Messungen zur Qualifizierung von Reinräumen und reinen Bereichen

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1 Messungen zur Qualifizierung von Reinräumen und reinen Bereichen GMP-Grundlagen in der Routinekontrolle für reinraumtechnische Anlagen Dr.-Ing. Jürgen Blattner BSR Ingenieur-Büro Marienstraße Postfach 1236 D Oberhausen-Rheinhausen Tel: +49 (0) Fax: +49 (0) Mail: blattner@reinraum.info

2 Inhalt Richtlinien Betriebszustände Definitionen Qualifizierungsmessungen Dokumentation 2

3 Richtlinien A. Reinraumtechnik VDI 2083 DIN ISO IES - RP C C Reinraumtechnik Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche Testing Clean Rooms B. EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel und Wirkstoffe mit entsprechenden Annex und PIC / S `s 3

4 Betriebszustände ISO (1999), VDI 2083 Blatt 3 (2005) und Annex 1 beschreiben die Zustände: Bereitstellung (As built) - Leerlauf/Ruhe (At rest ) - Fertigung/Betrieb (In operation) Bereitstellung: Reinraumanlagen in Funktion, ohne eingebaute Produktionseinrichtungen, ohne Personal Leerlauf/Ruhezustand: Reinraumanlagen in Funktion, mit eingebauten, stillstehenden Produktionseinrichtungen, ohne Personal (VDI) Der Zustand, in dem die Produktionsausrüstung installiert und ohne Anwesenheit des Bedienungspersonals in Betrieb ist. (Annex) Die DIN EN ISO (1999) gibt dagegen im Betriebszustand Leerlauf vor, dass die Produktionseinrichtungen betrieben werden können, wenn es zwischen Kunde und Lieferant vereinbart wurde. Fertigung: Reinraumanlagen und Produktionseinrichtungen in Funktion, mit vorgesehener Personalbesetzung 4

5 Übersicht der Messungen zur Qualifizierung 1. Visuelle Inspektion 2. Messung des Über- / Unterdrucks im Reinraum 3. Bestimmung der Luftgeschwindigkeit / Luftwechselzahl 4. Lecktest der eingebauten endständigen Filter 5. Bestimmung der Reinraumklasse 6. Messung der Erholzeit in Räumen mit TMS 7. Bestimmung des Clean-up Phase 8. Strömungsvisualisierung* 5

6 1. Visuelle Inspektion Die Sichtprüfung sollte eine Überprüfung der Filter-, Wand-, Boden- und Deckensysteme beinhalten. Unregelmäßigkeiten oder Beschädigungen werden für eine Beseitigung dokumentiert. Bereits kleinste Beschädigungen an der Filterfläche deuten auf eine Leckage hin. Speziell für Reparaturstellen an Filtern gilt: Alle Reparaturstellen zusammen dürfen nicht mehr als 0,5% der Filteroberfläche betragen Die einzelne Reparaturfläche darf im turbulenzarmen Bereich 3 cm 2 und im turbulenten Bereich 10 cm 2 nicht überschreiten. 6

7 2. Messung des Über- / Unterdrucks im Reinraum Die Messung der Druckdifferenz zwischen Bereichen dient zum Nachweis der Reinraumklassenabgrenzung! Vorgaben für die Druckdifferenz: ISO VDI 2083 EG-Leitfaden.. Guten Herstellungspraxis 5 bis 20 Pascal 5 bis 20 Pascal 10 bis 15 Pascal 7

8 3. Bestimmung der Luftgeschwindigkeit / Luftwechselzahl Durch die Bestimmung der mittleren Luftgeschwindigkeit bei turbulenter Mischströmung, bzw. zur Bestimmung der Homogenität bei turbulenzarmer Verdrängungsströmung mit: Abstand zur Filterfläche: 150 bis 300 mm Abstand zwischen zwei Messpunkten: < 300 mm Durch die direkte Bestimmung des Luftvolumens V LW = [A v] / V = V / V LW = Luftwechselzahl A = Fläche des Filters in [m] v = Luftgeschwindigkeit in [m/s] V = Raumvolumen in [(m 3 ] V = Luftvolumenstrom in [m 3 /h] 8

9 4. Lecktest Endständiger Filter 1 Undichtigkeiten zwischen Rahmenhalterung und Wand 2,3 Undichtigkeiten im Filtermedium 4 Undichtigkeiten zwischen Filtermedium und Rahmen 5 Undichtigkeiten in der Rahmenhalterung 6 Undichtigkeiten zwischen Filterrahmen und Rahmenhalterung 9

10 4.1 Vorgaben Die gesamte Luftaustrittsfläche eines eingebauten Endfilters ist flächendeckend abzuscannen Zusätzlich müssen auch die Filtermedienaufnahme und die Filterdichtung auf Leckfreiheit überprüft werden Die Rohgaskonzentration ist so zu wählen, dass die Überprüfung der Leckfreiheit sicher gewährleistet ist Partikelgrößenbereich Testaerosol: 1,0 µm Abstand Filter zu Probenahmesonde: 2-5 cm Scanngeschwindigkeit: 8 cm/s Die Konzentration in der Rohluft muss messtechnisch nachgewiesen werden 10

11 4.2 Lecktest Endständiger Filter Bestimmung der Scannzeit bei vorgegebener Scanngeschwindigkeit: T Scann = [L * B] / [(D 0,5 cm) S 60 s/min T Scann = Scannzeit in min L = Länge des Filters in [cm] B = Breite des Filters in [cm] D = Sondenbreite in Abfahrrichtung in cm S = Scanngeschwindigkeit [cm/s] 11

12 Scannzeiten für verschiedene Filtergrössen Filtermasse 305 mm 610 mm 915 mm 1220 mm 1830 mm 305 mm mm mm mm mm Vorgabe: Volumenstrom Partikelzähler 1 CFM Scanngeschwindigkeit: 8 cm/s Sondendurchmesser: 3,65 cm 12

13 Messanordnung für Lecktest Ventilator Zuluft Aerosolaufgabe HEPA Filter Aerosolentnahme Verdünnungssystem Faktor 100-1'000 Aerosolgenerator Partikelzähler Partikelzähler 13

14 Testaerosole 14

15 Verdampfungszeit Größe [µm] Wasser DOP DEHS 0,3 160 µs 37 min 4 h 1,0 1 ms 8 h 57 h 3,0 7 ms 55 h 16 d ms 23 d 160 d 15

16 5. Reinheitsklassen nach DIN ISO (1999) ISO Klassifizierungszahl (N) Höchstwert der Partikelkonzentrationen der Luft (Partikel je Kubikmeter Luft ) gleich oder grösser als die betrachteten Grössen, welche nachfolgend abgebildet sind 0,1 µm 0,2 µm 0,3 µm 0,5 µm 1,0 µm 5,0 µm ISO Klasse ISO Klasse ISO Klasse ISO Klasse ISO Klasse ISO Klasse ISO Klasse ISO Klasse ISO Klasse

17 Berechnung der ISO Klassifizierungszahl Grad der Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration, der für einen Reinraum oder reinen Bereich verwendet wird, ausgedrückt in Form von einer ISO-Klasse N, welche den Höchstwert der zulässigen Konzentration, ausgedrückt in Partikel je Kubikmeter Luft, für Partikel gleich oder größer als die betrachteten Größen darstellt. Formel: Dabei ist: C n der Höchstwert der zulässigen Konzentration (in Partikel je Kubikmeter Luft) von luftgetragenen Partikeln, welche gleich der oder größer als die betrachtete Partikelgröße sind. C n ist gerundet auf die nächste ganze Zahl, wobei nicht mehr als drei geltende Zahlen verwendet werden N die ISO-Klassifizierungszahl, welche einen Wert von Neun nicht überschreiten oder kleiner als 1 sein darf. Dazwischenliegende ISO-Klassifizierungszahlen dürfen festgelegt werden, mit 0,1 als kleinstem zulässigem Inkrement von N; D die betrachtete Partikelgröße, angegeben in Mikrometer; 0,1 eine konstante Größe, angegeben in Mikrometer. Beispiel: Für Klasse A nach GMP ergibt sich: D = 5 µm und C n = 20 Partikel N = log [C n / (0,1 / 5 ) 2,08 ] = 4,83 = 4.8 Für Klasse B nach GMP ergibt sich: D = 5 µm und C n = 29 Partikel N = log [C n / (0,1 / 5 ) 2,08 ] = 4,99 = 5 Für Klasse C nach GMP ergibt sich: D = 5 µm und C n = Partikel N = log [C n / (0,1 / 5 ) 2,08 ] = 6,99 = 7 Für Klasse D nach GMP ergibt sich: D = 5 µm und C n = Partikel N = log [C n / (0,1 / 5 ) 2,08 ] = 7,99 = 8 17

18 Reinheitsklassen nach DIN ISO (1999) / Annex 1 ISO Annex 1 Klasse Partikelgrössen at rest at rest in Operation A Partikel > 0,5 µm ISO 4.8 Partikel > 5,0 µm B Partikel > 0,5 µm ISO 5 & 7 Partikel > 5,0 µm C Partikel > 0,5 µm ISO 7 & 8 Partikel > 5,0 µm D Partikel > 0,5 µm nicht definiert ISO 8 Partikel > 5,0 µm nicht definiert 18

19 Bestimmung der Reinraumklasse nach ISO DIN (1999) Anzahl der Messpositionen: Turbulente Zone: Turbulenzarme Zone: Quadratwurzel der Fläche des Reinraumes bzw. des reinen Bereiches in m 2. Quadratwurzel der Fläche des Luftauslasses in m 2 19

20 Bestimmung der Reinraumklasse nach ISO DIN (1999) Mindestprobevolumen: An jeder Messposition ist ein Mindestprobevolumen zu nehmen, bei dem mindestens 20 Partikel der grössten betrachteten Partikelgrösse gemessen werden. Formel: V = [20 / c n,m ] x1000 Für die ISO Klassen 4.8 bis 8 und einer betrachteten Partikelgrösse 5,0 µm ist die Mindestmesszeit: ISO - Klasse Klassengrenze für 5,0 µm Probevolumen in Liter Messdauer für 1 CFM Partikelzähler ** ** , ,68 1 ** Bei Anwendung des aufeinanderfolgenden Probenahmeverfahrens 20

21 Bestimmung der Reinraumklasse nach ISO DIN (1999) Aufeinanderfolgendes Probenahmeverfahren (Anhang F): Die Messung kann abgebrochen werden: Bei Überschreitung der oberen Partikelkonzentrationsgrenze als entspricht nicht bei Unterschreitung der unteren Partikelkonzentrationsgrenze als entspricht Das aufeinanderfolgende Probenahmeverfahren wird auch im PIC/S Interpretationen zum Annex 1 (2008) vom in Sektion 5 zitiert. 21

22 Bestimmung der Reinraumklasse nach ISO DIN Aufeinanderfolgendes Probenahmeverfahren für ISO 4.8: Klassengrenze bei 5,0 µm: 20 Partikel Einzelprobevolumen: V=20/ Cn*1000 = 1000 Liter Messzeit: Gesamtvolumen / Probevolumen Partikelzähler = 35,34 min Probevolumen Partikelzähler = 28,3 l/min Die Tabelle zeigt die oberen und unteren Partikelkonzentrationsgrenzen für Partikelgrößen 5,0 µm. Einhaltung Nicht-Einhaltung beobachtete beobachtete Bruchteilzeit Messzeit Partikelzahl Bruchteilzeit Messzeit Partikelzahl in min in min 0,1922 6, ,0019 0, ,2407 8, ,0505 1, , , ,0992 3, , , ,1476 5, , , ,1961 6, , , ,2447 8, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

23 Bestimmung der Reinraumklasse nach ISO DIN (1999) Berechnung des 95% Vertrauensbereiches (UCL): Partikelzahl (UCL) = P = X + (t * V) Das arithmetische Mittel: X = Summe der Einzelmessungen / Anzahl der Einzelmessungen Standardabweichung: = [(X e1 X) 2 + (X e2 X) 2 + (X e3 X) 2 + (X en X) ] 1/2 / [ n-1] 1/2 Varianz: V = / [n] 1/2 = mittlere quadratische Abweichung Wobei Faktor t : 6,3 bei 2 Messpositionen 2,9 bei 3 Messpositionen 2,4 bei 4 Messpositionen 2,1 bei 5 Messpositionen 2,0 bei 6 Messpositionen 1,9 bei 7 Messpositionen 1,9 bei 8 Messpositionen 1,9 bei 9 Messpositionen 23

24 6. Erholzeitmessung Unmittelbare Messung der 100 : 1 - Erholzeit Die 100 : 1 Erholzeit ist definiert als die Zeit, die erforderlich ist, um eine Partikelkonzentration auf 1% ihres Anfangwertes zu reduzieren. Ist dies nicht möglich, kann die Aufreinigungsleistung verwendet werden. Beurteilung der Aufreinigungsleistung Steigung der Tangente der Abklingkurve einer Partikelkonzentration ist die Aufreinigungsleistung. Sie wird eingesetzt wenn die Anfangs- Partikelkonzentration nicht um Faktor 1 000, gegenüber der Reinraumklasse erreicht wird oder die Abklingkurve nicht stetig in die Zielkonzentration übergeht. 24

25 Erholzeitmessung Pos. R Datum TIME >0.30μm >0.50μm >1.00μm >5.00μm >10.00μm %FLOW 09:10: :11: :12: :13: :14: :15: :16: :17: :18: :19: Max % vom Maximalwert Maximalwert erreicht um 09:11:55 09:11:55 1. Wert < 1% vom Maximalwert Wert erreicht um 09:19:55 09:19:55 Raumspülzeit 00:08:00 00:08:00 Partikelmessung zur Beobachtung des Raumspülverhaltens 25

26 7. Clean-up Phase Unmittelbare Messung der Clean-up Phase Die Partikelgrenzwerte der Tabelle für den Ruhezustand sollten nach einer kurzen clean up -Phase von Minuten (Richtwert) in einem unbemannten Zustand nach Beendigung der Arbeitsvorgänge erreicht werden. An einem oder mehreren repräsentativen Messpunkten im Raum werden kontinuierlich Partikelmessungen durchgeführt um eine Abklingkurve für den Übergang vom Betriebszustand in operation in den Betriebszustand at rest zu erhalten. 26

27 8. Strömungsvisualisierung Strömungsvisualisierungen, bzw. Rauch-Studien müssen durchgeführt werden, um nachzuweisen, dass: Die geforderte Strömungsrichtung eingehalten wird (z.b. bei Druckkaskaden). Bei der turbulenzarmen Verdrängungsströmung zum Nachweis der Abwesenheit von Lufteinflüssen aus dem umgebenden Bereich Bei turbulenter Mischströmung zum Nachweis der Abwesenheit von sogenannten strömungsfreien Bereichen 27

28 Übersicht Intervalle für Qualifizierungsmessungen Art ISO / VDI 2083 EG-Leitfaden / Annex ISO 5 > ISO 5 Klasse A/B Klasse C/D Sichtprüfung 6 Monate 12 Monate 6 Monate 12 Monate Luftgeschwindigkeit / Luftwechsel 12 Monate 12 Monate 6 Monate 12 Monate Lecktest Filter 24 Monate * 24 Monate * 6 Monate 12 Monate Druckdifferenz zwischen Räumen 12 Monate ** 12 Monate ** 12 Monate ** 12 Monate ** Klassifizierung der Luftreinheit 6 Monate 12 Monate 6 Monate ** 12 Monate Erholzeit 24 Monate * 24 Monate * Clean up Phase / 6 Monate 12 Monate Temperatur und rel. Feuchte --- ** --- ** --- ** --- ** Strömungsvisualisierung 24 Monate * 24 Monate * Bei baulicher Veränderung * Fakultativ ** Monitoring 28

29 Aufbau der Messprotokolle, nach VDI 2083, Blatt 3 Im Messprotokoll müssen folgende Daten enthalten sein: Prüfer / Verantwortlicher Prüfdatum Reinraumspezifikation - Raumgröße - Strömungsgeschwindigkeit / Luftwechsel - Strömungsart - Reinheitsklasse - Endfilterklasse Spezifikation der Messgeräte mit letztem Kalibrierdatum Anlagenzustand Raumzustand Deckenspiegel zur Kennzeichnung der Messpunkte Verwendetes Aerosol Bemerkungen über Umstände, die die Messung beeinflussen können 29

30 Aufbau der Messprotokolle, nach ISO EN DIN Die Ergebnisse jeder Re-Qualifizierung oder Prüfung einer Anlage zum Nachweis der fortlaufenden Übereinstimmung sind in einem umfassenden Bericht niederzulegen und zusammen mit einer Erklärung der Einhaltung oder Nicht-Einhaltung mit den festgelegten Prüfungen vorzulegen. Im Messprotokoll müssen folgende Daten enthalten sein: Prüfer / Verantwortlicher / Organisation Prüfdatum Die Nummer und das Ausgabedatum der verwendeten Internationalen Norm Reinraumspezifikation (Standort, Anlagen-Nr., Sollwerte, festgelegte Kriterien) - Raumgröße - Strömungsgeschwindigkeit / Luftwechsel - Strömungsart - Reinheitsklasse Spezifikation der Messgeräte mit letztem Kalibrierdatum Prüfergebnisse mit Koordinaten Datum der vorherigen Prüfungen 30

31 Ihr Partner für Reinraumtechnik BSR Ingenieur-Büro D Oberhausen-Rheinhausen Tel: +49 (0) Fax: +49 (0) bsr@reinraum.info 31