B-Kategorien gesamt und kurativ vs. Screening B1 B2 B3 B3a B3b B4 B5a B5b B5c B5d gesamt kurativ % 5,2% 28,9% 4,7% 1,8% 2,9% 0,2% 5,7% 54,8% 0,2% 0,5% 100% Screening % 4,4% 25,4% 6,3% 3,7% 2,6% 0,7% 12,5% 50,0% 0,7% 0,0% 100% gesamt % 5% 28% 5% 2,2% 2,8% 0,3% 7,1% 54% 0,3% 0,4% 100% (p für unterschiedliche Diagnosen kurativ vs. Screening = 0,0027) Tabelle 5: Häufigkeitsverteilung der B-Kategorien gesamt und Stanzen vs. VSB B1 B2 B3 B3a B3b B4 B5a B5b B5c B5d gesamt Stanze % 5,7% 23,6% 2,8% 1,1% 1,7% 0,2% 2,2% 64,8% 0,2% 0,5% 100% VSB % 3,1% 41,9% 11,6% 5,5% 6,1% 0,6% 21,7% 20,5% 0,6% 0% 100% gesamt % 5% 28% 5% 2,2% 2,8% 0,3% 7,1% 54% 0,3% 0,4% 100% (p für unterschiedliche Diagnosen in VSB vs. Stanze = 0,0000) 4.2 PPV für Malignität Zur Berechnung des PPV wurden in der 370 Biopsien umfassenden B2-Kategorie die 318 Fälle ohne Follow-up und in der 29 Biopsien umfassenden B3a-Kategorie die 19 Fälle ohne Followup als gutartig in der endgültigen Diagnose gewertet. Bei allen anderen Kategorien wurden lediglich die Fälle mit Follow-up in die Berechnung des PPV miteinbezogen. Bei 23 Patientinnen wurde in der Erstbiopsie die Diagnose eines Karzinoms gestellt, welches aber in der nachfolgenden Exzision nicht mehr nachweisbar war. Die entsprechenden Histologien wurden herausgesucht und noch einmal mikroskopisch auf die Richtigkeit der ursprünglichen Karzinomdiagnose überprüft. In allen Fällen konnte die ursprüngliche Diagnose bestätigt werden. In den 9 Fällen, bei welchen in der Erstbiopsie ein Carcinoma in situ diagnostiziert wurde, war im Tumorboard besprochen worden, dass davon auszugehen sei, dass dieses bereits mit der Erstbiopsie -in allen Fällen eine VSB- komplett entfernt worden war (da beispielsweise die Wundhöhle in der Exzision sichtbar oder die letzte Runde der VSB frei von Karzinomanteilen war). In den übrigen 14 Fällen eines invasiven Karzinoms 22

23 ergab sich 8 mal das histologische Bild einer Regression nach primär systemischer Therapie, in 5 Fällen ergab sich nur noch das Bild eines Carcinoma in situ. In einem Fall gab es eine Nachresektion, ebenfalls ohne Nachweis von Karzinomanteilen. Diese Fälle wurden in die Berechnung des positiven prädiktiven Wertes miteinbezogen. Lediglich einmal wurde in der Mammabiopsie (Stanzzylinder) ein mäßiggradig differenziertes papilläres und cribriformes intraductales Carcinom (DCIS) (B5a) diagnostiziert und im folgenden Mammasegment lediglich Herde einer flachen epithelialen Atypie (FEA), sowie eine teils ausgedehnte einfache ductale Epithelhyperplasie. Bei der erneuten Begutachtung der Biopsie kam man in der Gesamtschau zu dem Schluss, dass die Proliferate ( fokaler grenzwertiger Befund einer FEA zu Sekundärstrukturen mit intraductaler Proliferation ) als Übergang einer FEA zur einfachen duktalen Epithelhyperplasie zu werten seien. Dieser Fall wurde als Überdiagnose in die Statistik aufgenommen. Tabelle 6: Häufigkeitsverteilung der Erstbiopsien ohne Follow-up und mit endgültiger Diagnose laut nachfolgender Exzision oder Folgebiopsie, sowie PPV und NPV für Malignität Endgültige Diagnose B1 B2 B3a B3b B4 B5a B5b B5c B5d N benigne/ B B3a B3b Ca in situ/ B5a inv. Ca/ B5b B5d PPV 37% 3% 10% 24% 100% 99% 100% 100% 100% NPV 63% 97% 90% 77% 0% 1% 0% 0% 0% Ca in situ = Carcinoma in situ, inv. Ca = invasives Karzinom Bemerkenswert ist insbesondere der hohe positive prädiktive Wert der in die B1-Kategorie eingeordneten Biopsien, der mit 37% weit höher ist als der der Läsionen mit unsicherem biologischen Potential (kumulativ 17%). 23

24 4.3 Ergebnisse für die Kategorie B3 Insgesamt kamen in dem dreijährigen Beobachtungszeitraum 66 in die B3-Kategorie eingeordnete Diagnosen in einer Erstbiopsie vor. Einer der Fälle war keinem der üblichen histologischen Merkmale der B3-Kategorie zuzuordnen: Es handelte sich um einen schwierig zu klassifizierenden Tumor, dessen Diagnose und damit endgültige Dignitätseinstufung an der Stanze nicht möglich war. Daher wurde eine Kategorie B3b vergeben und im Tumorboard die Notwendigkeit einer Exzisionsbiopsie kommuniziert. Am Exzisionsbiopsat wurde die Läsion als Absiedelung eines undifferenzierten Karzinoms des Thymus eingestuft. Wegen der besonderen Unsicherheit bezüglich des weiteren Vorgehens und der notwendigen weiteren Diagnostik sollen die übrigen 65 Patientinnen, deren Biopsien in die Kategorie B3 eingeordnet wurden, genauer analysiert werden. Hinsichtlich Follow-up waren bei den der Kategorie B3a zugeordneten Erstbiopsien im weiteren Verlauf 5 gesicherte benigne Diagnosen, 3 maligne Diagnosen und in 2 Fällen wurde eine Diagnose gestellt, die in die Kategorie B3 einzuordnen wäre. In 19 Fällen wurde eine nichtinvasive Beobachtung mit radiologischen Kontrollen beschlossen, welche bis 7 Monate nach Ende des Beobachtungsintervalls nicht zu einer erneuten Biopsie führte. Bei den B3b-Erstbiopsien gab es 7 Lost from Follow-up -Fälle, in den anderen Fällen wurden 13 mal benigne Diagnosen gestellt, 7 mal maligne und in 9 Fällen blieb eine in die Kategorie B3 einzuordnende Diagnose bestehen. Isoliert betrachtet war das häufigste Merkmal, welches zur Einordnung der Biopsie in die Kategorie B3 führte mit 20 Fällen (31%) eine nicht vollständig erfasste papilläre Läsion. Es folgten an zweiter Stelle die Biopsien mit LN mit 12 Fällen (18,5 %), an dritter Stelle die Biopsien mit FEA + AEP mit 9 Fällen (14%), und an vierter Stelle mit jeweils 5 Fällen (7,5%) die Biopsien mit FEA oder Phylloidestumor. 2 Fälle (3%) gab es jeweils mit FEA + radiäre Narbe sowie radiäre Narbe und AEP alleine. Insgesamt gesehen kam ebenfalls die papilläre Läsion am häufigsten vor (26 mal), gefolgt von der FEA (19 mal), der LN (16 mal) und der AEP (15 mal). (Tab.7) 24

25 Tabelle 7: Häufigkeitsverteilung der Subtypen innerhalb der B3-Kategorie Summenhäufigkeit einzelner Läsionen absolut (in %) Vorliegen der Veränderung in der Histologie FEA 19 (29%) AEP 15 (23%) LN 16 (24,5%) RN 5 (7,5%) PAP 26 (40%) PT 6 (9%) Anzahl Fälle absolut und in % (gesamt 65, 100%) ja ja ja nein nein nein 1 (1,5%) ja ja nein nein nein nein 9 (14%) ja nein ja nein ja nein 1 (1,5%) ja nein nein ja nein nein 2 (3%) ja nein nein nein ja nein 1 (1,5%) ja nein nein nein nein nein 5 (7,5%) nein ja ja nein nein nein 1 (1,5%) nein ja nein ja ja nein 1 (1,5%) nein ja nein nein ja nein 1 (1,5%) nein ja nein nein nein nein 2 (3%) nein nein ja nein nein nein 12 (18,5%) nein nein ja nein ja nein 1 (1,5%) nein nein nein ja nein nein 2 (3%) nein nein nein nein ja ja 1 (1,5%) nein nein nein nein ja nein 20 (31%) nein nein nein nein nein ja 5 (7,5%) FEA= flache epitheliale Atypie, AEP= atypische epitheliale Proliferation, LN= lobuläre intraepitheliale Neoplasie, PAP= papilläre Läsion, PT= Phylloidestumor Bei der Korrelationsanalyse der histologischen Merkmale der B3-Kategorie ergibt sich ein Korrelationskoeffizient nahe 1 (0,96), also eine starke positive Korrelation, für das gleichzeitige Auftreten von LN und AEP, sowie für radiäre Narbe und AEP. Es traten also AEP sowohl mit LN als auch mit radiären Narben gehäuft auf. Mit einem Korrelationskoeffizienten von 0,86 etwas niedriger traten LN und radiäre Narbe jeweils mit FEA auf. Mit einem Korrelationskoeffizienten von 0,84 traten papilläre Läsionen mit radiärer Narbe auf. Radiäre Narben waren also häufig mit anderen Merkmalen korreliert. Der PPV für eine maligne Diagnose in der nachfolgenden Exzision bei den B3a-Läsionen liegt gesamt bei 10%, der B3b-Läsionen bei 24%. PPV B3 gesamt beträgt 17%. (Tab.8) 25

26 Tabelle 8: PPV für Biopsien B3a, B3b und B3 gesamt Endgültige Diagnose B3a B3b B3 gesamt Anzahl Ohne Follow-up (B3a)/ Lost from Follow-up (B3b) B B3a B PPV 10% 24% 17% Der PPV wurde im Weiteren gesondert für die einzelnen histologischen Merkmale der B3- Kategorie berechnet. (Tab.9) Tabelle 9: PPV für Malignität und NPV für Malignität, berechnet für die einzelnen Subtypen der B3-Kategorie FEA isol. FEA +AEP AEP isol. AEP ges. LN isol. LN ges. RN isol. RN ges. PAP isol. PAP ges. PT isol. PT ges. in der Folge benigne in der Folge maligne PPV 20% 29% 50% 25% 8% 7% 0% 0% 20% 17% 0% 0% NPV 80% 71% 50% 75% 92% 93% 100% 100% 80% 83% 100% 100% FEA= flache epitheliale Atypie, AEP= atypische epitheliale Proliferation, LN= lobuläre intraepitheliale Neoplasie, RN= radiäre Narbe, PAP= papilläre Läsion, PT= Phylloidestumor isol.= isoliert, ges.= gesamt 26

27 5. Diskussion In dem 3-jährigen Beobachtungszeitraum Anfang 2010 bis Ende 2012 wurden 272 im Rahmen des Mammographie-Screenings entnommene Biopsien und 1043 aus kurativen Gründen entnommene Biopsien untersucht. Dieses Verhältnis ist als repräsentativ anzusehen, da im Rahmen unserer Untersuchungen alle konsekutiven Biopsien analysiert wurden. Es ist zu berücksichtigen, dass das Mammographie-Screening in Karlsruhe erst am begonnen hat. Bei auffälligen Befunden im Rahmen des Mammographie-Screenings oder bei symptomatischen Patientinnen mit abklärungsbedürftigen Befunden soll eine histologische Diagnostik mittels Stanzbiopsie, Vakuumsaugbiopsie oder offener Biopsie erfolgen. (6) Die meisten Biopsien werden in die Kategorie benigne (B2) oder maligne (B5) eingruppiert. In unserer Studie entfielen 90% der Diagnosen auf eine dieser beiden Kategorien. (Tab.4 und 5) Diesen eindeutigen Kategorien stehen die unsicheren Kategorien der B-Klassifikation gegenüber: B1 (klinisch-pathologische Korrelation erforderlich), B3 (Läsion unsicheren biologischen Potentials) und B4 (malignitätsverdächtig), welche zusammen 10% umfassen. Diese Diagnosen sind besonders relevant, da hier individuelle, komplexe Entscheidungen für das weitere Vorgehen getroffen werden müssen und sie potentiell unnötige weitere diagnostische Eingriffe bzw. eine Diagnoseverzögerung nach sich ziehen können. 5.1 Häufigkeitsverteilung der B-Kategorien B1-Kategorie Auf die Kategorie B1 entfielen in der vorliegenden Studie 66 Fälle (5%). In der Screening-Gruppe fanden sich 12 Fälle (4,4%). Im Vergleich zeigen sich in anderen Screening-Studien ähnliche Zahlen: Bei Weigel et al. 5%, bei Andreu et al. 3,9%. (4, 45) B2-Kategorie Der Anteil der benignen Befunde lag in der vorliegenden Untersuchung insgesamt bei 28%. Das ist niedriger, als im Bayrischen Mammographie-Screening-Programm, welches im April 2003 als erstes flächendeckendes, bevölkerungsbezogenes und qualitätsgesichertes Mammographie-Screening nach europäischen Richtlinien startete. Dort lag der Anteil bei 32,7%. (30) Bei Weigel et al. werden 43,2% benigne Befunde angegeben. (45) 27

28 Der höhere Anteil benigner Befunde in diesen Studien wird vermutlich damit zusammenhängen, dass im Gegensatz zu unserer Studie nur Patientinnen eingeschlossen wurden, die am Screening teilgenommen hatten, also keine symptomatischen Patientinnen. Andererseits wurden in unserem Material bei Screening-Patientinnen nur 25% benigne Befunde diagnostiziert. (Tab.4) Während kurative Patientinnen aufgrund von Auffälligkeiten oder Beschwerden eine Mammographie erhalten, werden im Rahmen des Screenings klinisch unauffällige Frauen mammographiert. In der Schlussfolgerung sollte man eigentlich erwarten, dass der Anteil benigner histologischer Befunde bei den kurativen Patientinnen niedriger ausfällt als in der Screening-Gruppe. Entgegen dieser Erwartung lag der Anteil benigner Befunde in der Screening-Gruppe mit 25% etwas niedriger als in der Gruppe der kurativ entnommenen Biopsien (29%). Die Verbesserung der Rate benigner, also letztlich unnötiger Biopsien über die Zeit kann als Erfolg der Qualitätssicherung des Mammographie-Screenings und der damit verbundenen radiologischen Doppelbefundung gewertet werden, der offenbar auch einen Vorteil gegenüber den kurativen Untersuchungen darstellt. (39) Andererseits darf in der kurativen Situation nicht vergessen werden, dass eine Stanze nur einen sehr kleinen, ambulanten Eingriff darstellt, so dass schnell Sicherheit gewonnen werden kann und eine aufwändige weitere Bildgebung auch aus wirtschaftlichen Gründen vermieden werden kann. B3-Kategorie Für die als unsicher einzustufenden B3-Läsionen ergab sich in der vorliegenden Studie ein relativ geringer Anteil von 5%, mit 6,3% in der Screening-Gruppe nicht signifikant höher als in der kurativen Gruppe mit 4,7%. In der Literatur finden sich vergleichbare Ergebnisse. (12, 28, 36) Auf die Kategorie B3 entfielen in unserer Studie 65 Fälle, bei denen die Läsion einer der klassischen Subtypen der B3-Kategorie zugeordnet werden konnte. Die Diagnose, die bei uns am häufigsten zu der Einstufung in die B3-Kategorie führte war die papilläre Läsion mit 31% (20 mal isoliert), gefolgt von isolierter LN mit 18,5% (12 Fälle) und FEA + AEP mit 14% (9 Fälle). Insgesamt gesehen kam ebenfalls die papilläre Läsion am häufigsten vor (26 Fälle, 40%), gefolgt von der FEA (19 Fälle, 29%), der LN (16 Fälle, 24,5%) und der AEP (15 Fälle, 23%). 28