Praxisrelevantes zur Lipid-Therapie

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1 Praxisrelevantes zur Lipid-Therapie Stefan Bilz Endokrinologie/Diabetologie/Osteologie DIM Warum verschreiben wir Statine? Metaanalyse von 14 randomisierten Statinstudien, n = Cholesterol Treatment Trialists Collaborators, Lancet 366: 1267, % Reduktion von Ereignissen pro mmol/l LDL-Senkung mit einem Statin Gesamtmortalität KHK-Mortalität Schlaganfall Revaskularisation -5% -10% -12% -15% -20% -25% -19% -17% -24% -30% 1

2 AGLA Guidelines 2005 Therapieempfehlungen: LDL-C Ziel-und Schwellenwerte Hohes Risiko (>20%/10J) LDL-C < 2.6 mmol/l 1 Mittleres Risiko (10-20%/10J) LDL-C < 3.4 mmol/l 1 Niedriges Risiko (<10%/10J) LDL-C < 4.1 mmol/l 2 1 LDL-C Schwellenwert = Zielwert 2 LDL-C Schwellenwert bei 2+ RF LDL-Schwellenwert bei 0-1 RF: 4.9 mmol/l Hohes Risiko Therapie bei LDL-C > 2.6 mmol/l Sekundärprävention KHK, PAVK, CVK Familiäre Hyperlipidämien mit hohen KHK-Risiko unbedingt dran denken bei frühzeitiger KHK in der Familie (m < 55. Lj/ f < 60. Lj) Familiäre Hypercholesterinämie(LDL-C > 5 mmol/l) Familiär kombinierte Hyperlipidämie(LDL > 3.4 und Tg > 2 mmol/l) Autosomal-dominant vererbt 50% der erstgradigverwandten betroffen Diabetes mellitus Typ 2 Multiple Risikofaktoren AGLA Score > 20% Risiko für Tod an KHK/nicht tödl. MI in den nächsten 10 Jahren 2

3 Absolutes kardiovaskuläres Risiko in Abhängigkeit vom Gesamtcholesterin und weiteren Risikofaktoren Referenz: 50j Frau, BDsys 110 mmhg, HDL-C 1.6 mmol/l, Nichtraucherin, kein DM Risiko für MI o. KHK-Tod (%)/10 Jahren Cholesterin 4 mmol/l Cholesterin 5 mmol/l Cholesterin 6 mmol/l Cholesterin 7 mmol/l Referenz SBP=170 mmhg HDL-C 1.1 mmol/l Raucher Mann 60 Jahre Diabetes PROCAM-Studie Relative und absolute kardiovaskuläre Risikoreduktion durch Statine Relative Risikoreduktion (%) 8 9 Risiko für KHK-Tod oder MI in der Kontrollgruppe (%) Risiko für KHK-Tod oder MI in der Kontrollgruppe (%) Absolute Risikoreduktion (%) S - Simvastatin 40 mg 2 LIPID - Pravastatin 40 mg 3 CARE - Pravastatin 40 mg 4 HPS - Simvastatin 40 mg 5 ALLHAT- Pravastatin 40 mg 6 WOSCOP-Pravastatin 40 mg 7 CARDS - Atorvastatin 10 mg 8 ASCOT - Atorvastatin 10 mg 9 AFCAPS - Lovastatin 40 mg 3

4 AGLA Risiko Score (für die Schweiz modifizierter PROCAM-Score) Risikovorhersage mit hscrp 56jährige Frau, neg FA, Nichtraucherin BD sys130 mmhg Cholesterin 6.2 mmol/l Triglyzeride 0.8 mmol/l HDL-C 1,4 mmol/l LDL-C 4.4 mmol/l hscrp 0.5 mg/l 2%/10 Jahre hscrp 4 mg/l 3%/10 Jahre (AGLA 4%/10 Jahre) RidkerPM JAMA 297: 611,

5 JustificationfortheUseofstatinsin Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin Kann das kardiovaskuläre Risiko von Personen ohne bekannte kardiovaskuläre Erkrankungen, mit normalem LDL-Cholesterin (< 3.4 mmol/l) und erhöhtem CRP (> 2 mg/l)durch eine Therapie mit Rosuvastatin(20 mg/d) gesenkt werden? Randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Multizenterstudie Personen gescreent, 8901 pro Gruppe randomisiert Primärer Endpunkt: Tod aufgrund Herzkreislauferkrankung, nicht-tödlicher MI oder CVI, Hospitalisation wegen instabiler AP, Revaskularisation JUPITER Resultate I Baseline-Charakteristika: 66 Jahre, 38% Frauen, BMI 28 kg/m 2, 15% Raucher, 11% posfa für frühzeitige KHK, 17% Aspirin, 41% Metabolisches Syndrom; BD 134/80 mmhg TC 4.8 mmol/l, LDL-C 2.8 mmol/l, HDL-C 1.3 mmol/l, Triglyceride 1.3 mmol/l, hscrp 4.2 mg/l Effekte von Rosuvastatin: - LDL-C: -50%(1.4 mmol/l) -hscrp: -37%(2.2 mg/l) 5

6 JUPITER Resultate II HR 0.56 JUPITER Resultate III Primärer Endpunkt: - Placebo: 251 Patienten - Rosuvastatin: 142 Patienten Absolutes Risiko: - Placebo: 251/8901 = 2.8% - Rosuvastatin: 142/8901 = 1.6% Absolute Risikoreduktion: 1.2% NNT (2 Jahre): 83 6

7 Relative und absolute kardiovaskuläre Risikoreduktion durch Statine Relative Risikoreduktion (%) 8 9 Risiko für KHK-Tod oder MI in der Kontrollgruppe (%) Risiko für KHK-Tod oder MI in der Kontrollgruppe (%) Absolute Risikoreduktion (%) S - Simvastatin 40 mg 2 LIPID - Pravastatin 40 mg 3 CARE - Pravastatin 40 mg 4 HPS - Simvastatin 40 mg 5 ALLHAT- Pravastatin 40 mg 6 WOSCOP-Pravastatin 40 mg 7 CARDS - Atorvastatin 10 mg 8 ASCOT - Atorvastatin 10 mg 9 AFCAPS - Lovastatin 40 mg Eine Statintherapiereduziert das kardiovaskuläre Risiko unabhängig vom LDL-Cholesterin um ca. 30%. Die NNT um bei Personen mit einem tiefen kardiovaskulären Risiko mit einer Statintherapieein kardiovaskuläres Ereignis zu verhindern ist hoch. Es ist nicht klar ob diese Strategie kosteneffektiv ist. Aufgrund der vorliegenden Studienresultate ist das CRP ein Risikomarker, es ist jedoch nicht belegt, dass eine CRP-Senkung durch Statinezur Reduktion des kardiovaskulären Risikos beiträgt. Ein generelles CRP-Screening kann im Moment nicht empfohlen werden. 7

8 Aktuelle Guidelines: LDL-C Ziele in Abhängigkeit vom kardiovaskulären Risiko Sehr gross (>> 20%) < 1.8 mmol/l Gross (> 20%) < 2.6 mmol/l Mittel (10 20%) < 3.4 mmol/l Klein (< 10%) < 4.1mmol/l Statine: Sekundärpräventionsstudien S Study Group, Lancet , 1994 LIPID Study Group, N Engl J Med Sacks FM, N Engl J Med HPS Collaborative Group, Lancet 360,

9 Statine: Sekundärpräventionsstudien 4S Study Group, Lancet , 1994 LIPID Study Group, N Engl J Med Sacks FM, N Engl J Med HPS Collaborative Group, Lancet 360, Pedersen TR, JAMA 294, 2437, 2005 De Lemos J, JAMA 292, 1307, 2004 LaRosa J, NEJM 352, Cannon CP, NEJM 350, Effekt einer Hochdosis-Statintherapie in Abh. vom Vorhandensein eines Metabolischen Syndroms (MS) oder Diabetes (DM) NNT* Alle ohne MS MS u/o DM MS/kein DM DM * Number needed to treat um 1 major cardiovascular event zu verhindern TNT-Studie, 10 vs. 80 mg Atorvastatin Deedwania P, Lancet 368: 919,

10 Aktuelle Guidelines: LDL-C Ziele in Abhängigkeit vom kardiovaskulären Risiko Sehr gross < 1.8 mmol/l (Makroangiopathie+ DM/MS,..) Gross (> 20%) < 2.6 mmol/l Mittel (10 20%) < 3.4 mmol/l Klein (< 10%) < 4.1mmol/l LDL-C-senkende Potenz verschiedener Statine Rule of six : Dosisverdoppelung LDL-C -6% 0% 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg LDL-C-Senkung (%) -10% -20% -30% -40% -50% -60% -20% -28% -37% -46% -24% -35% -43% -52% -30% -39% -48% -55% -51% -46% Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Pravastatin Jones PH, Am J Cardiol 92: 152,

11 Alle Guidelinesempfehlen, die Statindosisgemäss einem zu erreichenden LDL-C Zielwert zu titrieren. In allen Statinstudienwurde eine fixe Dosis eines Statinsmit Placebo oder eine hohe mit einer normalen Statindosis verglichen. Sind unsere Guidelines evidence based? Modellrechnungen suggerieren, dass eine massgeschneiderte Therapie (z.b. Simva40 mg/d bei KHK-Risiko 5-15%/10J, Atorva 40 mg/d bei KHK-Risiko > 15%) mehr KHK-Fälle verhindert und weniger NW verursacht als eine zielwertorientierte. Hayward RA, Ann IntMed 152: 69, 2010 LDL-C < 4 mmol/l LDL-C > 4 mmol/l 40 mg Simvastatin (Pravastatin, Fluvastatin ER) Sortis mg Crestor mg 11

12 Familiär kombinierte Hyperlipidämie 32 jähriger Patient Grossvater (Mutter) an den Folgen eines CVI mit ca. 50 Jahren verstorben Mutter und Bruder mit behandelter Hyperlipidämie Vom HA Pravastatin20 40 mg, LDL-C ~ 4 mmol/l MuskuloskelettaleThoraxschmerzen, Schmerzen im Bereich der Achillessehnen Therapiestopp und Zuweisung Gibt es eine Statinassoziierte Myopathie? Metaanalyse von 35 randomisierten, kontrollierten Studien, n = Kashani, Circulation 114: 2788, 2006 % mit Ereignis Statin Kontrollen p Myalgien CK-Erhöhung Rhabdomyolyse Therapieabbruch wegen AE

13 Klinik der statininduzierten Myopathie Muskelschwäche, Muskelschmerzen, (nächtliche) Muskelkrämpfe, Schmerzen im Bereich der Sehnen Proximal betont, generalisiert, oft verstärkt durch körperliche Aktivität Dauer Statintherapiebis zum Auftretetender Myalgien 6.3±9.3 Monate Dauer bis zum Verschwinden der Beschwerden nach Absetzen der Statine 2.3±3.0 Monate Beobachtungsstudien & NW-Datenbanken: 5 10 % Myalgien bei statinbehandelten Patienten RetrospektiveAnalyse von Patienten einer HMO, Beobachtungszeitraum 9 Jahre (Nichols, Clin Ther 29: 1761, 2007) % mit Myopathie Statin Kein Statin p DM < Kein DM < Prospektive Beobachtungsstudie bei 7924 mit hochdosierten Statinenbehandelten Patienten (Bruckert, CardiovascDrugs Ther19: 403, 2005) % mit Myopathie 10.5 % Myalgien unter Lipidsenker in der Anamnese OR 10.1 ( ) Unerklärte Muskelkrämpfe OR 4.1 ( ) CK-Erhöhung in der Anamnese OR 2.0 ( ) 13

14 Diskrepanz zwischen randomisierten Studien und klinischem Alltag/Beobachtungsstudien Patienten mit hohem Myopathierisikoa priori ausgeschlossen - multimorbide, ältere Patienten Keine einheitliche Definition -z.b. CK > 10fach als einziges Kriterium Unterschiedliche Datenerhebung - z.b. Häufigkeit von Myalgien in der Placebogruppe randomisierter, kontrollierter Studien % Risiko für eine hospitalisationsbedürftige Rhabdomyolyse unter Statintherapie Lipidsenker Inzidenz pro Personenjahre Pravastatin, Simvastatin, Atorvastatin 0.44 Pravastatin, Simvastatin, Atorvastatin + Fibrat 5.98 Cerivastatin + Fibrat 1035 NNT um 1 Rhabdomyolyse zu verursachen Pravastatin, Simvastatin, Atorvastatin Pravastatin, Simvastatin, Atorvastatin + Fibrat 484 Cerivastatin + Fibrat 10 14

15 Risikofaktoren für eine Statinassoziierte Myopathie Alter > 80 Jahre Frauen Tiefer BMI Systemerkrankungen (DM) Hypothyreose Körperliche Aktivität Leber-/Nierenerkrankung Alkoholabusus Interkurrente Infekte Operationen Pos. Anamnese für Myopathie Genetische Polymorphismen -CYP P450 -OATP1B1 Statindosis Lipophilie Potential für Interaktionen -CYP P450 - Glucuronidierung SCLO1B1 (OATP1B1) Polymorphismen und Risiko für Rosuvastatin-induzierte Myopathie 2% 25% 73% SearchCollaborative Group N Engl J Med

16 Absetzen der Statintherapiebei einer Myopathie? Statinstoppist ein unabhängiger Prädiktor der Gesamtmortalität bei Patienten im 1. Jahr nach einem Schlaganfall (HR=2.78; 95% CI, 1.96 to 3.72). Colvicchi F, Stroke 38: 2652, 2007 Erhöhte Mortalität, wenn bei Patienten mit NSTEMI bei Spitaleintritt die Statintherapie gestoppt wird Spencer FA, ArchIntMed164: 2162, Reduktion der Mortalität um 45% bei Patienten, die ein Statin > 90% korrekt einnehmen vs. Patienten mit < 10% korrekter Einnahme ShalevV, ArchintMed169: 260, 2009 Keine erhöhte kardiovaskuläre Mortalität, wenn ein Statinbei stabilen Patienten mit KHK für 30 Tage gestoppt wird. McGowan MP, Circulation 110:2333, 2004 Wechsel der Statintherapiebei einer Myopathie? 16

17 Vorgehen bei einer statinassoziierten Myopathie? Medikamenteninteraktionen? CK Kontrolle: Schweregrad der Muskelschädigung Differentialdiagnosen! Therapiestopp bei Rhabdomyolyseoder intolerablen Symptomen Alternative Diagnose bei > 6 Monate persistierenden Symptomen Wechsel auf alternatives Statin: Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin(weniger lipophil) Dosisreduktion des Statins ev. zusätzlich Ezetimibe Verlängerung des Dosisintervalls jeden 2. Tag Einsatz alternativer Lipidsenker: Ezetimibe, Fibrate, retardierte Nikotinsäure Zusammenfassung 5-10% der mit Statinenbehandelten Patienten entwickeln eine Myopathie. Schwere Myopathien/Rhabdomyolysensind sehr selten und in der Regel Folge einer Medikamenteninteraktion. Das Auftreten chronischer Myopathienunter einer Statintherapie ist nicht bewiesen Das Absetzen einer Statintherapieist möglicherweise mit einem deutlichen Anstieg der kardiovaskulären Morbidität/Mortalität verbunden. 17