Gene, Hormone und Bakterien

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1 Gene, Hormone und Bakterien Pathogenese der Adipositas Vanessa Stadlbauer-Köllner Medizinische Universitätsklinik Graz Linz, 23. Jänner 2010

2 Adipositas Body-mass-index über 30 Genetik, Hormone, Darmflora Fehlverhalten Sozio-kulturelle Faktoren

3 Adipositas Pandemie 300 Millionen Menschen weltweit 155 Millionen Kinder weltweit Starker Anstieg in Schwellenländern In Österreich 11% der Bevölkerung Lebenserwartung bei 40-jährigen um 7 Jahre verringert

4 Pathogenese Genetik appetitregulierende Hormone Hormone und Entzündungsmediatoren aus dem Fettgewebe Darmflora

5 Genetik Variante im FTO-Gen: jede zusätzliche Kopie des rs allels erhöht das Risiko für Adipositas um 32% (Frayling 2007) Andere Mutationen selten

6 Appetitregulierende Hormone Ghrelin reguliert zentral Appetit, bisher keine signifikanten Veränderungen beim Menschen entdeckt (Tschop 2000) Peptin YY und Glucagon-like peptide 1: induzieren Sättigung, bei Adipositas reduziert (Batterham 2003, Verdich 2001) Gut-brain-liver axis

7 Hormone/Entzündungsmediatoren (Pataky 2009)

8 Metabolisches Syndrom NCEP-ATPIII (3 von 5) Abdominelle Fettverteilung (Taillenumfang >102 cm bei Männern oder >88 cm bei Frauen) Serumtriglyzeride von über 150 mg/dl HDL-Cholesterin von unter 40 mg/dl bei Männern oder < 50 mg/dl bei Frauen Blutdruck von über 135/85 Nüchternblutzucker von über 110 mg/dl (oder Vorliegen von Diabetes Typ 2)

9 Adipositas und das metabolische Syndrom Abdominelles Fett ist endokrin aktiv Hormone freie Fettsäuren Cytokine (Lehrke&Lazar 2004)

10 Missing link: Darmflora? Darm ist das größte Organ m 2 Oberfläche Größte Immunorgan 30-70% der Immunzellen im Darm 100 Billionen Bakterien (10 14 ) Bis zu 2000 Spezies

11 Darmflora und Adipositas Bakterien helfen dabei, die Energie aus der Nahrung zu extrahieren (Backhed , Turnbaugh 2006)

12 Darmflora und Adipositas Unterschiede in der Zusammensetzung der Darmflora von dicken und schlanken Mäusen (Backhed 2005)

13 Es sind doch die Gene! Bei adipösen Menschen relativer Mangel an Bacteroidetes und Überschuß an Firmicutes Diät steigert Anzahl an Bacteroidetes und vermindert Firmicutes (Ley 2006) (Ley 2006)

14 Darmpermeabilität Fettreiche Diät erhöht Darmpermeabilität (Cani 2008) Prebiotika senken Darmpermeabilität GLP-2 mediiert (Cani 2009)

15 Darmpermeabilität Darmpermeabilität bei Patienten mit Steatose erhöht (Farhadi 2008)

16 Fettreiche Diät metabolic endotoxemia (Cani 2007) Chronisch erhöhte Endotoxin-Spiegel führen zu Gewichtszunahme und Insulinresistenz (Cani 2007) Endotoxinämie

17 Endotoxinämie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes (Creely 2007, Dixon 2008) und Steatose (Ruiz 2007) Endotoxinämie

18 Folgen der Endotoxinämie Produktion von proinflammatorischen Cytokinen (Creely 2007, Riuz 2007) Aktivierung von Adipozyten via Toll-like Receptoren Gewichtszunahme und Verschlechterung der metabolischen Situation (Cani 2007)

19 Rolle des Adipozyten Adipozyten produzieren Zytokine (Vitseva 2008) Periphere Monozyten sind aktiviert (Ghanin 2004) Makrophagen wandern ein (Cani 2007)

20 Ernährung Darmflora Auswirkungen auf Immunsystem und Stoffwechsel

21 Immundysfunktion bei Adipositas Infektionsneigung (Wolowczuk 2008) Postoperative Infektionen Respiratorische Infekte Neutrophilenfunktion Ähnlichkeit mit Immundysfunktion bei Lebererkrankungen

22 Was tun? Gewichtsabnahme Effektivste Therapie der Adipositas Verbessert Funktion der mononukleären Zellen (Sheu 2008) Keine Daten über Effekt auf Darmpermeabilität, Darmflora, Endotoxin

23 Insulinsensitizer Pioglitazon schützt vor Endotoxinschädigung (Hunter 2008, Xing 2008, Enomoto 2005, Ohata 2004) Rosiglitazon reduziert Endotoxin und Insulin (Creely 2007, Ruiz 2007) Pathomechanismus Direkter Effekt auf Darmpermeabilität oder Darmflora? Verbessert Endotoxinclearance?

24 Insulinsensitizer Glitazone verbessern Bioverfügbarkeit von HDL (Chiquette 2004) HDL ist ein Endotoxin- Scarvenger (Fukui 2005) Metformin erhöht Serumspiegel von bactericidal/permebaility increasing protein parallel zur Verbesserung der Insulinsensitivität (Gubern 2006)

25 Endotoxin-Empfindlichkeit Mäuse mit einer loss-offunction Mutation von TLR4 sind resistent gegen diätinduzierte Adipositas und Stoffwechselstörung (Tsukumo 2007)

26 Modulation der Darmflora - Antibiotika Mäuse: Antibiotische Therapie verbessert Insulinresistenz (Membrez 2008, Cani 2008) Änderung der Genexpression Entzündung Stoffwechsel

27 Modulation der Darmflora Prä und Probiotika Verbesserte Glukosetoleranz und Insulinsekretion (Cani 2008) Vermindert hepatische Insulinresistenz und Entzündungsreaktion (Li 2003)

28 Probiotika und Stoffwechsel Lactobacillus casei Shirota verbessert bei Mäusen Glukosespiegel und Insulinspiegel Verändert Immun- Response (Zytokine, T-Zell-Marker) (Matsukaki 1997)

29 Pilotstudie Hypothese: Lactobacillus casei Shirota verbessert Immunfunktion und Insulinresistenz bei Patienten mit metabolischem Syndrom durch Modulation der Darmpermeabilität und/oder Darmflora 30 Patienten mit metabolischem Syndrom LcS für 12 Wochen

30 Probiotika und Immunfunktion Randomisierte doppel-blinde Studie: Synbiotikum versus Placebo (Rayes 2005)

31 Probiotika und Immunfunktion 125 * $ * * phagocytic capacity (%) 0 healthy controls day 0 day 28 day 0 day 28 study patients patient controls (Stadlbauer et al, J Hep, 2008)

32 Adipositas Gewichtsreduktion Insulinsensitizer Endotoxin Darmflora Darmpermeabilität Probiotika Insulinsensitizer Inflammation metabolisches Syndrom